胞磷胆碱(思考林)在脑外科的应用

3、促进脑组织的能量代谢 Improve cerebral energy metabolism
恢 复 A T P 酶 的 活 性
线粒体ATP酶、Na-K ATP酶
增 加 葡 萄 糖 的 摄 取 减 少 乳 酸 的 堆 积 增 加 脑 血 流 量
Julio J. Secades, M.D., Ph.D., JoséLuis Lorenzo, M.D. Citicoline: Pharmacological and Clinical Review, 2006 Update M2e0t2h0od/2s/4Find Exp Clin Pharmacol 2006, 28(Suppl. B)
原代培养的中脑细胞荧光染色：绿色荧光染色为活性细胞，红色为凋亡细胞。 对照组C为原代培养的中脑细胞，D片为6-OHDA处理过的脑细胞，E片为在 加入6-OHDA前，预先加入CC组。可见加入CC后，活性细胞明显增多。
姜晓燕 龚平生 吉林大学公共卫生学院 卫生部放射生物学重点实验室 《神经解剖学杂志》 2006：22（5）511-516 2020/2/4
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促进脑部磷脂合成 修复细胞 膜结构
• 口服胞二磷胆碱500mg/天，脑部磷脂含量变化：
磁共振波谱分析 大脑磷酸二脂（磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺 ）的含量 （注：磷酸二脂为磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺代谢产物）
S.M. Babb ·L.L. Wald ·B.M. Cohen,R.A. Villafuerte ；Chronic citicoline increases phosphodiesters in the brains of healthy older subjects: an in vivo phosphorus magnetic resonance spectroscopy study， Psychopharmacology (2002) 161:224082–02/524/4
2、刺激神经递质系统 Effect on Neurotransmitters
增加胆碱能神经末梢乙酰胆碱的释放（胆碱供体）。 增加多巴胺、去甲肾上腺素等儿茶酚胺的合成。
（促进络氨酸羟化酶活性 ）
抑制神经递质（纹状体突触多巴胺）的再摄取。
Julio J. Secades, M.D., Ph.D., JoséLuis Lorenzo, M.D. Citicoline: Pharmacological and Clinical Review, 2006 Update Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006, 28(Suppl. B) 2020/2/4
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药理作用小结
Nagai, Y., Nagaoka, A. Effect of CDP-choline on glucose uptake into various brain regions in the cerebral ischemic rats. Jpn Pharmacol Ther 1985, 13(9): 235-9.
缺血性出血性脑卒中后遗症脑外伤或脑术后后遗症缺血缺氧性脑病新生儿co酒精认知障碍ad血管性痴呆帕金森思考林具有广泛的临床适应症视神经萎缩病变青光眼钝挫伤弱视等促进患者术后意识恢复及神经功能康复8462500102030405060708090胞磷胆碱组对照组胞磷胆碱组对照组cohadonseveretraumaticcoma
的脂筏，促进兴奋毒性谷氨酸从突触裂隙的清除）。
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A. NORMAL Diglycerides + CDP-cholin
Free Fatty Acids B. ISCHEMIA Diglycerides + CDP-cholin
Free Fatty Acids C. ClTlCOLlNE TREATMENT
糖脂 胆固醇
磷脂酰胆碱 磷脂酰乙醇胺脂 磷脂酰肌醇
2020/p2h/4osphatidylcholine
细胞膜结构图
磷脂占细胞膜脂质总量的70%以上，且磷脂双分 子层构成了细胞膜的主要骨架。
胆固醇
磷脂
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神经细胞膜磷脂的生理特点
大量存在于神经组织中 具有非常高的生物转换率 参与维持体内的生理平衡 维持细胞膜上的酶活性 细胞内信号和受体的连接 参与神经冲动的传导及传递
Trovarelli, G., De Medio, G.E., Montanini, I. The influence of CDP-choline on brain lipid metabolism during ischemia. Il Farmaco 1982, 37: 663-8.
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促进大脑的能量代谢
葡萄糖摄取mg/g/min
促进缺血再灌注后对葡萄糖的摄取
3.5
*
*
*
*
3
**
*
2.5
2
1.5
1
0.5
0 额叶皮质 顶叶皮质 枕叶皮质 颞叶皮质 纹状体 正常大鼠 生理盐水组 胞磷胆碱组
下丘脑
*p<0.05,**p<0.01与生理盐水组对照
胞磷胆碱组：
250mg/kg/bid 服用三天
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胞磷胆碱与磷脂合成的关系
• 在神经系统，磷脂的合成主要由胞磷胆碱浓度改变调控。 • 外源性给予胞磷胆碱可加快磷脂合成，促进受损细胞膜表面和线
粒体膜的迅速修复，维持细胞膜的完整性和细胞的能量代谢。
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胞磷胆碱体内药代动力学特 点
Pharmacokinetics and Metabolism ➢水溶性化合物,生物利用度超过90%。
Exogenous Citicoline Diglycerides + CDP-cholin
Free Fatty Acids
Phosphatidylcholine + Monoglycerides
Phosphatidylcholine + Monoglycerides
Phosphatidylcholine + Monoglycerides
胞磷胆碱 在神经损伤方面的应用
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胞磷胆碱Citicoline简介
✓胞磷胆碱是由核糖、胞核嘧啶、焦磷酸和胆碱组成的 一种单核苷酸，是人体本身所具有的内源性核苷酸。
✓细胞膜磷脂生物合成的中间体。
胞嘧啶核苷二磷酸—胆碱 CDP-choline 或 cytidine diphosphate choline 二磷酸胞嘧啶—胆碱
促进纹状体多巴胺的 合成
胞磷胆碱对接受氟哌啶醇治疗的大鼠纹状体区高香草酸和二羟苯乙酸浓度（浓 度±标准差）的影响。两组大鼠（n=5)，一组给于胞磷胆碱（100mg/kg,口服） ，另一组给于相同剂量的水，服用5天。在第五天，在处死动物前90分钟给于氟 哌啶醇（0.5mg/kg,腹腔注射）。检测纹状体区高香草酸和二羟苯乙酸浓度。
The elimination half-life is 56 hours for CO2 and 71 hours for urinary ex-cretion.
López G.-Coviella, I., Agut, J., Von Borstel, R., Wurtman, R.J.Metabolism of cytidine (5’)-diphosphocholine (CDP-cho2li0n2e)0f/o2l/l4owing oral and intravenous administration to the human and the rat. Neurochem Int 1987, 11: 293-7
C14H25N4O11P2 = 487.3
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神经细胞膜结构 neural cell membrane
➢细胞膜，又称质膜，包裹在细胞的外面，是细胞 与外界环境的屏障，也是细胞内外物质交换和信息 传递的通道。
➢细胞膜的结构：
细胞膜
膜蛋白
膜脂
糖（少量）
磷脂
cell membrane phospholipids
the striatum of the rat and to diminish stereotyped behavior induced by apomorphine. Neuropharmacology 1984, 23(12A): 1403-6.
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有效保护多巴胺能神经元
• 荧光显微镜下凋亡细胞的观察
口服 静脉
口服和静注4mg/kg的胞磷胆碱，每10ml血样放射性占初始剂量放射性百分比平均值曲线图
口服血药峰值浓度Cmax=4.19%，峰值时间Tmax=5.5h，半衰期23.1h。
A2g0u2t0J/,2F/o4nt E, Sacristán A, Ortiz JA. Bioavailability of methyl-14C CDP-choline by oral route. Arzneimittelforschung.
减少游离脂肪酸（FFA)的释放
缺血+2g组（**） 缺血+1g组（*） 缺血组 对照组 0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
花生四烯酸含量 nmol/g组织
胞磷胆碱对缺血大鼠花生四烯酸释放的影响
断头前10分钟给于腹腔注射2000或1000mg,断头5分钟提取游离脂肪酸，气相色谱法 检测花生四烯酸含量（花生四烯酸为FFA的一种） *p<0.05;p**<0.01,与未经治疗的缺血组相比
➢口服CDPC在体内在肠壁、肝脏被水解 为胆碱和胞苷，穿过血脑屏障后，在中枢 神经系统内重组形成内源性胞磷胆碱。
➢血浆胆碱和胞苷水平在单次剂量口服2 h 后达到峰值。
➢放射性示踪剂研究表明，外源性胞磷胆 碱广泛分布于皮质、白质和中枢灰质核团 内。
➢药物消除极为缓慢，每天通过尿液、粪 便和呼吸途径排泄少量。
Mehmet Cansev Department of Brain and Cognitive Sciences,Massachusetts Institute of Technology,Cambridge,MA 02139,USA Uridine and cytidine in the brain:Their transport and utilization brain research reviews 52(2006)389 – 397
1983;33(7A):1045-7.
药理作用 Mechanisms of 1、A保ct护io细n胞膜脂质结构
As Phospholipid Precursor
促进磷脂的合成，修复受损神经元细胞膜和线粒体膜。 抑制磷脂酶 A1、A2 的活性，减少磷脂的分解，阻断细胞
的凋亡。 减少游离脂肪酸（FFA)的聚积，降低脂质过氧化反应。 阻断兴奋性氨基酸的毒性。（稳定携带谷氨酸转运体蛋白
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促进脑水肿的重吸收 减少水肿 体积
300 250 200 150 100 50
0 对照组 *p<0.01
安慰剂：
*
生理盐水0.3ml/d
胞磷胆碱: *
100mg/kg/d
500mg/kg/d
共7天
100mg/kg
500mg/kg
对照组 100mg/kg 500mg/kg
mm3
Cohadon, F., Richer, E., Poletto, B. étude d’un précurseur des phospholipides dans le traitement des comas traumatiques graves. Neurochirurgie 1982, 28: 287-90.
二羟苯乙酸（g/g)
高香草酸（ug/g)
水+氟哌ห้องสมุดไป่ตู้醇
4±1.14
3.84±0.79
胞磷胆碱+氟哌啶醇
5.59±1.12*
4.76±0.38*
*p<0.01,与对照组相比，注：高香草酸和二羟苯乙酸为多巴胺代谢产物
Agut, J., López G.-Coviella, I., Wurtman, R.J. Cytidine(5’)diphosphocholine enhances the ability of haloperidol to increase dopamine metabolites in
口服胞磷胆碱生物利用度高
口服胞磷胆碱吸收完全，具有与针剂相似的生物利用度和药代 动力学特征。
4.5
%
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
14C标记的生物利用度试验, 口服与静注相对生物利用度为：
AUC
24 0
p.o.
AUC
24 0
i.v
=0.92
10min 20min 30min
1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 24h