癌基因和抑癌基因

Rcf.
67 66 266 295 296 71.72
Nenroblastomas Glioblastomas Mammary carcinoma
N-myc c-crbB1(EGFR) c-crbB2(HER2)
c-myc
Cyclin D1
Up to 50X
Up to 30X
297
201
13
三、癌基因分类：
1
存在于细胞内有自主增殖能力的遗传单位。
编码有生物学功能的多肽或RNA序列的核
酸序列（一般是 DNA 序列）。包括 DNA 编码区 和多种调节“元件”。
2
癌基因：简单讲所有被引进正常细胞后能使其转化为 肿瘤的基因。 肿瘤抑制基因：突变或缺失而功能失活后使正常细胞 转化为肿瘤的基因。 调整基因：这是一种能控制肿瘤细胞在体内扩散的基 因，其作用方式是阻止恶性细胞的转移、入侵正常组 织，或削弱恶性细胞抗拒免疫系统的能力。
9 22 5’ q11.2 22q11.2 9q34 abl 3’ 5’ q34 der 9 Der (22) Ph’ DNA RNA Protein
abl
9q34 22q11.2
3’
12
5．基因扩增
染色体一定区域DNA的许多次复制造成大量拷贝
(1) 均匀染色区(Homogeneously staining region, HSR)：被复制的DNA 串联排列在染色体的同一位置。 (2) 双微染色体(Double minute chromosomes)：被复制的DNA呈细小 成对的染色体样结构。
env LTR
Protooncogene “captured” from host cell genome
9
2．控制元件插入Controling element insertion 逆转录病毒感染细胞后，病毒DNA插入宿主细胞染色体DNA（插入突变）
transcription
B
host DNA
LTR Cellular proto-oncogene
原癌基因种类甚多，它们表达产物的功能涉及细胞信号传递系统的各个层次，
根据产物的分类。
I 生长因子 sis PDGF int-2 FGF-3 FGF-5 int-1 II 受体及非受体型酪氨酸蛋白激酶 src膜相关、非受体型 yes膜相关、非受体型 LCK膜相关、非受体型 abl膜相关、非受体型 fgr/bcr非受体型 ros膜相关受体 erb B膜相关受体(EGF受体、膜外部分断裂) neu 膜相关受体(EGF受体相关) fms 膜相关受体(CSF-1受体、突变) met 膜相关受体(HGF受体相关) kit干细胞受体，部分断裂 sea膜相关受体 ret受体样，部分断裂
III 模相关G蛋白
H-ras模相关，GTP结合，GTPaso活性 K-ras模相关，GTP结合，GTPaso活性 N-ras模相关，GTP结合，GTPaso活性 gsp Gs 活化突变体 gip Gs 活化突变体 IV 受体：无蛋白激酶活性
mas血管紧张素受体
V 胞质丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶 raf/mil
4．染色体移位Chromosomal translocation 不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。
Burkitt淋巴瘤：chromosome 8q(c-myc) 14.2.22 c-myc 活化 慢性髓细胞性白血病(CML)：chromosome 9大部位(c-abl) chromosom22一段，c-abl基因活化
RET mutation
1 1114
综合症
错义（e.g. codon 609） MEN2A/FMTC
Ecto
Tm
Cyto
错义（e.g. codon 918）
MEN2B
无义缺失、框架移动 错义(e.g. codon 620)
Hirschsprung病 Hirschsprung病 及/或 MEN2A
11
5
Transformed Cells or Tumor Tissue
High Molecular Weight DNA
Calcium Phosphate-DNA Precipitate Focl
Normal Cells
tumor
2ad Cycle Hybridization to Human Repeat Sequences 2nd Cycle
慢性髓细胞白血病 鳞细胞癌、胶质母细胞瘤 髓性、淋巴性白血病 乳腺癌、肾癌 绒毛膜癌 浆细胞瘤
高表达 （1）
妊娠中期胚胎、睪丸、脾、胸腺
羊膜、绒毛膜、成熟巨噬细胞、GF刺激后的细胞 睪丸、卵细胞
myb
myc raf ras rel ros
卵黄囊、骨髓、胸腺
普遍存在 普遍存在 普遍存在 脾脏 肾脏
髓性、淋巴性白血病
B细胞淋巴瘤、早幼粒白血病 多种肿瘤 多种肿瘤
sis
ski src yes
血小板
软骨、肌肉、皮肤 脾脏、巨噬细胞、大脑 肾脏
骨肉瘤
脑肿瘤
（1）大多数研究使用实验动物，主要小鼠。
（2）实验材料为人体肿瘤或肿瘤细胞系。
8
二、原癌基因活化的几种主要机制 1．逆转录病毒转导Transduction via retroviruses
pim-l
mos Cytostatic 因子 cot
Akt
14
VI 胞质调控因子 crk SH-2/SH 3
VIII 其他 dbl 断裂的胞质细胞骨架蛋白
VII 核反式调控因子 myc N-myc L-myc myb lyl p53 p53突变体(Dominant oncogenio) fos 与c-jun结合(AP1) jun 为AP1的一部分 erb A v-erb A为癌基因 c-erb A为T3受体 rel v-rel为癌基因 c-rel (与NF-1 b同源) ets 1/2 vay ski evi-1 gli-1 maf pbx hox-2, 4
bcl-2 膜信号传递
15
growth factors
growth factor receptors GTPase proteins
cytoplasmic serine Threonine kinases
guanine nucleotide Exchange proteins
nuclear transcription factors
6
一、原癌基因Protooncogenes
必要条件：
1．与细胞生长有关 可促进生长
2．潜在致癌性
特定条件下：
原癌基因Proto-Oncogene 化学致癌物、病毒、放射线等 突变Mutation
“激活”Activation
癌基因Oncogene 3．个体生长、发育所必需
重排Rearrangement
适当配体时产生连续增生信号。 CSF I R ( c-fms) IGF I R
其它GF受体
17
18
PTK (Proto-oncogene) EGFR/ErbB1 (c-erbB)
Viral oncogene* (viral oncoprotein) V-erbB from AEV (p68/74abB)
过量表达Over-expression 扩增Amplification
“看家基因”House Keeper Genes 进化上高度保守性 4．仅在特定组织中具有潜在的致癌性 促进生长的功能
7
原
基 因
abl erbA erbB fes fms fos mos 胚胎 骨髓 巨噬细胞、胎盘
癌
基
因
异常表达（2）
gag LTR pol env LTR
Retrovirus without oncogene
A
Viral RNA
Packaging Of rotrovirus
Replication Compotont
gog LTR pol env LTR LTR gog pol
Replication Defection
cytoplasmic Membrane associated Tyrosine kinases
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四、基因产物的功能：
1．细胞外：生长因子（GF） PDGF (sis) TGF IGF II
2．细胞膜：
膜外表面 TPK类GF受体 EGF R (erb B) erbB与EGF R高度同源
EGF R－ 受到磷酸化修饰的蛋白，具有酪氨酸激酶活性，无
Oncogenic alteration V-erbB: Truncated EGFR PTK C-erb: Overexpression (amplification) Extracellular domain deletions Overexpression (amplification) No recurrent human mutations (Val664glu in rodents) Overexpression; constitutive tyrosine phosphoylation (heterodimer with ErbB2) Overexpression Overexpression (expression required for in vitro transformation by many oncogenes and DNA viruses) Overexpression (amplification) Tel-PDGR- (t(5;12) translocation fusing Ets-like Tel with PDGFR- PTK domain) Overexpression
3
历史： 1911年Peyton Rous，从鸡发现Rous肉瘤病毒(RSV)。 RSV属逆转录病毒（RNA病毒）。含病毒基因V-src。 基因组中含有原癌基因： 1983年发现V-sis存在于猿猴肉瘤病毒SSV中的癌基因，它 的产物和人的一个正常基因PDGF相似。 SSV(无转化能力) “劫持”PDGF基因 感染宿主细胞
ErbB2/HER2/Neu
ErbB3/HER3
ErbB4/HER4 IGF-1R
Mammary carcinoma, granulasa cell tumours Cervical and other carcinomas, sarcomas
PDGF- PDGFR-
Glioma, glioblastoma, ovarian carcinoma Tel-PDGFR- : chronic myelomonocytic leukaemia PDGFR- : glioma v-fms: jeline sarcomas
在人的各种神经系统肿瘤的HSRs和双微体均发现N-myc基因。
Tumor
Small-cell lung cancer
Oncogene
c-myc N-myc L-myc
Amplification
Up to 8OX Up to 50X Up to 20X Up to 250X Up to 50X Up to 30X
Enhancer effect
C
LTR
transcription
transcriotion host DNA
LTR Cellular proto-oncogene
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3．点突变Point mutation 典型实例ras癌基因：p21 ras密码子12，61是突变“热点”。 膀胱癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤 甲状腺癌RET基因突变
改头换面的PDGF大量表达 细胞不断生长
4
致癌因素： 病毒Βιβλιοθήκη 化学物理DNA转染：证明非病毒引起的肿瘤也含有癌基因。
如：ras 什么是癌基因（oncogene）： 人类基因组中存在着一类能促进细胞分裂并有潜在致 癌作用的基因称为原癌基因 (proto-oncogenes) 。某些原 癌基因在环境因子的作用下，发生突变、 DNA重排、促进 子插入、DNA扩增或调控序列的改变而被激活成为癌基因。
Tumour/cancer types (only the most frequent, Mainly human types are described) v-ErbB: fibrosarcomas c-ErbB: mammary carcinoma, glioblastoma multiforme, Cvarian, non-small-cell lung and lther cancers Mammary, ovarian, gastric, non-small-cell lung and colon cancer Mammary carcinoma