贝壳杉烷型二萜类化合物的结构、衍生物设计合

贝壳杉烷型二萜类化合物的结构、衍生物设计合
贝壳杉烷型二萜类化合物的结构、衍生物设计合
本文通过研究唇形科香茶属植物冬凌草的活性成分，并以其具有抗癌活性的贝壳杉烯型二萜为先导化合物设计合成了五十三个化合物。

对其中部分样品进行了抗肿瘤活性测试，发现了三个抗肿瘤活性高于冬凌草甲素的化合物，并确定了作为进一步开发的目标化合物OGP46。

在合成糖苷实验过程中，发现了二丁基氧化锡可以通过催化酯交换反应脱除糖环上的乙酰基，开发了一种温和的选择性脱乙酰基的新方法。

本论文主要开展了以下几个方面的工作。

一、对冬凌草中的化学成分进行了研究，共从冬凌草干叶的乙醇提取物中分离出七个化合物，其中一种为新的四环二萜葡萄糖苷，命名为Enmenolide，通过理化方法和光谱分析确证为
ent-7β,20-expoxykaur-16-ene-1α，6β，7α，14β，
15β-pentaol-1-O-β-D-glucopyranoside，并通过X-射线单晶衍射证实了它的绝对构型。

另外六个为已知化合物，分别是乌苏酸、2α-羟基乌苏酸、冬凌草甲素、冬凌草乙素、Lasiodonin和Pedalitin，其中2α-羟基乌苏酸、Lasiodonin和Pedalitin是首次从冬凌草中分离。

二、以提取的具有抗癌活性的贝壳杉烯型二萜化合物为先导化合物设计合成了冬凌草甲素7，14-缩醛酮类衍生物、冬凌草甲素芳胺类衍生物、冬凌草甲素糖苷类衍生物、1-酰化冬凌草甲素、氧化衍生物等五个系列，五十三个化合物，并对其中部分样品进行了活性测试。

通过对冬凌草甲素7，14-缩醛酮类衍生物的17-H和17-C化学位移进行研究，发现随着芳香醛上取代基的吸电子能力的增强，它们的化学位移向低场移动。

在芳胺类衍生物中合成了四个带有隐蔽的α-亚甲基环戊酮结构的衍生物，它们在体内可以转化为冬凌草甲素产生抗肿瘤作用。

采用两种保护基，以缩丙酮、糖苷化和脱保护合成了冬凌草甲素葡萄糖苷和半乳糖苷。

并通过冬凌草甲素7，14-缩丙酮合成了两个系列的酰化产物以及冬凌草甲素、乙素的氧化衍生物。

所设计合成的部分化合物经过活性测试，发现了三个化合物的抗肿瘤活
性高摘要一于冬凌草甲素；四个化合物在抗原虫活性方面高于冬凌草甲素；一个具有端粒酶抑制活性。

确定了目标化合物OGP46，并通过初步的药理学研究，发现它毒性小，不产生交叉耐药性，并且水溶性较好。

现在正在作为一类新药进行研究开发，并对其合成工艺进行了优化。

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三、发现了脱除糖苦类化合物中糖环乙酚基的温和脱保护方法。

开始以酚昔类化合物为研究对象，在 10mol％的二丁基氧化锡存在下，在甲醇中回流，糖配体上的乙酚基被选择性脱除，而对酸、碱敏感的官能团却不受影响，并且收率高。

如果加大催化剂量，反应时间明显缩短。

在此基础上，进一步研究了它在其它糖苦中的应用情况。

我们以留体糖昔和二酝类糖昔为底物，通过加大催化剂用量，取得了相同的结果，糖环上的乙酚基可以顺利脱除，对酸碱敏感的基团却不受影响，而且贰元上的孤立乙酚基保留了下来。

在冬凌草糖昔化合物的脱保护过程中，了乙酚基完全保留下来，并在实验过程中发现，糖配体2”位的乙酚基脱除最慢，如果催化剂量在50mol％时，2－乙酚基糖昔可以分离得到。

因此，二丁基氧化锡作为一种温和的脱乙酚基催化剂，它具有很好的化学选择性，在糖昔类化合物的合成中有很好的应用前景。

本论文首先从冬凌草的活性成分研究开始，以冬凌草甲素为先导化合物，共设计合成了五个系列53个化合物，并开发出了用二丁基氧化锡脱除糖昔乙酚基的新方法，并用此方法合成了9个新化合物，以上所得化合物均经元素分析、红外光谱和核磁共振波谱等鉴定。

上述工作共分离和合成化合物92个，其中新化合物58个，并开发了一个温和的选择性脱乙酚基新方法。

中文摘要6-8英文摘要8-12第一章香茶菜属植物的研究概况12-34
1．1 香茶菜属植物二萜成分研究12-27
1．
1．1 香茶菜属植物的二萜结构12-15
1．
1．
1．1 香茶菜属植物的二萜成分12-14
1．
1．
1．2 冬凌草的二萜结构14-15
1．
1．2 衍生物制备15-18
1．
1．3 香茶菜属植物二萜的药理活性18-27 1．
1．3．1 构效关系和作用机制18-20
1．
1．3．2 药理活性研究20-27
1．
1．3．2．1 冬凌草粗制剂的活性研究20-21 1．
1．3．2．2 冬凌草甲素的药理活性21-26 1．
1．3．2．2．1 抗癌活性研究22
1．
1．3．2．2．2 抗癌药理研究22-24
1．
1．3．2．2．3 药代动力学研究24
1．
1．3．2．2．4 毒性作用24
1．
1．3．2．2．5 其他药理活性24-25
1．
1．3．2．2．6 联合使用的协同作用25-26 1．
1．3．2．3 冬凌草乙素的药理活性研究26 1．
1．3．2．4 香茶菜属植物其它二萜成分的活性研究26-27
1．
1．4 临床应用27
1．2 香茶菜属植物的三萜成分的研究27-28
1．3 其他成分的研究28-29
1．4 总结29
参考文献
29-34第二章冬凌草的活性成分研究34-552．1 提取工艺的确立342．2 冬凌草中新二萜糖甙的分离与结构鉴定34-382．3 冬凌草中三萜成分的分离与结构鉴定38-402．4 冬凌草中二萜及其它成分的分离与结构鉴定40-422．5 本章小结422．6 实验部分42-492．6．1 仪器与试剂432．6．2 提取工艺的确立43-442．6．3 冬凌草中新二萜糖甙的分离和结构鉴定44-452．6．4 冬凌草中三萜和二萜及其它成分的分离与结构鉴定45-49
参考文献
49-50附图50-51附表51-55第三章冬凌草二萜衍生物的设计与合成55-1023．1 冬凌草甲素7，14-缩醛酮类衍生物的设计合成
56-613．
1．1 设计思想57-583．
1．2 结果与讨论58-613．2 冬凌草甲素芳胺类衍生物的设计合成61-643．2．1 设计思想61-623．2．2 结果与讨论62-643．3 冬凌草甲素糖甙的设计合成64-673．3．1 设计思想643．3．2 结果与讨论64-673．4 1-酰化冬凌草甲素的设计合成67-693．
4．1 设计思想67-683．
4．2 结果与讨论68-693．5 其他衍生物的合成69-713．
5．1 酰化衍生物的合成69-703．
5．2 氧化衍生物的合成70-713．6 本章小结713．7 实验部分71-953．7．1 仪器与试剂713．7．2 冬凌草甲素7，14-缩醛酮衍生物的合成71-763．7．3 冬凌草甲素芳胺类衍生物的合成76-783．7．4 冬凌草甲素糖甙的合成78-853．7．5 1-酰化冬凌草甲素的合成
85-923．7．6 其它衍生物的合成92-95
参考文献
95-97附图97-102第四章药理活性筛选102-105
4．1 细胞毒实验102-103
4．2 抗原虫活性103-104
4．3 抗端粒酶活性104
4．4 本章小结104-105第五章一类新药的开发研究105-109 5．1 活性测定105
5．2 急性毒性试验105-106
5．3 研究小结106-109第六章以二丁基氧化锡为催化剂的温和脱乙酰基新方法109-1246．1 引言109-1116．2 结果与讨论
111-1146．3 本章小结1146．4 实验部分114-120
参考文献
120-121附图121-124攻读博士期间发表（待发表）的研究论文和其它成果124-126致谢126。