母婴分离对动物神经发育的影响及护理研究进展

MS是指因母亲或者患儿自身疾病或其他因素，而将患儿与母亲分离开[1]，患儿处于与母亲缺乏交流的环境中。

MS 作为生命早期常见的负性应激事件之一，对个体成年后的精神损伤有着密切联系[2]。

婴幼儿时期是个体中枢神经系统发育的重要时期，此阶段来自环境和生活经历的负性应激可对大脑产生深刻且不可逆的影响，这种影响可能会持续到个体
母婴分离对动物神经发育的影响及护理研究进展
黄麒榕1，黄棋1，刘秋霞1，余思萍2综述，孙鸿燕1审校
（西南医科大学：1护理学院；2附属医院呼吸与危重症医学，四川泸州646000）
摘要了解母婴分离（maternal separation，MS）对神经发育的影响，寻找适宜的MS患儿护理方法，为促进袋鼠式护理（kangaroo mother care，KMC）广泛应用提供理论依据。

查阅文献，就MS对动物神经发育及行为的影响以及护理干预新进展进行综述。

MS可导致子代动物产生焦虑抑郁样行为、成瘾行为、顺从行为等，同时还可导致大脑海马区星形胶质细胞凋亡，组织成分发生变化，使MS大鼠成年后学习及记忆能力降低，并产生相应的神经系统疾病。

但是MS对大脑中枢神经系统方面的危害还需要更深入的研究，并对其发生机制进行进一步的探讨。

KMC被认为可阻断MS的不良影响，在神经发育方面有短期、长期的积极影响，但是仍需要更多方式进行直观研究。

因此MS对新生儿的长远影响应该得到更多关注，为母婴提供KMC措施，以减少MS对患儿的危害，促进神经发育。

关键词母婴分离；动物模型；神经发育；袋鼠式护理
中图分类号R722文献标志码A doi：10.3969/j.issn.2096-3351.2020.06.019
Research advances in the influence of maternal separation on neurodevelopment
in animals and nursing intervention
HUANG Qirong1，HUANG Qi1，LIU Qiuxia1，YU Siping2，SUN Hongyan1 1Nursing School，2Department of Respiratory and Critical Care Medicine of the Affiliated Hospital，Southwest Med⁃ical University，Luzhou646000，Sichuan Province，China
Abstract To investigate the impact of maternal separation（MS）on neurodevelopment，to figure out suitable nursing methods for children with MS，and to provide a theoretical basis for promoting the wide application of Kanga-roo Mother Care（KMC）.Literature was reviewed to summarize the research advances in the impact of MS on animal neurodevelopment and behavior and nursing intervention.MS causes anxiety-depression-like，addictive，and obedi-ence behavior in offspring.Moreover，it leads to apoptosis of astrocytes and changes in tissue composition in the hip-pocampus of rat brain，which results in weaker learning and memory abilities as well as the corresponding nervous system diseases during adulthood of MS rats.However，further studies are needed for the harmful effects of MS on the central nervous system and their mechanisms.KMC is considered to be able to block the adverse effects of MS and provide short-term and long-term benefits to neurodevelopment.However，more types of intuitive research are still needed.More attention should be paid to the long-term effects of MS on newborns.KMC should be provided for mothers and infants to reduce the harmful effects of MS and promote neurodevelopment in children.
Keywords Maternal separation;Animal model;Neurodevelopment;Kangaroo Mother Care
基金项目：2019年泸州市科技计划项目（2019-150-6）
第一作者简介：黄麒榕，护师，硕士生。

通信作者：孙鸿燕，教授，硕士。

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综述
青春期乃至成年[3]。

研究证实，生命早期经历MS后可导致动物成年后出现焦虑或抑郁样等行为，同时还可对神经发育产生不良影响，使其患精神类疾病的风险增加[4]。

作为生命早期重要的社会剥夺方式，MS造成的危害已经成为围产领域关注的焦点和热点。

但是由于伦理学限制，MS对新生儿产生远期危害的研究对象主要以动物为主。

因此，本研究在查阅国内外文献的基础上对MS动物模型以及MS对动物神经发育影响进行综述，旨在为后续开展MS相关研究提供依据，同时为促进KMC广泛应用提供理论依据。

1MS对动物神经发育的影响
1.1MS对动物神经行为的影响
研究证实MS可对动物行为产生多种影响，其中影响最明显的是焦虑抑郁样行为、成瘾行为、顺从行为。

焦虑抑郁样行为容易使患者产生自杀、自虐倾向，危害社会安全。

成瘾行为使人们对酒精、可卡因、大麻等易致上瘾的物质抵抗力减弱，导致药物滥用，增加社会危险性与负担。

1.1.1焦虑抑郁样行为
在生命早期经历不良生活事件，可增加成年期抑郁症和精神疾病的易感性[5]。

虽然在不同的实验中幼崽与母亲分离程序各不相同，但是国内外学者发现MS组动物成年后在行为测试实验中其探索行为和自主行为有减少的现象[6]，由此得出MS能够引起动物成年后出现焦虑、抑郁情绪样行为[7]。

同时De Melo等[8]的研究发现MS对成年大鼠的焦虑样行为影响有着性别之分，MS可增加成年雄性大鼠的焦虑样行为，而对雌性成年大鼠的影响却不明显。

在他的研究中，成年雄性大鼠在张开的手臂上花费的时间更少，在闭合的手臂上花费的时间更多。

但是De Melo发现MS可以增加雌性大鼠的活动度，而这可能是因为雄性大鼠的好奇心比较强，喜欢探索新奇环境。

值得一提的是Banqueri[9]的实验结果显示将不同生后天数（postnatal day，PND）的大鼠进行母婴分离，其结果却不一样。

MS时间长（PND1-PND21）的大鼠有焦虑样行为，但分离时间短（PND1-PND10）的大鼠未测出焦虑样行为。

这可能与应激低反应期（stress hyporesponsive period，SHRP）现象有关，即啮齿类动物从出生后开始到PND14这一时期，呈现出先天性地对外界刺激低反应性，可能正好抵消MS应激的作用，使短时间与母鼠分离的仔鼠未能检测出焦虑样行为，以达到保护仔鼠，促进生长的目的。

母鼠在对仔鼠进行舔舐、哺乳、理毛时，降低了下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamic pituitary adrenal，HPA）对应激的反应性，可能与仔鼠出现SHRP现象有关。

SHRP现象和HPA轴低反应性的机制还需要更多的研究来阐释。

两者之间或许存在某种联系，未来研究可在此方向做进一步的探索。

目前抑郁症的发病机制尚未明确，有学者从分子水平研究MS导致焦虑抑郁行为的机制，郑玉[10]在研究中发现MS可导致大鼠成年后出现抑郁样症状，而海马区Gabra6表达的异常可能参与了其抑郁行为的发生。

还有学者从细胞水平指出中缝背核中的5-羟色胺缺乏症和线粒体功能障碍可能是焦虑和抑郁等情绪障碍的原因，而Park[11]指出运动可以改善中缝背核线粒体的功能，细胞凋亡和5-羟色胺，以及焦虑和抑郁，但是其确切机制目前还在研究中。

1.1.2成瘾行为
MS可导致成年后更容易对酒精、可卡因等成瘾。

据研究显示，在承受着药物成瘾所致严重后果的人群中，约有50% ~67%的人在生命早期都曾经历过不良生活事件[12]。

早期经历过不良生活事件的青少年对酒精的消耗量增加，推测有可能是其对酒精奖励性质的敏感性降低，以及禁酒后酒精摄入能力增加有关[13]。

这一结果与Magalhaes[14]的研究结果一致。

早期经历不良生活事件还可增加个体可卡因成瘾易感性，Di Segni[15]认为成年可卡因敏感性的适应力或脆弱性取决于基因组成、早期环境、后期经历三者之间的相互作用。

但MS 导致人类成年后出现成瘾行为的机制尚未明确。

1.1.3顺从行为
Frank[6]认为MS可导致大鼠成年后表现出明显的顺从行为。

Frank通过四种标准行为测试来预测顺从行为，结果发现顺从行为与焦虑、抑郁、攻击行为有关，并且预测顺从行为的准确性为86.2%。

Frank认为可以通过焦虑和抑郁行为来预测明显的社会顺从行为，但是焦虑抑郁行为与顺从行为之间的关系，还需要更多的研究来证明。

1.2MS对动物学习记忆的影响
Delaveri[16]在实验中发现经历长时间（3h/d）MS的新生鼠成年后记忆力减退，而经历短时间（15min/d）MS组的新生鼠成年后却没有发现记忆力减退，这可能是因为短时间的MS正好模拟了自然环境下母鼠外出寻找食物而短暂离开的情况。

目前MS影响学习记忆能力的机制还在探索中，有研究者从海马解剖方面进行研究，国内学者戈瑶[1]研究发现，MS 可导致大鼠的海马神经元数量减少，并推测海马神经损伤可能是导致学习记忆能力下降的原因之一。

De Melo[8]在研究中发现，早期经历过MS的大鼠成年后其前额叶皮质和海马的树突棘密度发生改变。

MS降低了背侧无颗粒岛叶皮质中树突棘密度[8]，而树突棘主要用于形成神经元之间的突触[17]，突触可塑性与树突棘的形态、数量变化可以影响学习与记忆过程[18]。

研究证实MS会引起长期的行为和解剖学效应，这些效应取决于性别和应激的持续时间。

还有研究者从脑源性神经营养因子影响神经回路方面进行研究并通过口服益生菌[19]进行干预，已经取得一定的研究成果，但是这仅限于动物模型，还未在临床进行应用。

1.3MS对中枢神经组织的影响
早期与父母分离可导致婴幼儿中枢神经系统（central nervous system，CNS）发育停滞，并对大脑造成持久性的伤害。

个人的经历不仅可以改变大脑神经元和血管，还可以导致胶质细胞发生变化，使小鼠中枢海马各区星形胶质细胞数
量减少[20]，这一点与Banqueri[21]的研究结果一致，他还指出MS可导致大脑发生炎症，而这可能是导致成年人神经系统疾病的原因之一。

De Melo[8]通过研究发现MS降低了成年大鼠背侧无颗粒岛叶皮质中的树突棘密度，却没有改变前额叶皮质的厚度，其机制需要更多的研究。

通过对猴子的研究发现，MS可以使猴子的大脑组织成分发生变化，促使猕猴早熟[22]，在大鼠身上同样发现情感相关的大脑回路成熟[23]。

Papa-dakakis[24]发现生命早期的MS可以导致大鼠成年后海马CA1区成熟树突棘减少，采用音乐进行繁育后发现音乐可逆转这一现象，并能调节神经元可塑性，但这一结果目前只在动物实验中得到证实，尚未得到进一步验证。

2袋鼠式护理
自然界中，幼崽在出生以后即由父母亲进行照护，仅在人类社会中出现母亲与子代分离的现象。

随着社会的进步，医疗水平不断提升，人类新生儿的存活率越来越高，但是由于疾病因素导致新生儿出生后即离开母亲进入新生儿病房抢救生命，导致母亲与新生儿处于MS状态。

随着人们对MS 的研究逐渐深入，在了解到MS危害的同时越来越多的人开始研究如何减少甚至抵消MS的不良影响。

研究证实母婴互动对大脑发育和成熟至关重要[25]，KMC是众多护理方式中为母婴提供了接触机会的一种新型护理方式，即使在患儿住院期间仍可与母亲互动，被认为可阻断MS的不良影响。

KMC 已在国外得到广泛研究。

2.1KMC概述
KMC是上世纪80年代初发展起来的主要针对早期新生儿的一种护理方式，是众多干预措施当中认可度较高的方法之一，可阻断MS的不良影响，促进婴儿认知能力发展[26]。

KMC是指住院或较早出院的低出生体重儿在出生早期即开始与母亲进行一段时间的皮肤接触，并坚持到校正胎龄为40周[27]。

WHO总结KMC包括母婴之间尽早进行持续的皮肤接触，住院期间即可开始，可以持续到患儿出院回家；患儿病情允许的情况下进行纯母乳喂养；给母亲提供足够的支持和随访；KMC可以避免早产儿在繁忙的病房中受到日常不良刺激。

研究已经证明KMC可以促进婴儿生长，提高体质量，促进早期母乳喂养，促进婴儿神经发育，同时KMC还可以降低低出生体重儿死亡率，减少医院感染率、低体温发生率，缩短患儿住院天数[28]。

同时母亲加入到患儿的护理活动中，增加了母婴之间的依恋关系，有利于减少母亲的应激[29]。

目前国外对KMC的研究已趋于成熟，KMC中心已在世界多地广泛建立并运用，但国内的KMC尚处于研究阶段，还未大范围运用。

2.2KMC对新生儿神经发育的影响
早产儿（premature Infants，PI）是指出生时胎龄（gesta-tional age，GA）小于37周，体重低于2500g的新生儿[30]。

据世界卫生组织（WHO）最新数据显示，每年有1500万名早产儿
出生，每10名新生儿中超过1名是早产儿，早产已成为全球重大公共卫生问题之一[31]。

早产儿出生时胎龄越小，体重越轻，早产并发症也越严重，严重影响患儿的生活质量。

研究显示早产可导致早产儿大脑神经发育障碍，出现各种认知、行为和发育方面的问题，因而早产儿神经发育障碍问题成为人们愈加关注的公共卫生问题。

研究发现[32]，长期每天经历大约90min的KMC能够加速大脑成熟，因此国内外研究者认为KMC能够促进新生儿神经发育。

毕叶[33]通过对早产儿进行KMC干预后，采用智力发育指数、心理运动发育指数和新生儿神经行为评分评估KMC 对早产儿神经发育的影响，发现KMC可提高早产儿的神经测评分数，促进早产儿神经行为发育。

先天性心脏病可影响患儿大脑成熟度，并且可对大脑造成损伤，其效果类似于早产对大脑的损伤，因此Harrison[34]通过对先天性心脏病患儿进行KMC后发现KMC可以促进患儿自主神经系统发育，还能使其学习能力达到类似于健康足月儿的水平。

通过对小样本早产儿检测脑电图，从电生理角度发现KMC能够促进早产儿神经生理成熟，促进大脑发育成熟[35]。

但是该研究样本量较少，还需要大样本的数据支持，同时也启发我们可以用多种方式去探索KMC对大脑的影响，如MRI、CT、同位素标记物等，以便从不同角度了解与KMC相关的神经发育变化。

KMC对早产儿可产生长期影响，即使在15年后仍发现KMC 对大脑运动网络和突触效能有积极影响，20年后发现KMC 可促进大脑总灰质、大脑皮层和左尾状核体积增大[36]。

目前关于KMC对新生儿尤其是早产儿大脑发育的影响的研究较少，未来还需要更多可靠的方式检验KMC对新生儿神经发育的影响。

El-Dib[37]采用2004年由Lester和Tronick发布的新生儿重症监护病房网络神经行为量表（neonatal intensive care unit network neurobehavioral ncales，NNNS）对出生胎龄小于34周并且出生体重低于1500g的早产儿进行行为评估后发现NNNS可检测极低出生体重儿的神经行为改变，认为神经发育与行为之间存在非常重要的联系。

因此Silva[38]在其研究中将61个胎龄为28~32周的早产儿进行分组，24个早产儿进行KMC干预，37个早产儿进行常规护理。

在纠正胎龄为36 ~41周时进行NNNS评分。

结果发现与常规组早产儿相比，KMC组早产儿有更好的神经行为表现。

KMC组早产儿运动幅度更大、更顺利、更和谐，对外部刺激有更多的关注和定向，同时有更少的反应和不对称反应，和更少的压力和禁欲的迹象。

国内的研究者常常采用国内学者鲍秀兰等制定的“新生儿神经行为（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）20项评分标准”作为早期评估大脑功能和预后的可靠指标。

NBNA从新生儿行为能力、被动肌张力、主动肌张力、原始反射、一般反应五个部分评估新生儿的神经行为。

研究发现KMC可以促进足月新生儿和早产儿的神经行为发育[33]。

但是国内通过行为测定神经发育的研究较少，研究KMC
对新生儿神经发育的研究更少。

同时在不同的研究中，KMC 的定义和操作有一定的差异，尤其在干预时长、频率等处均有差异。

因此还需要更多的研究投入其中，以便统一KMC，让国内外研究更具有可比性。

3小结
MS可导致子代动物产生焦虑抑郁样行为、成瘾行为、顺从行为等，同时还可导致大脑海马区星形胶质细胞凋亡，组织成分发生变化，使MS大鼠成年后学习记忆能力降低，并产生神经系统疾病。

但是MS对大脑中枢神经系统方面的危害还需要更加深入的研究，同时需要对其机制进行进一步的探讨，以期对MS新生儿尤其是早产儿进行早期干预，以减少MS对神经系统的危害，促进MS患儿神经发育。

国内有部分研究者开始在MS新生儿病房进行音乐、母亲说话唱歌声干预，值得倡导，但是其模式尚未成熟，还在研究中。

KMC作为住院患儿最贴近生后环境的一种护理模式，被认为可阻断MS的不良影响，激起国内外学者的兴趣。

KMC在短期内可促进新生儿大脑成熟，促进其神经行为发育，长期追踪结果亦发现KMC可以促进大脑总体灰质和皮质体积增大。

但是目前对关于KMC对新生儿神经发育的研究多是通过神经行为量表进行评估，期待未来有灵敏度和特异度更高的指标进行直观的观察。

目前的动物模型并不能完全模拟出人类MS的社会和心理变化，但是可以为人类的MS研究提供一定的参考意义。

虽然KMC可以在一定程度上阻断MS的不良影响，但是我们应当尽量减少不必要的母婴分离，为母婴同室创造条件，增加母婴同室的时间，为新生儿生长发育提供有利条件。

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（2020-04-28收稿）
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