橙皮苷对高脂高糖诱导胰岛β细胞损伤的保护作用

ＥＡ．ｈｙ９２６ｃｅｌｌｓｗｅｒｅａｌｓｏｅｖａｌｕａｔｅｄａｆｔｅｒＧＫａｄｍｉｎｉｓ ｔｒａｔｉｏｎｆｏｒ２４ｈ．Ｔｈｅｐ Ａｋｔａｎｄｐ ＥｒｋｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｗｅｒｅｅｘａｍｉｎｅｄｂｙＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔａｆｔｅｒ１ｈｏｆＧＫｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｗｈｉｌｅＨＩＦ １αｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄａｆｔｅｒ６ｈｏｆＧＫｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ＰＩ３ＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒＬＹ２９４００２ｗａｓａｐｐｌｉｅｄｔｏｆｕｒｔｈｅｒｖｅｒｉｆｙｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｔｈｅｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆＧＫ．Ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆｐ Ａｋｔａｆｔｅｒ１ｈｏｆＧＫｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｓｏｆＨＩＦ １αｐａｔｈｗａｙａｆｔｅｒ６ｈｏｆＧＫｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｅｒｅａｌｓｏａｎａｌｙｚｅｄｂｙＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ＧＫｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｈｉｂｉｔｅｄｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＴＮＦ α，ＩＬ ６ａｎｄＩＬ １βｉｎｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔｏｆＢＶ ２ｃｅｌｌｓｉｎｊｕｒｅｄｂｙＯＧＤ／Ｒ，ｔｈｒｏｕｇｈｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｐ Ａｋｔａｎｄｄｅｃｒｅａｓｉｎｇｐ Ｅｒｋｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ，ａｎｄｔｈｅｎａｆｆｅｃｔ ｉｎｇＨＩＦ １αｐ
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网络出版时间：２０２１－４－２２１７：０４：００　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２１０４２２．１４１２．０２４．ｈｔｍｌ
橙皮苷对高脂高糖诱导胰岛β细胞损伤的保护作用
张芸绮１，２
，蔺晓菁１，王妙然１，李　月１，樊　雷１，侯　毅３，肖晓秋１
（重庆医科大学１．附属第一医院重大代谢性疾病转化医学重点实验室、２．药学院、
３．实验教学管理中心中医药实验室，重庆　４０００１６）
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２１．０５．０１１
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２１）０５－０６５２－０５中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ２８４ １；Ｒ３２２ ４９１；Ｒ３２２ ５７；Ｒ３２９ ２５；Ｒ３２９ ２８；Ｒ３４７ ８；Ｒ５８７ １
摘要：目的　探讨橙皮苷（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ，ＨＳＤ）对于高脂高糖诱导小鼠胰岛β细胞损伤的保护作用及机制。

方法　ＨＳＤ预处理后，高脂高糖处理ＭＩＮ６细胞。

ＣＣＫ ８法、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８荧光染色法检测ＭＩＮ６细胞增殖与凋亡；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测Ｂａｘ、Ｂｃｌ ２的表达；ＲＴ ＰＣＲ检测炎症因子ＴＮＦ α、ＩＬ １β的表达；ＥＬＩＳＡ检测小鼠胰岛的胰岛素分泌功能。

结果　高脂高糖培养抑制ＭＩＮ６细胞增殖，诱导细胞凋亡，降低Ｂｃｌ ２／Ｂａｘ比值，增加炎症因子ＴＮＦ α、ＩＬ １β的表达并且抑制了小鼠胰岛的胰岛素分泌；当ＨＳＤ预处理后，ＭＩＮ６细胞活力增加，Ｂｃｌ ２／Ｂａｘ比值增加，炎症因子ＴＮＦ α、ＩＬ １β的表达有不同程度的降低，小鼠胰岛的胰岛素分泌增加。

结论　ＨＳＤ减少了高脂高糖诱导的小鼠胰岛β细胞株ＭＩＮ６细胞凋亡和炎症因子分泌，改善小鼠胰岛素分泌。

收稿日期：２０２０－１２－０８，修回日期：２０２１－０２－０８基金项目：国家自然科学基金面上项目（Ｎｏ８１８７１２２２）
作者简介：张芸绮（１９９５－），女，硕士，研究方向：内分泌与代谢，Ｅ
ｍａｉｌ：ｙｑｚｈａｎｇ１４７９＠１６３．ｃｏｍ；
肖晓秋（
１９６４－），男，博士，教授，博士生导师，通讯作者，研究方向：内分泌与代谢，Ｅ ｍａｉｌ：ｂｓｈａｗ２００１＠１６３．ｃｏｍ
关键词：橙皮苷；胰岛β细胞；糖尿病；胰腺；凋亡；增殖
开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
糖尿病是由遗传与环境因素引起的代谢紊乱，主要体现为胰岛素不敏感、缺乏以及相关功能受损。

由于这种疾病的高流行率以及相关的残疾和死亡
率，它已成为全世界严重的健康问题之一［１］。

流行
病学结果调查显示，中国成年人中糖尿病的患病率从２００７年的９ ７％增长至２０１７年的１１ ２％，患者
总数估计为１ ２９８亿人［２］，无疑给社会和经济发展
带来了沉重负担。

病因上，世卫组织将糖尿病归类为１型糖尿病（ｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ１ＤＭ）、２型糖尿病（
ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ２ＤＭ）、妊娠期糖尿病和其他特定类型的糖尿病［３］。

Ｔ１ＤＭ是一种自身免疫系统疾病［
４］
，特征为淋巴细胞介导破坏胰岛β细胞，导致胰岛素绝对分泌不足［５］。

Ｔ２ＤＭ是一种
受年龄、怀孕和肥胖等生活方式因素影响的最常见的糖尿病，越来越多的证据表明，Ｔ２ＤＭ的胰岛素释
放同样受损［６］。

胰岛的大小、数目和功能是胰岛β细胞分泌胰岛素的关键，胰岛β细胞受损或凋亡会
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２５６·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２１Ｍａｙ；３７（５）：６５２－６
显著降低胰岛素分泌水平，导致糖尿病的发生发展［７］。

由此可知，保护胰岛β细胞功能，减少其凋亡是防治糖尿病的有效手段。

橙皮苷（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ，ＨＳＤ）最初由法国化学家Ｌｅｂｒｅｔｏｎ从柑橘皮中分离出来［８］，是一种黄酮类化合物。

黄酮类化合物在植物体内有着广泛的分布，主要以游离状态或糖苷的形式存在，具有一定的抗氧化、抗癌以及抗炎等作用［９］。

研究表明ＨＳＤ除通过抗氧化、抗炎等作用间接改善糖尿病外，还可能具有保护大鼠胰岛β细胞和改善其功能的潜力［１０］。

但目前尚无相关文献明确ＨＳＤ对胰岛β细胞的体外保护作用及其机制，因此本研究将进一步采用体外培养探讨ＨＳＤ对胰岛β细胞活性及胰岛素分泌功能的影响，为ＨＳＤ的进一步开发提供理论依据。

１　材料与方法
１．１　材料
１．１．１　实验试剂　橙皮苷（纯度≥９８％）由重庆医科大学侯毅老师惠赠。

ＲＰＭＩ１６４０培养基（货号：Ｃ１１８７５５００ＢＴ）、胎牛血清（货号：１００９９１４１）购自美国Ｇｉｂｃｏ公司，Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８溶液（货号：Ｃ０００３）、ＢＣＡ蛋白浓度测定试剂盒（货号：Ｐ０００９）购自碧云天公司；棕榈酸（ｐａｌｍｉｔｉｃａｃｉｄ，ＰＡ）购自美国Ｓｉｇｍａ公司（货号：Ｐ０５００）；ＣＣＫ ８试剂盒（货号：ＣＫ０４）购自日本同仁化学研究所，逆转录试剂盒（货号：ＲＲ０４７Ａ）、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ荧光定量ＰＣＲ试剂（货号：ＲＲ８２０Ａ）购自ＴａＫａＲａ公司；小鼠胰岛素ＥＬＩＳＡ试剂盒（货号：ＣＳＢ Ｅ０５０７１ｍ）购自武汉华美公司；ＥＣＬ发光液（货号：ｋ１２０４５ Ｄ１０）购自美国ａｄｖａｎｓｔａ公司。

１．１．２　实验仪器　细胞培养箱、酶标仪购自美国Ｔｈｅｒｍｏ公司；正置荧光显微镜购自德国Ｌｅｉｃａ公司；定量ＰＣＲ仪、电泳仪购自美国Ｂｉｏ Ｒａｄ公司；凝胶／发光图像分析系统购自法国ＶｉｌｂｅｒＬｏｕｒｍａｔ公司。

１．２　方法
１．２．１　细胞培养　小鼠胰岛β细胞株ＭＩＮ６细胞由本实验室保存。

ＭＩＮ６细胞在ＲＰＭＩ１６４０完全培养基（含１０％胎牛血清与１％青霉素－链霉素），５％ＣＯ
２
、３７℃条件下培养，细胞贴壁达８０％－９０％后传代。

１．２．２　原代胰岛的分离与提取　使用颈椎脱臼法处死小鼠，用体积分数为７５的酒精浸泡消毒后迅速打开腹腔找到胆总管，用止血钳夹闭胆总管汇入十二指肠的入口处，分离胆总管，经胆总管近端缓慢注入０ ６５ｇ·Ｌ－１胶原酶Ｐ（Ｋｒｅｂｓ缓冲液溶解，无菌过滤）溶液２ｍＬ，胰腺充分膨胀后，剪下胰腺，放入含Ｋｒｅｂｓ胶原酶的离心管中，３７℃水浴消化１５ｍｉｎ，充分振摇，添加Ｋｒｅｂｓ缓冲液终止消化，５０目滤网过滤处理后，按照１ ４×１０３ｒ·ｍｉｎ－１转速离心１５ｓ，弃上清，使用Ｋｒｅｂｓ缓冲液重悬，重复３次，在显微镜下手工挑取胰岛，置于ＲＰＩＭ１６４０完全培养基中。

挑取后的胰岛放入细胞培养箱中进行培养。

１．２．３　ＣＣＫ ８法检测细胞活性　将ＭＩＮ６细胞以６×１０３／孔接种于９６孔细胞培养板中，３７℃、５％ＣＯ
２条件下培养２４ｈ贴壁，分别用含０、１０、２０、４０、８０、１６０μｍｏｌ·Ｌ－１浓度ＨＳＤ的无血清培养基预孵育４ｈ后，换用含３３ ３ｍｍｏｌ·Ｌ－１葡萄糖和０ ２５ｍｍｏｌ·Ｌ－１ＰＡ的高糖高脂培养基培养２４ｈ，并设无细胞空白组以及５ ５ｍｍｏｌ·Ｌ－１正常糖组。

每孔加入新鲜无血清培养基９０μＬ及１０μＬＣＣＫ ８试剂，培养箱培养２ｈ，用酶标仪检测各孔４５０ｎｍ波长处的吸光度（Ａ）值，实验重复３次。

细胞存活率／％＝（Ａ实验组－Ａ空白组）／（Ａ对照组－Ａ空白组）×１００％。

１．２．４　细胞分组及处理　将ＭＩＮ６细胞以２×１０５／孔接种于１２孔细胞培养板。

贴壁后处理细胞，分为４组：①５ ５ｍｍｏｌ·Ｌ－１正常糖对照组（Ｃｏｎｔｒｏｌ组）；
②高脂高糖（３３ ３ｍｍｏｌ·Ｌ－１葡萄糖＋０ ２５ｍｍｏｌ·Ｌ－１ＰＡ）实验组（ＨＦＨＧ组）；③２０μｍｏｌ·Ｌ－１ＨＳＤ预处理４ｈ＋ＨＦＨＧ处理２４ｈ组；④４０μｍｏｌ·Ｌ－１ＨＳＤ预处理４ｈ＋ＨＦＨＧ处理２４ｈ组。

１．２．５　Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８检测细胞凋亡　细胞２×１０５／孔接种于放有细胞爬片的１２孔板中，贴壁后对细胞分组进行处理，到时间后，将培养基去除，使用ＰＢＳ清洗３次，每次３ｍｉｎ。

在孔中添加０ ５ｍＬ４％多聚甲醛溶液，固定时间为１０ｍｉｎ，ＰＢＳ洗涤。

每孔加０ ５ｍＬＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８染色液，避光染色１５ｍｉｎ，ＰＢＳ洗涤，加入抗荧光淬灭封片液封片，正置荧光显微镜检测各组细胞核内染色质固缩情况。

１．２．６　Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ　提取各组细胞总蛋白，ＢＣＡ法测定浓度。

依照２０μｇ上样量，明确上样体积，使用ＳＤＳ ＰＡＧＥ凝胶电泳方法，湿法转入ＰＶＤＦ膜，封闭２ｈ，ＴＢＳＴ洗膜３次，每次１０ｍｉｎ。

４℃孵育一抗，低速摇床上过夜。

次日ＴＢＳＴ洗膜，加ＨＲＰ标记的山羊抗鼠或山羊抗兔二抗，室温孵育１ｈ，ＴＢＳＴ洗膜３次，ＥＣＬ化学发光法曝光。

使用ＦｕｓｉｏｎＦＸＳｐｅｃｔｒａｓｙｓｔｅｍ自带图像分析软件分析图像。

１．２．７　实时荧光定量ＰＣＲ　ＴＲＩｚｏｌ法提取各组细胞总ＲＮＡ，Ｎａｎｏｄｒｏｐ２０００检测浓度，逆转录试剂盒将ＲＮＡ逆转录成ｃＤＮＡ后进行ＲＴ ＰＣＲ。

反应条件：９５℃预变性１０ｍｉｎ，９５℃变性４ｓ，５８℃退火１０
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ｓ，６５℃延伸５ｓ，共４０个循环。

ＰＣＲ扩增目的基因
上、下游引物序列见Ｔａｂ１。

计算２－△△Ｃｔ值，以ＧＡＰ
ＤＨ为内参，
分析目的ＲＮＡ表达水平。

Ｔａｂ１　Ｐｒｉｍｅｒｓｅｑｕｅｎｃｅｆｏｒｒｅａｌ ｔｉｍｅＰＣＲ
Ｇｅｎｅ
Ｆｏｒｗａｒｄｐｒｉｍｅｒ（５′→３
′）Ｒｅｖｅｒｓｅｐｒｉｍｅｒ（５′→３′）ＧＡＰＤＨＡＧＧＴＣＧＧＴＧＴＧＡＡＣＧＧＡＴＴＴＧＧＧＧＧＴＣＧＴＴＧＡＴＧＧＣＡＡＣＡＴＮＦ αＧ
ＴＣＴＡＣＴＧＡＡＣＴＴＣＧＧＧＧＴＧＡＴＡＴＧＡＴＣＴＧＡＧＴＧＴＧＡＧＧＧＴＣＴＧ
ＩＬ １βＧ
ＧＣＡＡＣＴＧＴＴＣＣＴＧＡＡＣＴＣＡＡＣＴＧＣＣＡＴＴＧＡＧＧＴＧＧＡＧＡＧＣＴＴＴＣＡＧＣ１．２．８　葡萄糖刺激的胰岛素分泌　挑选大小相近的胰岛各２
０个置于１２孔板内，各组胰岛处理同ＭＩＮ６细胞，分组处理后，在含有２ ８ｍｍｏｌ·Ｌ－１葡
萄糖的Ｋｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ碳酸氢盐缓冲液（ＫＲＢ）中洗涤并预孵育３０ｍｉｎ；再孵育２ｈ，将上清液收集，－２０
℃环境下保存；之后在１６ ７ｍｍｏｌ·Ｌ－１葡萄糖的
ＫＲＢ中再孵育２ｈ，收集上清，－２０℃保存。

最后将各组胰岛总蛋白提取出来，测定浓度；ＥＬＩＳＡ检测上清液中胰岛素含量。

１．２．９　统计学分析　采用ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ７ ０、
ＳＰＳＳ２４ ０统计分析，全部实验数据均使用珋ｘ±ｓ表示，两组计量资料比较采用ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ检验，多组比较采用单因素方差分析。

２　结果
２．１　ＨＳＤ减少ＨＦＨＧ对ＭＩＮ６细胞诱导的凋亡　ＨＳＤ处理２４ｈ对ＭＩＮ６细胞活力影响的结果表
明，０－１６０μｍｏｌ·Ｌ－１
浓度的ＨＳＤ均不会损害细胞
活性（Ｆｉｇ１Ａ）。

不同浓度的ＨＳＤ预处理４ｈ后用ＨＦＨＧ处理２４ｈ的实验结果表明当ＨＳＤ浓度为２０
－８０μｍｏｌ·Ｌ－１时细胞存活率高于ＨＦＨＧ实验组，选用２
０、４０μｍｏｌ·Ｌ－１
浓度的ＨＳＤ用于之后的实验（Ｐ＜０ ０５，Ｆｉｇ１Ｂ）。

２．２　Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８染色观察ＭＩＮ６细胞核形态　染色后如Ｆｉｇ２所示，Ｃｏｎｔｒｏｌ组细胞核内染色质分
布均匀，２０、４０μｍｏｌ·Ｌ－１
ＨＳＤ预处理４ｈ＋ＨＦＨＧ
处理２４ｈ组与单独ＨＦＨＧ组比，细胞核呈致密浓染，细胞减少（如白色箭头所示）。

由此可知，ＨＳＤ预处理后能显著减少ＨＦＨＧ诱导的细胞凋亡。

２．３　ＨＳＤ对凋亡相关蛋白表达的影响　观察２０、
４０μｍｏｌ·Ｌ－１ＨＳＤ预处理４ｈ＋ＨＦＨＧ处理２４ｈ
组与单独ＨＦＨＧ处理组对凋亡相关蛋白表达的影响。

与Ｃｏｎｔｒｏｌ组相比，ＨＦＨＧ组Ｂｃｌ ２／Ｂａｘ比值降低（Ｐ＜
０ ０５，Ｆｉｇ３），与ＨＦＨＧ组比，ＨＳＤ预处理后Ｂｃｌ ２／Ｂａｘ比值上调（Ｐ＜０ ０１，Ｆｉｇ３）。

２．４　ＨＳＤ对炎症因子表达的影响　与Ｃｏｎｔｒｏｌ组相比，ＨＦＨＧ组ＩＬ １β、ＴＮＦ αｍ
ＲＮＡ
表达均显著增Ｆｉｇ１　ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆＨＳＤｏｎＭＩＮ６ｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙａｎｄＨＦＨＧ ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｒｅｄｕｃｅｄｂｙＨＳＤ（
珋ｘ±ｓ，ｎ＝４）＃＃
Ｐ＜０ ０１ｖｓＣｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ； Ｐ＜０ ０５ｖｓＨＦＨＧｇｒｏｕ
ｐ
Ｆｉｇ２　ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＨＦＨＧｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ２４ｈａｆｔｅｒＨＳＤｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ４ｈａｎｄＨＦＨＧｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒ２４ｈｏｎ
ｎｕｃｌｅａｒｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙｏｆＭＩＮ６ｃｅｌｌｓ
（×２００）Ａ：Ｃｏｎｔｒｏｌ；Ｂ：ＨＦＨＧ；Ｃ：２０μｍｏｌ·Ｌ－１
ＨＳＤ＋ＨＦＨＧ；Ｄ：４０μｍｏｌ·Ｌ－１
ＨＳＤ＋ＨＦＨＧ
加，与ＨＦＨＧ组相比，ＨＳＤ预处理＋ＨＦＨＧ组ＩＬ １βｍＲＮＡ的表达水平有下降趋势，ＴＮＦ αｍＲＮＡ的表达下降（Ｐ＜０ ０５，Ｆｉｇ４）。

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４５６·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２１Ｍａｙ；３７（５）
Ｆｉｇ３　ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＨＦＨＧａｌｏｎｅａｎｄｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈＨＳＤｏｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝４） ＃Ｐ＜０ ０５ｖｓＣｏｎｔｒｏｌ； Ｐ＜０ ０１ｖｓＨＦＨ
Ｇ
Ｆｉｇ４　ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＨＳＤｏｎａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＩＬ １β，ＴＮＦ αｉｎＭＩＮ６ｃｅｌｌｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＨＦＨＧ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
＃
Ｐ＜０ ０５，＃＃Ｐ＜０ ０１ｖｓＣｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ；
Ｐ＜０ ０５ｖｓＨＦＨＧｇｒｏｕｐ
２．５　ＨＳＤ对胰岛素分泌的影响　由于ＭＩＮ６细胞的胰岛素分泌能力较弱，因此提取原代胰岛并进行相同的分组处理后检测胰岛素分泌。

结果显示，与Ｃｏｎｔｒｏｌ组相比，高糖刺激下ＨＦＨＧ组胰岛的胰岛素分泌作用减弱，而ＨＳＤ一定程度上恢复了胰岛素分泌作用（Ｐ＜０ ０５或Ｐ＜０ ０１，Ｆｉｇ５）。

３　讨论
糖尿病是一个日益增长的公共卫生问题，不同类型糖尿病病理生理学的一个共同特征是β细胞
的凋亡和／或β细胞功能的损害［１１］。

细胞凋亡信号
Ｆｉｇ５　ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＨＳＤｏｎｇｌｕｃｏｓｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｉｓｌｅｔｓ
（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）＃＃
Ｐ＜０ ０１ｖｓＣｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ； Ｐ＜０ ０５， Ｐ＜０ ０１ｖｓＨＦＨＧ
ｇｒｏｕｐ
传导途径主要分为内源性和外源性途径，均与糖尿
病发生过程中胰岛β细胞的凋亡有关［１２］。

内源性途径通过不同类型的细胞应激（如缺氧或氧化应激）激活，其中包括Ｂ
ｃｌ ２家族的参与［１３］。

Ｂｃｌ ２家族分为３类：第一类抑制细胞凋亡，包括Ｂｃｌ ２等；第二类促进细胞凋亡，包括Ｂａｘ等；第三类抑制用作细胞应激传感器的抗凋亡蛋白来促进凋亡信号，包
括Ｂａｄ等［１４］。

外源性途径通过如ＴＮＦ α、ＩＬ １β等细胞因子［
１５－１６］
与胰岛β细胞表面一些表达凋亡信号的受体结合，激活细胞内信号通路诱导凋亡。

β
细胞功能的损害主要表现在机体内胰岛素分泌的减少，而恢复β细胞分泌的手段主要包含以下４种：防止其凋亡／功能障碍、促进增殖、改善去分化、诱导
细胞转分化为可以分泌胰岛素的β样细胞［１１］。

本研究从预防β细胞凋亡、促进其增殖入手，
探究ＨＳＤ对小鼠胰岛β细胞株ＭＩＮ６细胞活性的影响。

鉴于长期暴露于高水平的葡萄糖和游离脂肪酸会导致β细胞功能障碍，并诱导β细胞凋亡，实验选用高糖高脂培养刺激胰岛β细胞建立β细胞受损的体外模型。

结果表明，高糖高脂处理后，ＭＩＮ６细胞凋亡显著增加，而ＨＳＤ预处理后细胞凋亡显著减少。

同时，ＨＳＤ预处理后增加了ＭＩＮ６细胞中抗凋亡蛋白Ｂ
ｃｌ ２的表达；抑制了促凋亡蛋白Ｂａｘ，炎症因子ＴＮＦ α、ＩＬ １β的表达。

最后通过原代胰岛的葡萄糖刺激胰岛素分泌试验证明ＨＳＤ预处理改善了胰岛素分泌功能。

综上所述，高糖高脂环境能够使ＭＩＮ６细胞活性降低、凋亡增加，胰岛的胰岛素分泌功能障碍，而ＨＳＤ预处理可增加该环境下Ｍｉｎ６细胞活性、抑制其凋亡，
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５６·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２１Ｍａｙ；３７（５）
改善胰岛的胰岛素分泌功能。

因此，ＨＳＤ预处理对胰岛β细胞的保护作用可能是通过抑制细胞凋亡信号传导途径、改善胰岛素分泌作用来实现的。

参考文献：
［１］　Ｇｌｏｂａｌ，ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄｎａｔｉｏｎａｌｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｎｄｙｅａｒｓ
ｌｉｖｅｄｗｉｔｈｄｉｓａｂｉｌｉｔｙｆｏｒ３２８ｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｎｊｕｒｉｅｓｆｏｒ１９５ｃｏｕｎ ｔｒｉｅｓ，１９９０－２０１６：ＡｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｔｈｅＧｌｏｂａｌＢｕｒｄｅｎｏｆＤｉｓｅａｓｅＳｔｕｄｙ２０１６［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１７，３９０（１０１００）：１２１１－５９．
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［３］　ＳｅｍｗａｌＤＫ，ＫｕｍａｒＡ，ＡｓｗａｌＳ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕ
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６５６·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２１Ｍａｙ；３７（５）。