新生儿缺氧缺血性脑病诊断治疗进展

CHINESE COMMUNITY DOCTORS
中国社区医师2021年第37卷第16期
新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是指在各类围生期期间，由于窒息所引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停，进而导致胎儿或新生儿一定程度的脑损伤，是一种常见的中枢神经系统疾病，病情严重的患儿可遗留不同程度神经系统后遗症[1]。

随着国家政策开放，如二胎政策，人民生活质量提高，HIE 人数增多，在全球范围内，活产足月儿的HIE 发病率为1‰～8‰，即使在发达国家，其发病率也可达1.5‰～2‰[2]。

而在早产儿中HIE 的发生率明显高于足月儿，而在HIE 疾病中，其诱发的缺氧是该疾病的核心，其后由此引发的血流动力学改变，导致了患儿的脑细胞能量代谢出现了较为明显的衰竭与紊乱，出现明显的自由基损伤、细胞内钙超载及炎性因子作用等，导致患儿出现了较为明显的脑水肿、脑组织
坏死及颅内出血。

最佳治疗时间是发生HIE 后6h 内，可以较为明显的改善临床治疗效果。

HIE 的诊断
我国于1989年首次制定HIE 的诊断标准，于1996年和2004年两次修订标准，应用至今。

足月儿HIE 诊断标准[3]：⑴临床表现：病变若出现在两侧大脑半球者，在出生后24h 内较为常见，发生惊厥在50%～70%患儿中可能会出现，多灶性阵挛或轻微发作型，尤以足月儿明显，并有脑水肿表现如前囟隆起。

脑干受累症状主要累及脑干、丘脑，以难治性惊厥、中枢性呼吸衰竭、瞳孔缩小或扩大等为主要表现，但是部分患儿在出生时进行的Apgar 评分多为正常，但后期逐渐出现神经系统受损。

而目前针对临床诊断主要如下：①异常产科病史，以及严重胎儿宫内窘迫表现，分娩过程中明显窒息；②出生时重度窒息；③出生后不久在进行新生儿的评定中，出现较为明显的神经系统症状，并＞24h；④排除其他原因引起抽搐以及其他疾病所引起的脑损伤。

在临床使用中，需要同时具备前4条方可确诊，但是其中第4条暂时不能确定者，不可作为确诊病例，但是可以考虑到拟诊病例。

⑵实验室检查：①神经元特异性烯醇化酶(NSE)：HIE 脑损伤时，脑组织细胞被破坏，NSE 进入脑脊液，而血脑屏障被破坏，NSE 通过血脑屏障进入血液[4]。

HIE 患儿病情越重，血清和脑脊液中NSE 的浓度越高[5-8]。

检测血液中NSE 浓度可用于监测脑损伤的程度与持续时间[9]。

②血小板活化因子(PAF)：当机体发生缺氧缺血时，脑组织中PAF 含量明显增加。

HIE 患儿病情越
新生儿缺氧缺血性脑病诊断治疗进展
张飞
543002梧州市妇幼保健院新生儿科，广西梧州
doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2021.16.002摘
要
新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是新生儿常见的一种中枢神经系统疾病，若不能及时给予有效治疗，会出现神
经系统后遗症，如脑性瘫痪、智力障碍和间歇性癫痫等，严重影响患儿身心健康，也是影响我国儿童身体素质最重要的原因之一，目前尚无特效治疗药物。

早期诊断、早期治疗是治疗HIE 的关键环节，因此研究HIE 的诊断进展对促进早期诊断、早期治疗有着重要临床意义，而且对我国人口与健康水平和人口素质有着重要的现实意义。

文章结合国内外诊断治疗HIE 的有关文献进行综述，为临床工作提供参考依据。

关键词
新生儿缺氧缺血性脑病；诊断；治疗；进展
The progress in diagnosis and treatment of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy
Zhang Fei
Neonatal Department,the Maternal and Child Health Hospital of WuZhou City,Guangxi Wuzhou 543002Abstract
Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy(HIE)is a common disease of the central nervous system in newborns.If it is
not treated effectively in time,there will be sequelae of the nervous system,such as cerebral palsy,mental retardation and intermittent epilepsy,which seriously affect the physical and mental health of children,and it is also one of the most important reasons that affect the physical quality of children in our country.At present,there is no specific drug for treatment.Early diagnosis and early treatment are the key links in the treatment of this disease,so it is of great clinical significance to study the diagnostic progress of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy to promote early diagnosis and early treatment,and it has important practical significance to the population and health level and population quality of our country.This article reviews the relevant literature on the diagnosis and treatment of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy at home and abroad in order to provide reference for clinical work.
Key words Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy;Diagnosis;Treatment;Progress
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重，血浆PAF 浓度越高；在实施动态监测血浆中PAF 浓度对HIE 患儿的结果，在临床中可以评估HIE 患儿病情的严重程度，可以作为其中的一项重要评价指标[10]。

③磷酸肌酸激酶脑型同工酶(CK-BB)：血清中CK-BB 浓度可以反映神经元和胶质细胞损伤程度[11]。

④乳酸脱氢酶(LDH)：HIE 脑损伤后出现的LDH 可以进入到脑脊液中，而患儿的血脑屏障被破坏，导致LDH 进入血液，出现的脑损伤越重，组织细胞变性坏死越多，形成明显的恶性循环[12]。

⑤可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)：sICAM-1可促进炎症细胞在脑损伤区域聚集，引起二次脑损伤，HIE 患儿血清sICAM-1水平明显升高，检测患儿血清sICAM-1水平有助于病情判断[13]。

⑥酸性钙结合蛋白：酸性钙结合蛋白有25种类型，S-100α和S-100β均是大脑特殊蛋白，HIE 脑损伤时星型胶质细胞大量分泌S-100β进入脑脊液，血脑屏障被破坏S-100β进入血液。

临床研究显示S-100β可用于早期诊断HIE 和预后判断[14]。

⑦tau 蛋白：tau 蛋白是神经细胞骨架成分，是含量最高的微管相关蛋白。

HIE 脑损伤时神经元tau 蛋白被释放，研究认为血清tau 蛋白反映HIE 严重程度，血tau 蛋白浓度越高，预后越差[15]。

⑧泛素羟基末端水解酶L1(UCH-L1)：UCH-L1是神经元胞浆蛋白，UCH-L1是神经系统损伤缺氧缺血性脑病早期标记物[16]。

⑨髓磷脂碱性蛋白(MBP)：MBP 是髓鞘的主要蛋白成分，缺氧缺血脑损伤时血中MBP 明显升高，反映了髓鞘损伤严重程度，血清MBP 浓度越高，HIE 程度越重[17]。

⑩胶质纤维酸性蛋白(GFAP)：GFAP 也是在脑中的一种特殊成分，主要分布于中枢神经系统的星形胶质细胞，其主要的作用为参与细胞骨架的构成并维持其张力强度，因此可以作为检测标志物，并经研究证实[18]。

检测外周血调节性T 细胞
(Treg)、辅助性T 细胞17(Th17)及其细胞因子浓度可预测HIE 患儿脑损伤进展，外周血Treg及其细胞因子浓度呈升高趋势，Th17及其细胞因子浓度呈下降趋势[19]。

检测出生后脐动脉血气分析可评价HIE 患儿器官功能损害和预后[20]。

⑶影像
学检查：包括头颅超声、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)检查。

①脑超声检查：脑超声检查的最大优势是无创、便捷。

可对不便搬运的高危患儿实施床边操作，可动态观察病变过程。

HIE 早期脑水肿可显示不同脑组织回声增强；HIE 后期脑组织液化，可显示为无回声囊腔。

头颅超声可以为HIE 的临床分度提供依据[21-22]。

脑超声检查在显示脑完整性方面不及MRI 和CT，对脑皮层、脑干部位损伤诊断具有局限性。

②脑MRI 检查：MRI 是目前广泛认可能够对脑损伤做出最全面评价的检查方法，具有分辨率高、无辐射等优点。

在缺氧缺血早期病变部位T1WI 呈现高信号，T2WI 呈现低信号，可早期预测HIE 结局[23-24]。

但MRI 检查耗费时间长、噪音大、费用昂贵。

⑷脑电生理检查：①脑电图(EEG)：EEG 是新生儿脑损伤诊断和定量的金标准，HIE 患儿脑电图表现为以低电压和爆发抑制为主的异常放电，轻度HIE 的EEG 以背景活动紊乱为主，HIE 程度越重，EEG 异常率越高。

EEG 可以用于预测预后[25]。

②振幅整合脑电图(aEEG)：aEEG 是常规EEG 的一种简化形式，具有简便、经济、可床边连续监测危重新生儿脑功能等优点，可评估缺氧缺血性脑病程度及预测预后[26]。

⑸临床分度：HIE 患儿出生后神经系统症状逐渐加重，高峰为72h，后逐渐稳定。

临床根据病情将HIE 分为轻度、中度和重度。

HIE 的治疗
足月儿HIE 治疗[27]：⑴支持对症治疗：①维持适当的通气和氧合：维持正常的氧分压50～100mmHg 和二氧化碳分压40～55mmHg [28]。

②血液灌流：维持正常的动脉血压值，平均动脉压40～60mmHg [28]。

使心率和血压保持在正常范围，避免血压波动加重脑损伤。

③维持适当的血糖水平：HIE患儿入院后应动态监测血糖水平，根据血糖值调整输入葡萄糖量。

血糖以维持在4.2～5.6mmol/L为宜[29]。

④限制液体入量，控制脑水肿：静脉输液量限制在60～80mL/(kg ·d)，应维持尿量＞1mL/(kg ·h)和血压在正常范围。

因为HIE脑损伤后既有抗利尿激素异常分泌综合征，也有肾功能障碍，所以颅内压增高时首选呋塞米0.5～1mg/(kg ·次)，静脉注射，只有在使用呋塞米降颅压效果不好，严重颅内压升高，脑灌注压严重下降时才使用甘露醇。

⑤控制惊厥：首选苯巴比妥，负荷量为20mg/kg，静脉缓慢注射，负荷量最大可达30mg/kg。

12h后给予维持量5mg/(kg ·d)，若负荷量为30mg/kg，维持量应为3mg/(kg ·d)。

若采用苯巴比妥后仍惊厥，可加用10%水合氯醛0.5mL/kg/次，肛门注入，或地西泮0.1～0.3mg/kg 静脉缓慢注射，直至临床症状明显好转停药。

有兴奋激惹患儿，虽未发生惊厥或者无临床症状仅表现EEG 异常也可早期应用苯巴比妥10～20mg/kg。

⑵神经保护治疗：①亚低温治疗[30]：a.亚低温时整个机体代谢随着治疗下降，导致患儿出现较为明显的脑对氧代谢速率下降，减少了脑部能量的消耗；b.亚低温导致整个机体的能量减少，包括兴奋性神经、自由基减少，减少神经元凋亡；c.减少Ca 2+内流，减轻脑细胞结构蛋白的破坏。

②不推荐的治疗方法：a.不建议高压氧治疗足月儿HIE。

原因是纳入文献存在非常严重的局限性和严重的不一致性。

高压氧治疗足月儿HIE 的安全性研究十分薄弱，缺乏多中心RCT 研究的可靠结论。

b.不建议促红细胞生成素治疗足月儿HIE。

此方面研究较少，尚不足以证实其神经保护作用。

c.不建议采用人神经干细胞移植治疗足月儿HIE。

目前细胞疗法治疗HIE 鲜有临床研究报道，其研究证据来源于病例报告，证据质量极低。

d.根据目前文献检索结果，不推荐以下药物作为特殊神经保护剂治疗足月儿HIE，包括硫酸镁、别嘌呤醇、纳洛酮、胞二磷胆碱、脑活素、1，6-二磷酸果糖、神经节苷脂、碱性成纤维细胞生长因子、维生素E 和维生素C。

结语
我国新生儿HIE 发生率约为3‰～6‰，相对于以往数据，HIE 发病率较前明显下降。

但仍有HIE 的发生，这其中也有10%～20%在新生儿期死亡。

HIE 发病率明显受生活环境及生活方式等相关
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因素的影响，虽然在临床中HIE 发生率增多，但随着医疗技术增高，存活率也逐渐上升。

而患儿接受正规治疗后仍有后遗症存在，遗留后遗症的患儿越多，不但对患儿本身及家属造成精神与身体上的影响，也为社会和家庭带来沉重的经济负担。

HIE 的诊断要有急性缺氧缺血的病因，患儿出生后短时间出现相应神经系统表现，至少持续24h 以上；辅助检查证实有急性缺氧缺血后相应改变；除外其他原因导致的急性脑病和宫内已发生的非急性期脑损伤。

新生儿处于生长发育的初期，尤其神经系统较为脆弱，当出现明显的外界因素刺激机体时，则可能出现受损，但是其临床表现和特征性的症状较为不明显，影响诊断且不能受到早期的干预，虽然新生儿期自我修复能力强，但目前尚缺乏HIE 治疗特异的药物，在国际上虽有很多临床治疗研究，但仍存在诸多未能解决的问题。

现阶段对HIE 的治疗原则为尽早发现并给予及时治疗，可以有效帮助患儿改善症状。

目前推荐的治疗方案是支持对症治疗和亚低温神经保护治疗，消除或减轻神经系统后遗症。

而目前探索更安全、有效和经济的治疗技术仍然是国内外学者研究的目标。

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