颅脑术后患儿美罗培南致丙戊酸钠浓度下降1例

2020年4月第27卷第7期
颅脑术后患儿美罗培南致丙戊酸钠浓度下降1例
吴燕华苗彩云
颅脑术后患儿易出现癫痫等症状。

丙戊酸钠是临床一线使用的广谱抗癫痫药物，因剂型方便广泛用于儿科抗癫痫治疗；美罗培南作为碳青霉烯类抗菌药物的代表，因强大的抗菌活性常用于复杂感染，两者联用导致药物相互作用，引起丙戊酸钠血药浓度下降[1-2]，引发癫痫发作。

本文通过临床药师参与颅脑术后患儿1例的临床实践，协助医师优化治疗方案，为临床提供参考。

1 临床资料
1.1 基本情况患儿男，2岁，10kg，因“颅内占位”于2018年12月24日入院。

入院前1年余患儿在无明显诱因下出现反复呕吐频繁，查头颅CT示“颅内占位”，期间偶有头痛症状，未予特殊处理。

12月11日头颅MRI示“双侧中颅窝蛛网膜囊肿”，入院当日头颅三维CT示“双侧中颅窝蛛网膜囊肿”，拟手术治疗入院。

查体：体温36.5℃，脉搏95次/mim，呼吸25次/min，血压94/66mmHg；神志清，精神可，呼吸平稳，左侧颅骨较右侧突出，未及明显肿物及压痛；双侧瞳孔等大等圆，直径约2mm，对光反射灵敏，无口腔、鼻道、耳道流血流液；颈软，两肺呼吸音清，心脏听诊未及明显异常；腹平坦，尚软，肝脾肋下未及，无压痛；四肢活动可，肌张力正常，肌力5级，病理反射未引出。

1.2 治疗经过
入院第3日：行各种常规检查后，全身麻醉下行“左颞蛛网膜囊肿切除+基底池造瘘术”，手术顺利。

围术期予头孢曲松预防感染，并予补液、营养支持等对症处理。

术后预防癫痫，予口服丙戊酸钠口服溶液（德巴金）3ml，每12小时1次。

入院第4日：术后第2日患儿出现发热，最高达39.0℃，继续对症处理，丙戊酸钠预防癫痫。

入院第6日检测丙戊酸钠谷浓度为52.7mg/L，有效浓度范围内。

期间因患儿RBC、Hb、红细胞压积低，输注同种异体A型RhD阳性去白细胞悬浮红细胞，补充红细胞，提高红细胞携氧能力，改善缺氧症状。

作者单位：315012 宁波市妇女儿童医院药剂科
通信作者：吴燕华，Email:****************
入院第9日：患儿仍反复发热，WBC 15.3×109/L，中性粒细胞百分比69.0%，CRP 14mg/L。

行腰椎穿刺检查，脑脊液常规：潘式试验阳性，白细胞857.0个/μL；生化：葡萄糖2.6mmol/L，考虑颅内感染，改头孢曲松为静脉滴注美罗培南+万古霉素每8小时1次抗感染。

临床药师参与临床查房时，发现患儿联用美罗培南与丙戊酸钠，提醒医师美罗培南可能导致丙戊酸钠血药浓度降低，影响预防癫痫效果。

医师未调整给药方案，但表示会监测丙戊酸钠浓度。

入院第11日：调整抗菌药物第3天，患儿仍有发热但幅度较前减少，检测丙戊酸钠谷浓度11.2mg/L，主治医师引起重视，考虑加大丙戊酸钠剂量。

临床药师表示加大剂量可能达不到预期效果，建议调整抗癫痫药物，医师采纳改德巴金为奥卡西平口服混悬液1ml每12小时1次，继续抗感染治疗。

入院第14日：患儿体温降至正常水平，未见其他感染迹象，入院第23日复查脑脊液检查及培养结果好转，逐渐停用抗菌药物。

入院第30日患儿出院。

2 讨论
癫痫发作是颅脑疾病较常见的伴随症状，颅脑外伤手术后可预防性应用抗癫痫药，药物可选奥卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸钠和卡马西平[3]。

预防性应用抗癫病药物须达到治疗剂量，丙戊酸钠小儿常规剂量推荐为每日15～40mg/kg，因疗效个体差异较大，导致剂量与血药浓度之间相关性较差；且儿童药动学特点不同于成人，须进行血药浓度监测，目前公认的有效血药浓度范围为50.0～100.0mg/L。

美罗培南常与丙戊酸钠联用，两者存在明显的相互作用，美罗培南可引起丙戊酸钠血药浓度下降，本例患儿也印证了这一点。

丙戊酸钠说明书中提及“当与碳青霉烯类药物合用时”，可导致丙戊酸在血液中的水平降低。

碳青霉烯类药物联用丙戊酸钠导致后者血药浓度下降的机制，可能有以下几种：①碳青霉烯类抗菌药物直接抑制丙戊酸经小肠上皮细胞基底膜侧的吸收，降低丙戊酸的血浆浓度；②碳青霉烯类抗菌药物可通过抑制红细胞膜上的多药耐药转运体，使红细胞中的丙戊酸不能
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排到细胞外，增加丙戊酸在红细胞内的分布，降低血浆中丙戊酸的浓度；③碳青霉烯类抗菌药物可抑制肠道细菌产生葡萄糖苷酸基转移酶，减少丙戊酸的肝肠循环，导致血浆浓度降低；④碳青霉烯类抗菌药物能促进丙戊酸代谢为苷酸化丙戊酸，并抑制肝脏对其的水解作用，加快了丙戊酸的清除，大幅降低血浆中丙戊酸的水平[2]。

不同的碳青霉烯类抗菌药物对丙戊酸钠血药浓度的影响程度不同，相较美罗培南与厄他培南，亚胺培南西司他丁对丙戊酸的血药浓度影响较小[4]，可能取决于亚胺培南西司他丁中脱氢肽酶-1特异性抑制药西司他丁的原因；若无法避免碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸钠的相互作用，亚胺培南西司他丁可替代使用，但因其C2结构更易引起癫痫发作，故不推荐用于有癫痫史和中枢系统感染的患者[5]。

碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸钠相互作用瞬间发生，联用24小时内丙戊酸钠血药浓度降至低谷，停止使用碳青霉烯类药物后，血药浓度恢复缓慢[6]。

两者联用期间多数医师选择通过增加丙戊酸钠剂量达到预期疗效，但增加剂量对其血药浓度变化不明显[4，7]，说明其血药浓度与给药剂量无明显相关性，与内在的相互作用有关。

治疗期间应避免丙戊酸与碳青霉烯类联用，可改用其他合理的给药方案：①将丙戊酸钠改为其他抗癫痫药物，如卡马西平、奥卡西平、左乙拉西坦。

②将碳青霉烯类药物改为其他抗感染药物。

③通过研究两者联用时血药浓度变化规律，明确作用特点，为下一步给药方案调整提供可靠、详细的数据。

以上给药方案的实施，可进一步提高临床用药的合理性，确保患者用药安全、有效。

儿童处于生长发育阶段，各系统发育尚不健全，药物在体内呈现的药动学及药效学与成人有较大差别。

本例患儿颅脑术后使用丙戊酸钠预防癫痫发作，出现颅内感染时联用美罗培南后医师未予重视，联用两天后丙戊酸钠血药浓度从52.7mg/L降至11.2mg/L。

医师欲加大丙戊酸钠剂量提高血药浓度，临床药师提出增加丙戊酸钠的给药剂量并非解决联用后丙戊酸钠血药浓度低的有效办法，建议更换治疗方案。

若考虑将美罗培南改为其他抗感染药物，美罗培南停用后也不能短时期内恢复丙戊酸的血药浓度，故不建议更换抗感染药物美罗培南，建议更换抗癫痫药物达到预防癫痫发作的目的，可选择卡马西平、奥卡西平、左乙拉西坦等，卡马西平亦存在治疗指数低、个体差异大、需要监测血药浓度，最后选择奥卡西平后患儿感染情况逐渐控制，未出现继发性癫痫发作，好转出院。

参考文献
[1]李冬梅，闫赋琴，孙慧萍. 碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸存在
临床意义的药物相互作用[J]. 中华医院感染学杂志，2011，21（19）：4133.
[2]Suzuki E，Yamamura N，Ogura Y，et al. Identification of valproic
acid glucuronide hydrolase as a key enzyme for the interaction of valproic acid with carbapenem antibiotics[J]. Drug Metab Dispos，2010，38（9）：1538.
[3]中国抗癫痫协会专家组. 颅脑疾病手术后抗癫痫药物应用的专
家共识（试行）[J].中华神经外科杂志，2012，28（7）：751.
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Carbapenem Antibiotics （Ertapenem，Imipenem/Cilastatin，and Meropenem）on Serum Valproic Acid Concentrations[J]. Ther Drug Monit，2016，38（5）：587.
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potential of carbapenem agents：mechanism of action，seizure rates，and clinical considerations[J]. Pharmacotherapy，2011，31（4）：408.
[6]Masuo Y，Ito K，Yamamoto T，et al. Characterization of
inhibitory effect of carbapenem antibiotics on the deconjugation of valproic acid glucuronide[J]. Drug Metab Dispos，2010，38（10）：1828.
[7]Bates D，Parkins M，Duggan K. Ertapenem-induced reduction in
valproate levels ：case report and review of the literature[J]. Can J Hos p Pham，2010，63（4）：315.
（收稿：2019-06-12）
（发稿编辑：张戈薇）
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