miRNA-34家族在宫颈癌中作用机制的研究进展

miRNA-34家族在宫颈癌屮作用机制的研究进展
杨世慧刘志强银盖娜王志敏李明秀
滨州医学院附属医院妇科，山东滨州256600
［摘要］宫颈癌是指原发于宫颈的恶性肿瘤，是威胁全球妇女健康最常见的恶性肿瘤之一，早期症状常不明显，尽管使用了先进的筛查手段和预防性疫苗,但是在发展中国家，其发病率及死亡率仍较高，因此需要寻找新的更有效的分子标记来进一步辅助宫颈癌的诊断、治疗和预后的评估。

miRNA-34家族在肿瘤细胞的增殖、周期调控、凋亡以及衰老等过程中发挥着重要作用，是癌症分子靶向治疗研究的热点。

本文总结了miRNA-34家族在恶性肿瘤中的分子作用机制，重点概述了宫颈癌中miRNA-34的作用及研究进展。

［关键词］microRNA；miR-34；p53；宫颈癌
［中图分类号］R737.33［文献标识码］A［文章编号］1674-4721(2021)4(b)-0036-05
Research progress on the mechanism of miRNA-34family in cervical cancer
YANG Shi-hui LIU Zhi-qiang银GAI Na WANG Zhi-min LI Ming-xiu
DeparLmenL of ObsLeLrics,AffiliaLed HospiLal of Binzhou Medical College,Shandong Province,Binzhou256000,China [Abstract]Cervical cancer is a malignanL Lumor LhaL originaLes in Lhe cervix.IL is one of Lhe mosL common malignanL Lumors LhaL LhreaLen women's healLh in Lhe world.Early sympLoms are ofLen noL obvious.DespiLe using of advanced screening meLhods and prevenLive vaccines,Lhe morbidiLy and morLaliLy are sLill high in developing counLries,so iL is necessary Lo find new more effecLive molecular markers Lo furLher assisL Lhe diagnosis,LreaLmenL and prognosis cervical cancer.The miRNA-34family plays an imporLanL role in Lhe process of Lumor cell proliferaLion,cycle regulaLion,apop-Losis and aging,and iL's also a hoLspoL in cancer molecular LargeLed Lherapy.This arLicle summarizes Lhe molecular mechanism of miRNA-34family in malignanL Lumors,and focuses on Lhe role and research progress of miRNA-34in cervical cancer.
［Key words］microRNA;miR-34;p53;Cervical cancer
宫颈癌是女性第四大常见癌症，是女性面临的主要健康问题［1］o Benard等何研究证实，人乳头瘤病毒(HPV)是宫颈癌的主要病因，自从引入HPV疫苗以来，宫颈癌的发病率每年下降1%~1.9%,但仍有50%以上病例是在晚期阶段被发现。

不仅如此，对于早期诊断的妇女，经及时的手术治疗或放化疗后的复发率为10%~20%,而对于晚期诊断的妇女，复发率可达70%［3］o2019年，美国数据分析将诊断出约1.3万例新的宫颈浸润性癌,预估约4000名妇女死于这种疾病［4］o 因此,晚期及复发性宫颈癌的治疗在妇科肿瘤界仍是一个巨大的挑战。

宫颈癌的发病机制错综复杂，尽管已有大量研究从基因和蛋白水平对其进行探索,但目前尚不十分明确。

因此,寻找高灵敏度和特异度的分子标记物对于宫颈癌的早期诊断、靶向治疗以及监测预后至关重要。

Wong等冋研究发现,miRNA家族中的miRNA-34s在乳腺癌、结肠癌等多种恶性肿瘤中显银通讯作者
36CHINA MODERN MEDICINE Vol.28No.11April2021著低表达,并通过肿瘤发生过程中几大重要分子通路介导抑癌作用。

目前国内关于miR-34s在宫颈癌中作用机制的总结并不多，本文概述了miRNA-34家族的起源及其在肿瘤中的分子作用,总结了它在宫颈癌发病机制中的研究新进展,现报道如下。

1microRNA-34家族的生物学起源
microRNAs是一类长度仅为18~25个核苷酸的非编码RNA，其中miR-34家族在生物进化过程中高度保守且稳定表达，其通过与靶mRNA的3'UTR 的互补序列结合，对靶基因的蛋白表达产生负性调控作用［6］o miR-34s包含3个家族成员：miRNA-34a、miRNA-34b和miRNA-34c［7］。

哺乳动物中的这三种亚型在不同组织中的表达存在特异性,Bommer等冈通过基因相关分析和染色质免疫沉淀测定得出,各细胞系和组织中miRNA-34家族的丰度直接受到p53的调控。

在神经母细胞瘤中首次发现了miRNA-34a的存在，到目前为止miRNA-34a已经成为研究最多的
miRNA之一［9］。

miRNA-34b/c位于人类11号染色体的同一个区域,miRNA-34c的表达水平与miRNA-34b的表达严格平行。

He等㈣研究表明,miRNA-34s 作为p53的直接转录靶点在阻滞细胞周期进程和促进凋亡过程中扮演重要角色，因此提高miRNA-34s 在癌症中的表达有望成为恶性肿瘤新的治疗方式。

2miRNA-34s在肿瘤发生过程中的作用机制
2.1p53对miRNA-34s的正向调控
miRNA-34s主要受p53的直接调控从而在组织和细胞中发挥作用，最终导致细胞周期停滞、细胞凋亡或衰老。

当细胞受到某些刺激，如DNA损伤、药物刺激等,p53基因被激活以应对外来刺激。

卩53被激活后作用于下游的多个效应器发挥肿瘤抑制作用，其中miRNA-34s被认为是p53复杂网络通路中的中心效应分子［11-12］。

p53通过作用于miRNA-34s上游启动子区域内的“p53反应元件”对其表达进行调控,随后miRNA-34s的种子序列与其靶mRNA的3忆UTR以不完全碱基配对的形式结合，从而对下游靶基因产生负性调控作用，其中主要调控多种与肿瘤发生相关的细胞周期基因或癌基因，如细胞周期蛋白D1(CCND1)、细胞周期蛋白E2(CCNE2)、周期蛋白依赖性激酶4 (CDK4)、周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)、沉默信息调节因子(SIRT)、MET、E2F3、Bcl-2、MYC,从而诱导GJ G1期阻滞和肿瘤细胞凋亡以发挥抑癌作用［l3］o
2.2 miRNA-34s对p53的正反馈激活
miRNA-34s通过抑制多个下游靶基因的表达从而对p53产生正反馈激活作用。

Yamakuchi等网研究发现，在结肠癌细胞中,miRNA-34a通过调节沉默信息调节因子1(SIRT1)间接调控p53o SIRT1是一种NAD依赖性脱乙酰酶,在氧化应激和遗传毒性刺激下调节细胞凋亡。

SIRT1使p53产生乙酰化效应，限制p53对其下游靶基因的反式激活能力。

miRNA-34a 高表达抑制了SIRT1对p53的去乙酰化作用,导致乙酰化p53的增加，同时p53另外的转录靶点——p21、PUMA的表达也增加。

总之SIRT1介导miRNA-34a 和p53之间形成正反馈环［l5］o另外,E2F3作为miRNA-34a的调控靶点参与到对p53的正反馈激活的另一通路中。

E2F3属于E2F家族，通过调控细胞周期和影响DNA的合成速度参与细胞生长和分化过程。

miRNA-34a通过对E2F3的抑制从而作用于p53调节网络形成p53-miRNA-34s正反馈环昭。

miRNA-34s还作为中间分子连接了p53和Wnt两大信号通路,证实了肿瘤抑制功能丧失与癌基因信号激活之间存在紧密联系切。

2.3miRNA-34s与衰老
miRNA-34s具有诱导肿瘤细胞凋亡、细胞周期停滞和衰老的作用。

衰老是一种细胞应激反应,导致细胞永久性的增殖停滞,相关基因诱导的衰老过程是体内肿瘤发生的一重要阻碍性Vogt等1吸Christoffersen 等㈣研究发现,miRNA-34a在基因B-RAF诱导衰老的这一过程中表达上调,这是由ETS转录因子家族的ELK1介导的，独立于p53的新途径。

其中基因MYC 作为这一过程中miRNA-34a的直接转录靶点，其表达受到抑制，从而导致一整套有丝分裂基因表达的下调,最终导致了miRNA-34s抑制细胞增殖从而引起细胞衰老的效应。

2.4 miRNA-34s与肿瘤干细胞
除此之外,miRNA-34s还参与到肿瘤干细胞自我更新过程的调控中。

肿瘤干细胞是一类能够自我更新和分化的细胞亚群，目前在多种肿瘤组织中都发现了肿瘤干细胞的存在,其被证实可能导致了肿瘤的发生、发展、转移和治疗的抵抗［2l］o据以往对胰腺癌和胃癌中肿瘤干细胞的研究,miRNA-34a通过靶向Notch、HMGA2和Bcl-2、C-Met等基因参与肿瘤干细胞的自我更新和生存，并在细胞命运决定中发挥重要作用［22］o在胰腺癌细胞中,miRNA-34s在翻译水平下调了靶基因Notch1、Notch2、Bcl-2的表达，显著抑制克隆性细胞的生长和侵袭，诱导细胞凋亡和G1、G/M期阻滞,并且使肿瘤细胞对放化疗敏感［23］o
3miRNA-34s在宫颈癌中的调控机制
持续性的高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV冤感染已被证实是宫颈癌发生的重要病因之一，其机制在于HR-HPV编码的E6、E7癌蛋白通过灭活p53和Rb 肿瘤抑制基因调控肿瘤细胞的粘附、凋亡过程以及改变细胞周期进程,从而促进细胞转化和永生化［24］。

miR-34a作为p53激活后最显著的miRNA诱导物在宫颈癌的调控中发挥不容忽视的作用㈣。

Li等㈣研究发现,HPV感染和宫颈癌患者病变组织中miR-34a 的表达减少。

HR-HPV E6癌蛋白主要以p53依赖的途径介导miR-34a表达减少，并且随着宫颈病变的逐级进展,miR-34a的表达水平逐级下降。

在HR-HPV 感染的宫颈组织中,miR-34a表达降低可能发生在宫颈上皮细胞的形态学改变之前,因此可以通过测定组织中miR-34a的表达来提早干预宫颈病变的发生过程。

宫颈癌的发生是一个由癌前病变向浸润性宫颈癌逐渐发展的过程,而miR-34a表达减少作为宫颈癌众多分子改变中的早期事件,可能是预测宫颈组织HPV
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感染结局和区分高、低级别鳞状上皮内病变的一个有价值的生物标记物，并且将有助于对HPV阳性的妇女进行分流，提高临床工作中HPV病毒基因检测的特异性［27-28］o miR-34a通过调控细胞生命过程中的众多分子发挥其生物学功能,多数时候不同靶点之间的效应产生叠加增强了miR-34a在宫颈癌中的抑癌作用问。

3.1miR-34a与细胞周期调控
E2F3是公认的细胞周期调控因子，它能够促进宫颈癌细胞中的G1/S期转变，且在宫颈鳞状上皮内病变和宫颈癌中均表达上调，同时E2F3又是HPV阳性宫颈癌细胞中miR-34a的直接靶点,miR-34a通过在翻译水平上直接抑制E2F3的表达调节癌基因sur-vivin,降低了HPV阳性宫颈癌细胞的生存能力和侵袭力,发挥抑癌作用㈣。

3.2 miR-34a与细胞增殖、迁移及侵袭
通常以肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭特性来衡量肿瘤细胞转移能力的高低。

高迁移率族蛋白盒1 (HMGB1)是一种在人类宫颈癌细胞中高表达的核蛋白，在受到损伤攻击后被释放出来激活机体的免疫反应。

Chandrasekaran等［30］的一系列体内体外实验表明，HMGB1是miR-34a在宫颈癌细胞中的直接作用靶点。

miR-34a在体外过表达以及下调其内源性的表达都会影响细胞增殖,而下调HMGB1的表达会产生与miR-34a过表达同样的抗增殖效应,由此得出miR-34a 可以通过介导HMGB1的下调对宫颈癌细胞的增殖、迁移、侵袭产生不利影响，从而促进肿瘤发生转移。

3.3miR-34a与宫颈癌中的上皮-间充质转化(EMT)程序
除了持续的HR-HPV感染外,Wnt1/p-catenin途径的激活是诱导宫颈癌发生的另一个催化剂。

与正常宫颈组织相比,Wnt1在宫颈鳞癌中过表达并对其预后产生不良影响，若使Wnt1低表达会通过抑制Wnt1/p-catenin这一反应通路,进而抑制宫颈癌细胞的增殖和侵袭［31］o在宫颈鳞状细胞癌中,miR-34a直接靶向Wnt1抑制Wnt1/p-catenin通路的信号转导，导致E-钙粘蛋白上调和P-钙黏蛋白下调，以及总茁-连环蛋白和核茁-连环蛋白表达下调,并通过调节E-cadherin-to-P-cadherin开关(E-P开关)抑制宫颈癌的EMT过程,最终抑制肿瘤的生长和侵袭。

下调内源性HPV-16e6/E7的表达导致miR34a表达上调和WNT1表达下调，提示HPV-16e6/E7可能参与了宫颈鳞癌细胞中miR-34a和Wnt1表达的调控过程闻。

3.4 miR-34a的其他生物学机制
miR-34a通过调节宫颈癌细胞中乳酸脱氢酶A (LDHA)的表达调节有氧糖酵解(Warburg冤效应,从而在肿瘤代谢水平抑制宫颈癌的进展［33］o NLRC5是Nod 样受体(NLR)家族的一个新成员，其参与调节抗病毒免疫反应。

NLRC5的在组织中的下调可能是HR-HPV干扰宿主防御系统，从而促进其持续感染的一种独特机制。

miR-34a通过拮抗NLRC5的表达，从而参与到宫颈癌的免疫过程中［34］o由此可得,miR-34a与宫颈组织中HR-HPV感染的持久性存在显著相关性。

癌基因C-Met编码肝细胞生长因子(HGF)的生长因子受体,显示酪氨酸激酶的活性,并诱导上皮细胞的运动、增殖和侵袭。

Bcl-2是最重要的抗凋亡蛋白之一,参与肿瘤的发生和抗肿瘤药物的耐药。

miR-34a 通过靶向Bcl-2和C-Met发挥其作为宫颈癌侵袭性进展和预后不良的生物标记物的作用［35-36］o miR-34a 还与同为非编码RNA中一员的LncRNAs发生相互作用。

LINC00473在宫颈癌中起到癌基因的作用,miR-34a直接与LINC00473结合,并作为LINC00473介导的细胞增殖的负性上游调节因子调节宫颈癌的增殖网。

另外LncRNA-MACC1-AS1可能通过海绵miR-34a,部分解除了miR-34a对CDK6转录后抑制的靶向作用,促进了SiHa细胞增殖和细胞周期进程网。

3.5血液中的miR—34s
miRNA在人类血液中稳定表达，因此可以通过检测血液中的miRNA进行疾病的诊断、分级和评估预后。

相比较于检测肿瘤组织中的miR-34a，通过检测血浆miR-34a诊断肿瘤有许多优点:微创性、可重复性,且简单易行。

宫颈癌患者血浆中miR-34a的表达水平与肿瘤组织中的miR-34a表达呈正相关，并且两者的表达水平均与宫颈病变的严重程度相关,这使得通过检测血浆中的miR-34a对宫颈癌进行诊断、病变分级和预后评估成为可能［39］o
Sommerova等跑和Cao等［41］研究证实，miR-34b、miR-34c同样在宫颈癌发生发展过程中起潜在的抑制作用。

miR-34b通过调节转化生长因子-茁1(TGF-P1)抑制细胞迁移，诱导细胞凋亡。

miR-34c的过表达抑制SiHa细胞的增殖、迁移、侵袭和促进细胞凋亡。

4小结
miRNA-34家族各成员在宫颈癌中与众多功能各异的靶点相互作用，组成了宫颈癌调控网络中庞大的一部分，并且有望成为宫颈癌潜在的病变分级指标、诊断和预后标记物以及重要的治疗靶点°miR-34s 在多种肿瘤特别是宫颈癌治疗中的广泛应用前景不容忽视。

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(收稿日期:2020-09-23)
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(收稿日期：2020-09-29)
40CHINA MODERN MEDICINE Vol.28No.11April 2021。