BMPER在卵巢浆液性肿瘤中的表达及临床意义

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（编校：李祥婷）
ＢＭＰＥＲ在卵巢浆液性肿瘤中的表达及临床意义
席　勇１，２，王　静１，李　潇１，聂　鑫１，高玲玲１，金　山３，郭　骞１，汪彩霞１，刘娟娟１，林　蓓１
ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＢＭＰＥＲｉｎｓｅｒｏｕｓｏｖａｒｉａｎｔｕｍｏｒｓ
ＸＩＹｏｎｇ１，２，ＷＡＮＧＪｉｎｇ１，ＬＩＸｉａｏ１，ＮＩＥＸｉｎ１，ＧＡＯＬｉｎｇｌｉｎｇ１，ＪＩＮＳｈａｎ３，ＧＵＯＱｉａｎ１，ＷＡＮＧＣａｉｘｉａ１，ＬＩＵＪｕａｎｊｕａｎ１，
ＬＩＮＢｅｉ
１
１
ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，ＳｈｅｎｇｊｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＬｉａｏｎｉｎｇＳｈｅｎｙａｎｇ１１０００４，
Ｃｈｉｎａ；２ＤａｌｉａｎＭｕｎｉｃｉｐａｌＭａｔｅｒｎａｌａｎｄＣｈｉｌｄＨｅａｌｔｈＣａｒｅＨｏｓｐｉｔａｌ，ＬｉａｏｎｉｎｇＤａｌｉａｎ１１６０３３，Ｃｈｉｎａ；３ＬｉａｏｎｉｎｇＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ，
ＬｉａｏｎｉｎｇＳｈｅｎｙａｎｇ１１００４２，Ｃｈｉｎａ．
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢＭＰＥＲｉｎｏｖａｒｉａｎｓｅｒｏｕｓｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅｓａｍｐｌｅｓａｎｄｔｏａｎａｌｙｚｅｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｈｅｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｏｖａｒｉａｎｓｅｒｏｕｓｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＢＭ ＰＥＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎ５９ｏｖａｒｉａｎｓｅｒｏｕｓｃａｒｃｉｎｏｍａ，２１ｏｖａｒｉａｎｓｅｒｏｕｓｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅｔｕｍｏｒ，２３ｏｖａｒｉａｎｓｅｒｏｕｓｂｅｎｉｇｎｔｕｍｏｒａｎｄ２８ｎｏｒｍａｌｏｖａｒｉａｎｔｉｓｓｕｅｓａｍｐｌｅｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｈｅｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏ ｌｏｇｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｗａｓａｎａｌｙｚｅｄ．
Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＢＭＰＥＲｗａｓｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｔｈｅｃｙｔｏｐｌａｓｍ【收稿日期】　２０２０－１０－２８
【基金项目】　国家自然科学基金（编号：８１６７２５９０）；盛京自由研究者基金（编号：２０１３０３）【作者单位】　１中国医科大学附属盛京医院妇产科，辽宁　沈阳　１１０００４
２大连市妇幼保健院，辽宁　大连　１１６０３３３
辽宁省肿瘤医院，辽宁　沈阳　１１００４２
【作者简介】　席勇（１９８２－），男，内蒙古赤峰人，副主任医师，博士，主要从事妇科肿瘤的基础及临床研究。

Ｅ－ｍａｉｌ：１８０９８８５８７６５＠１６３．ｃｏｍ【通讯作者】　林蓓（１９６２－），女，辽宁沈阳人，教授，博士生导师，主要从事妇科肿瘤的基础及临床研究。

Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｎｂｅｉ８８＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
·
５５８·现代肿瘤医学　２０２１年０３月　第２９卷第０５期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｒ ２０２１，ＶＯＬ ２９，Ｎｏ ０５
ａｎｄｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒｓｐａｃｅ．ＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｏｆＢＭＰＥＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｏｖａｒｉａｎｓｅｒｏｕｓｃａｒｃｉｎｏｍａ（８９．８３％）ｓａｍｐｌｅｓｗａｓｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｏｖａｒｉａｎｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅｔｕｍｏｒ（７６．１９％），ｏｖａｒｉａｎｂｅｎｉｇｎｔｕｍｏｒ（３９．１３％）ａｎｄｎｏｒｍａｌｏｖａｒｉａｎｔｉｓｓｕｅ（２８．５７％）ｓａｍｐｌｅｓ，ａｎｄｔｈｅｒｅｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｌａｔｔｅｒｔｗｏｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＜０．０１）．ＴｈｅｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｏｆＢＭＰＥＲｉｎｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅａｄｖａｎｃｅｄｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｇｒｏｕｐｗａｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｇｒｏｕｐａｎｄｅａｒｌｙｓｔａｇｅｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．Ｋａ ｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ（ＫＭ）ｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＢＭＰＥＲｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓｓｉｇｎｉｆ ｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅｌｏｗｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｇｒｏｕｐ．ＣｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＢＭＰＥＲｈｉｇｈｅｘ ｐｒｅｓｓｉｏｎｗａｓａｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｏｆｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓ（Ｐ＝０．０２５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＢＭＰＥＲｉｓｈｉｇｈｌｙｅｘ ｐｒｅｓｓｅｄｉｎｏｖａｒｉａｎｓｅｒｏｕｓｃａｎｃｅｒａｎｄｉｓｃｌｏｓｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ＢＭＰＥＲｉｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｍａｒｋｅｒｆｏｒｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＢＭＰＥＲ，ｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ，ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０５）：０８５５－０８５９
【摘要】　目的：检测ＢＭＰＥＲ在卵巢浆液性肿瘤组织中的表达，分析其与卵巢浆液性癌临床病理参数及预后的关系，探讨ＢＭＰＥＲ表达的临床意义。

方法：应用免疫组织化学方法检测５９例卵巢浆液性癌、２１例卵巢浆液性交界性肿瘤、２３例卵巢浆液性良性肿瘤和２８例正常卵巢组织中ＢＭＰＥＲ的表达，分析其与卵巢癌患者临床病理参数及预后的关系。

结果：ＢＭＰＥＲ主要以细胞浆和细胞间隙着色为主。

ＢＭＰＥＲ在卵巢浆液性癌中表达的阳性率（８９．８３％）高于卵巢交界性肿瘤（７６．１９％）、卵巢良性肿瘤（３９．１３％）和正常卵巢组织（２８．５７％），与后两组相比Ｐ＜０．０１。

淋巴结转移阳性及晚期卵巢癌患者的ＢＭＰＥＲ高表达率高于淋巴结转移阴性和早期患者（Ｐ＜０．０５）。

Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析显示ＢＭＰＥＲ高表达组患者生存率明显低于低表达组。

Ｃｏｘ回归分析显示ＢＭＰＥＲ高表达是患者不良预后的独立危险因素（Ｐ＝０．０２５）。

结论：ＢＭＰＥＲ在卵巢浆液性癌中高表达，与卵巢癌的不良预后密切相关，因此ＢＭＰＥＲ可能是一个潜在的预测卵巢癌预后的评价指标。

【关键词】ＢＭＰＥＲ；卵巢癌；免疫组织化学
【中图分类号】Ｒ７３７．３１ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２１．０５．０３０【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２１）０５－０８５５－０５
卵巢恶性肿瘤是临床上常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，其中卵巢浆液性癌是最常见的组织学类型。

近年来，虽然治疗方法不断改进，但致死率仍居妇科恶性肿瘤首位。

卵巢癌高致死率的原因在于其早期无明显症状、缺乏可靠的
筛查手段和特异性生物标记物［
１］
，所以早期很难被发现，大多数病例确诊时已处于晚期。

此外，缺乏有效的治疗手段和较高的复发率也是其致死率高的重要原因。

据报道，Ｉ期卵巢癌患者的五年生存率可达９０％以上，而晚期患者的五年生存率仅为２９％
［２］。

因此，寻求一种针对早期卵巢癌的有效
诊断方法，以提高早期卵巢癌的检出率对改善预后极其重要。

人附睾蛋白４（ＨＥ４）是卵巢癌敏感性和特异性较高的肿瘤生物标记物，２００３年即被批准应用于临床检测
［３］。

本课
题组前期利用基因芯片筛选发现，ＢＭＰＥＲ（ＢＭＰｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｐｒｅｃｕｒｓｏｒ－ｄｅｒｉｖｅｄｒｅｇｕｌａｔｏｒ）的表达与ＨＥ４的表达相关，ＨＥ４过表达的卵巢癌细胞中ＢＭＰＥＲ基因表达明显增高
［４］。

ＢＭＰＥＲ称之为骨形态发生蛋白内皮细胞前体衍生调节因子，最初是在筛查胚胎内皮前体细胞差异表达蛋白时被发现
［５］。

研究发现，ＢＭＰＥＲ基因突变或表达异常与ＤＳＤ（ｄｉａ
ｐｈｏｎｏｓｐｏｎｄｙｌｏｄｙｓｏｓｔｏｓｉｓ）、肺炎以及肿瘤等多种疾病的发生或
进展相关［６－７］。

目前，ＢＭＰＥＲ在肿瘤中的作用得到越来越多的关注。

ＢＥＴＨＧＥＮ等［８］用甲基化特异性ＰＣＲ对Ｂ细胞
淋巴瘤中的候选基因进行定性甲基化分析，发现５８％的ＢＭＰＥＲ基因启动子发生了甲基化，而在对照组样品中
却没发生甲基化。

ＧＲＥＮＩＥＲＫ等［９］在研究脑膜瘤的差异表
达基因时，应用ＲＮＡ－ｓｅｑ转录组分析技术发现ＢＭＰＥＲ基
因表达上调。

ＨＥＩＮＫＥＪ等［１０］研究证实ＢＭＰＥＲ对肺癌、结
肠癌及宫颈癌等部分恶性肿瘤细胞的侵袭、迁移等生物学行为有促进作用，同时也刺激肿瘤相关的血管生成，推测恶性肿瘤的生长依赖Ｂ
ＭＰＥＲ的存在，但其在肿瘤中发挥作用的具体机制尚不完全明确。

目前，关于ＢＭＰＥＲ在卵巢癌中的作用尚无研究报道。

为了进一步阐明ＢＭＰＥＲ在卵巢癌发生、发展中的作用及其机制，本实验通过免疫组化研究了ＢＭＰＥＲ在各种卵巢组织中的表达情况，并分析其与卵巢浆液性癌临床病理参数以及预后的关系，希望为早期卵巢浆液性癌的早期诊断、病情监测、预后的预测及生物靶向治疗等提供有价值的理论依据。

１　资料与方法１．１　临床资料
所选标本来源于中国医科大学附属盛京医院妇科２００８年至２０１３年间住院患者的手术组织标本蜡块，共１３１例卵巢组织样本。

所有组织切片诊断均由我院病理科专家完成，标本根据病理类型分为四组，包括卵巢浆液性癌５９例（恶性组）、卵巢浆液性交界性肿瘤２１例（交界组）、卵巢浆液性良性肿瘤２
３例（良性组）和正常卵巢组织２８例（正常组）。

各组患者年龄分布如下：卵巢浆液性癌组（１９～７９岁），中位年龄５３岁；交界组（３０～５６岁），中位年龄４７岁；良性组（２８～６１岁），中位年龄４５岁；正常组（３８～６５岁），中位年龄４４岁。

各组年龄比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。

卵巢浆液性癌组病理分级：高分化１３例、中分化１７例、低分化２９例。

手术病理分期按国际妇产科联盟（ＦＩＧＯ，２００６年标准）：Ⅰ－Ⅱ期２３例，Ⅲ－Ⅳ期３
６例；早期患者行卵巢癌全面分·６５８·席　勇，等 ＢＭＰＥＲ在卵巢浆液性肿瘤中的表达及临床意义
期手术，晚期行卵巢肿瘤细胞减灭术。

有淋巴结转移者１９例，无淋巴结转移者３３例，７例未行腹膜后淋巴结切除术。

所有病例均为原发病变，临床病理资料完整，术前未行新辅助化疗及放疗。

该研究经中国医科大学附属盛京医院伦理委员会批准。

１．２　主要试剂
即用型免疫组化超敏ＵｌｔｒａＳｅｎｓｉｔｉｖｅＴＭＳＰ检测试剂盒（ＫＩＴ－９７２０）及ＤＡＢ显色液购自福州迈新生物技术开发有限公司，兔多克隆抗体ＢＭＰＥＲ购自美国Ａｂｃａｍ公司，苏木素购自北京索莱宝科技有限公司，中性树胶、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、二水合柠檬酸三钠、一水合柠檬酸购自国药集团化学试剂有限公司，其他试剂由我院中心实验室提供。

１．３　免疫组织化学染色方法
各组卵巢组织均为５μｍ连续切片，采用免疫组化链霉菌抗生物素蛋白－过氧化物酶连接（ＳＰ）法检测ＢＭＰＥＲ的表达。

实验均设阳性对照和阴性对照片，其中阳性对照为已知ＢＭＰＥＲ蛋白表达阳性的脑组织切片，以磷酸盐缓冲液替代一抗作为阴性对照。

ＢＭＰＥＲ抗原修复采用柠檬酸缓冲液热修复，兔抗人ＢＭＰＥＲ抗体工作浓度为１∶７５，染色方法按ＳＰ试剂盒说明书进行。

１．４　结果判定标准
所有切片的评分均在光学显微镜下进行，在４００倍镜下随机选取５个视野拍照，评判标准是以肿瘤细胞膜、细胞浆有棕黄色颗粒着色为阳性，观察染色强度和阳性细胞数所占比例后进行综合计分，染色强度分为：细胞无着色（０分）、浅黄色（１分）、棕黄色（２）、棕褐色（３分）；阳性细胞比例：阳性细胞率＜５％（０分）、５％～２５％（１分）、２６％～５０％（２分）、５１％～７５％（３分）、＞７５％（４分）。

上述两种计分相乘得总积分＜３分为阴性（－），３～４分为弱阳性（＋），５～８分为中度阳性（＋＋），９～１２分为强阳性（＋＋＋），（＋＋）－（＋＋＋）判定为高表达。

样本率的比较采用卡方检验。

结果判断由两位高年资病理医师分别阅片，独立观察每张切片后进行评判，如有异议由第三位病理医师判决。

１．５　统计学分析
使用ＳＰＳＳ２４．０统计学软件分析所有数据，Ｓｔｕｄｅｎｔ＇ｓｔ检验和χ２检验用于两组之间的比较，两组以上差异的比较用单因素方差分析。

用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ和Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验进行生存曲线分析，使用Ｃｏｘ模型分析与预后的关系，Ｐ＜０．０５为差异具有统计学意义。

２　结果
２．１　ＢＭＰＥＲ在不同卵巢组织中的表达
ＢＭＰＥＲ主要以细胞浆和细胞间隙着色为主，少部分细胞核着色，呈棕褐色或棕黄色颗粒状。

ＢＭＰＥＲ在卵巢浆液性癌中表达的阳性率为８９．８３％，高于卵巢交界性肿瘤（７６．１９％，Ｐ＝０．２３４）、卵巢良性肿瘤（３９．１３％，Ｐ＜０．０１）和正常卵巢组织（２８．５７％，Ｐ＜０．０１）。

ＢＭＰＥＲ在卵巢浆液性癌中的高表达率为７２．８８％，明显高于卵巢交界性肿瘤（３８．１０％，Ｐ＜０．０１）、卵巢良性肿瘤（１７．３９％，Ｐ＜０．０１）和正常卵巢组织（７．１４％，Ｐ＜０．０１）（图１、表１）。

图１　ＢＭＰＥＲ在不同卵巢组织中的表达（上排：ＳＰ×２００，下排：ＳＰ×４００）
Ａ：正常卵巢组织；Ｂ：卵巢良性肿瘤；Ｃ：卵巢交界性肿瘤；Ｄ：卵巢浆液性癌。

Ｆｉｇ．１　ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢＭＰＥＲｐｒｏｔｅｉｎｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｏｖａｒｉａｎｔｉｓｓｕｅｓ（Ｕｐ：ＳＰ×２００，Ｄｏｗｎ：ＳＰ×４００）
Ａ：Ｎｏｒｍａｌｏｖａｒｉａｎｔｉｓｓｕｅ．Ｂ：Ｏｖａｒｉａｎｂｅｎｉｇｎｔｕｍｏｒ．Ｃ：Ｏｖａｒｉａｎｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅｔｕｍｏｒ．Ｄ：Ｏｖａｒｉａｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒ．
２．２　ＢＭＰＥＲ表达与卵巢浆液性癌临床病理参数的关系
本研究中共有５９例卵巢恶性肿瘤患者，组织学类型均
为卵巢浆液性囊腺癌。

ＢＭＰＥＲ高表达与淋巴结转移状态明
显相关，淋巴结转移阳性组ＢＭＰＥＲ高表达率高于淋巴结转
移阴性组（８９．４７％ｖｓ６３．６４％，Ｐ＝０．０４３）。

ＦＩＧＯⅢ－Ⅳ期
卵巢癌中ＢＭＰＥＲ的高表达率高于ＦＩＧＯⅠ－Ⅱ期（８３．３３％
ｖｓ５６．５２％，Ｐ＝０．０２４）。

而不同肿瘤分化程度之间，ＢＭＰＥＲ
表达则无统计学差异（Ｐ＞０．０５）（表２）。

２．３　ＢＭＰＥＲ表达与患者预后的关系
对５９例卵巢浆液性癌患者均进行了随访，截止２０１８年
０９月。

Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析显示ＢＭＰＥＲ表达水平与患
者总生存时间密切相关，高表达组患者生存率明显低于低表
达组（Ｐ＝０．０１３）（图２）。

Ｃｏｘ回归分析显示ＢＭＰＥＲ高表达
是患者不良预后的独立危险因素（Ｐ＝０．０２５）。

同时，结果显
示ＦＩＧＯ分期和淋巴结转移也与患者不良预后相关，而年龄、
肿瘤分化程度与患者生存时间不相关（表３）。

·
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现代肿瘤医学　２０２１年０３月　第２９卷第０５期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｒ ２０２１，ＶＯＬ ２９，Ｎｏ ０５
表１　ＢＭＰＥＲ在卵巢组织中的表达　ｎ
Ｔａｂ．１　ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢＭＰＥＲｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｏｖａｒｉａｎｔｉｓｓｕｅｓ　ｎ
ＧｒｏｕｐｓＣａｓｅｓＬｏｗ（－）（＋）Ｈｉｇｈ
（＋＋）（＋＋＋）
Ｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅ（％）
Ｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅ（％）
Ｍａｌｉｇｎａｎｔ
５９
６
１０
１６２７
８９．８３
７２．８８
ｒ
Ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ２１５８５３７６．１９
３８．１０ｒｒ
Ｂｅｎｉｇｎ２３１４５３１３９．１３１７．３９Ｎｏｒｍａｌ
２８
２０
６
２
０
２８．５７
７．１４
注： 卵巢浆液性癌与交界性肿瘤、
良性肿瘤及正常卵巢组织中ＢＭＰＥＲ表达阳性率比较（Ｐ＝０．２３４，Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０１）。

卵巢交界性肿瘤与良性肿瘤和正常卵巢组织中ＢＭＰＥＲ表达阳性率比较（Ｐ＝０．０１３，Ｐ＜０．０１）。

ｒ卵巢浆液性癌与交界性肿瘤、良性肿瘤及正常卵巢组织中ＢＭＰＥＲ高阳性表达率比较（Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０１）。

ｒｒ卵巢交界性肿瘤与良性肿瘤和正常卵巢组织中ＢＭＰＥＲ高阳性表达率比较（Ｐ＝０．１２４，Ｐ＝０．０２１）。

Ｎｏｔｅ： Ｔ
ｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｓｏｆＢＭＰＥＲｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｇｒｏｕｐｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ，ｂｅｎｉｇｎａｎｄｎｏｒｍａｌｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＝０．２３４，Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０１）． ＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｓｏｆＢＭＰＥＲｉｎｏｖａｒｉａｎｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅｔｕｍｏｒｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｂｅｎｉｇｎａｎｄｎｏｒｍａｌｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＝０．０１３，Ｐ＜０．０１）．ｒＴｈｅｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｇｒｏｕｐｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ，ｂｅｎｉｇｎ，ａｎｄｎｏｒｍａｌｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０１，Ｐ＜０．０１）．ｒｒＴｈｅｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅｓｏｆＢＭＰＥＲｉｎｏｖａｒｉａｎｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅｔｕｍｏｒｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｂｅｎｉｇｎａｎｄｎｏｒｍａｌｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＝０．１２４，Ｐ＝０．０２１）．
表２　ＢＭＰＥＲ表达与常见卵巢浆液性癌临床病理参数关系　ｎ
Ｔａｂ．２　ＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｂｅｔｗｅｅｎＢＭＰＥＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｏｖａｒｉａｎｓｅｒｏｕｓｃｙｓｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｎＩｔｅｍｓ
ｎ
Ｌｏｗ（－）（＋）Ｈｉｇｈ
（＋＋）（＋＋＋）
Ｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒａｔｅ（％）ＰＦＩＧＯｓｔａｇｅ
０．０２４
　Ⅰ－Ⅱ２３
３
７２１１
５６．５２
　Ⅲ－Ⅳ３６
３３１４１６８３．３３
Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ＞０．０５
　Ｗｅｌｌ－ｍｏｄｅｒａｔｅ３０
２６１０１２７３．３３　Ｐｏｏｒ２９４４６１５７２．４１
Ｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ０．０４３
　Ｎｏ３３４８９１２６３．６４　Ｙｅｓ１９１１５１２８９．４７　Ｎｏｌｙｍｐｈａｄｅｎｅｃｔｏｍｙ
７
１
１
２
３
７１．４
２
图２　ＢＭＰＥＲ表达对卵巢浆液性癌患者总生存期影响的Ｋａｐｌａｎ－
Ｍｅｉｅｒ分析
Ｆｉｇ．２　Ｋａｐｌａｎ－ＭｅｉｅｒｓｕｒｖｉｖａｌａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＢＭＰＥＲ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｏｖａｒｉａｎｓｅｒｏｕｓｃｙｓｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉ ｎｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ
３　讨论
迄今为止，卵巢癌的发病机制仍未阐明，近年来，国内外学者对其发生、进展的分子机制进行了广泛的研究。

最近的研究显示，卵巢高级别浆液性癌的分子表达谱与正常输卵管上皮的关系比与卵巢表面上皮的关系更密切，这为此种癌的输卵管起源理论提供了有力的分子病理证据
［１１］。

ｐ５３基因、
ＢＲＣＡ基因以及ＨＥ４基因等发生突变或表达异常经常存在
于卵巢癌中［１２－１３］。

本课题组前期通过基因芯片技术筛查证
实，
ＨＥ４过表达的卵巢癌细胞中ＢＭＰＥＲ基因表达明显增高。

ＢＭＰＥＲ是ＢＭＰ信号通路中调节血管形成的调控因子，可与
ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、ＢＭＰ１０等相互作用［１４－１６］。

目前关于ＢＭＰＥＲ
的研究主要在胚胎骨骼发育、心血管疾病和肺纤维化方
面［１７－２１］，在妇科肿瘤方面的研究极少。

ＨＥＩＮＫＥＪ等报道
ＢＭＰＥＲ对宫颈癌细胞的侵袭、迁移等生物学行为有促进作
用，能促进肿瘤相关的血管生成［１０］。

但目前尚无研究证实
其对卵巢癌发生发展的影响。

表３　Ｃｏｘ回归多因素预后分析
Ｔａｂ．３　ＭｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅＣｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｒｏｇｎｏｓｉｓＶａｒｉａｂｌｅｓＨａｚａｒｄｒａｔｉｏ（９５％ＣＩ）ＰＡｇｅ１．１１６（０．０８５～１４．６８３）０．９３３ＦＩＧＯｓｔａｇｅ４．９６７（１．０７２～２３．００９）０．０４０Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ１．５８４（０．６１４～４．０８９）０．３４２Ｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ５．０５４（１．２３３～２０．７２１）０．０２４ＢＭＰＥＲ
４．４７３
（０．９９８～２０．０４４）０．０２５
本研究结果发现各种卵巢组织中均有ＢＭＰＥＲ表达，主要定位于细胞浆和细胞间隙，这与其分泌性蛋白性质相符。

ＢＭＰＥＲ在卵巢浆液性癌中表达的阳性率及高表达率均高于卵巢交界性肿瘤、卵巢良性肿瘤和正常卵巢组织。

此外，存在淋巴结转移等病理特点的晚期患者ＢＭＰＥＲ表达水平更高，这与既往报道的ＢＭＰＥＲ在其他癌中的作用一致。

已有
·８５８·席　勇，等 ＢＭＰＥＲ在卵巢浆液性肿瘤中的表达及临床意义
研究证明ＢＭＰＥＲ对肺癌和结肠癌等肿瘤细胞的生物学行为具有促进作用［１０］。

由此，我们可以合理推断，ＢＭＰＥＲ可能也是通过促进卵巢癌细胞的增殖、侵袭、迁移以及影响凋亡等恶性生物学行为来影响卵巢癌发生、发展的。

同时，ＢＭＰＥＲ具有促进新生血管形成的作用，这可能是ＢＭＰＥＲ发挥促癌作用的又一机制。

关于ＢＭＰＥＲ对卵巢癌细胞生物学行为的具体影响及上下游的分子调控机制，本课题组会进一步深入研究。

至今，尚无研究探讨ＢＭＰＥＲ对恶性肿瘤患者预后的影响。

在本研究中我们收集了卵巢癌患者的生存资料并进行分析，发现ＢＭＰＥＲ的表达水平与患者总生存时间密切相关，ＢＭＰＥＲ高表达患者生存率更低，预后更差。

首次证实了ＢＭＰＥＲ对患者生存时间及生存率的影响，同时通过多因素分析证明了ＢＭＰＥＲ高表达是卵巢癌预后的独立危险因素。

这些结果说明ＢＭＰＥＲ在卵巢癌的发生、发展过程中占有举足轻重的作用。

据此推理，调控ＢＭＰＥＲ表达可能会对卵巢癌的生物学行为以及患者的预后产生影响，这将是我们未来进一步研究的重点。

总之，本实验首次证实ＢＭＰＥＲ在卵巢浆液性癌中高表达，与淋巴结转移密切相关，是卵巢癌预后的独立危险因素，结果提示ＢＭＰＥＲ在卵巢浆液性癌的发生和进展中可能起着重要作用，ＢＭＰＥＲ是潜在的监测病情及判断预后的分子指标，抑制ＢＭＰＥＲ表达可能是治疗卵巢癌的一个新策略。

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ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｍｏｕｓｅａｄｉｐｏｃｙｔｅ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｔｅｍ
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ｍｉｃｅｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１５，５：１４９１０．
（编校：李祥婷）
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现代肿瘤医学　２０２１年０３月　第２９卷第０５期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｒ ２０２１，ＶＯＬ ２９，Ｎｏ ０５。