柳氮磺胺吡啶

柳氮磺胺吡啶
柳氮磺胺吡啶为磺胺类抗菌药。

属口服不易吸收的磺胺药,吸收部分在肠微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。

5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用,如减少大肠埃希菌和梭状芽孢杆菌,同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成。

因此,目前认为本品对炎症性肠病产生疗效的主要成分是5-氨基水杨酸。

由本品分解产生的磺胺吡啶对肠道菌群显示微弱的抗菌作用。

基本信息
药物名称:柳氮磺吡啶
英文名:Sulfasalazine
中文别名:柳氮磺胺吡啶、柳酸偶氮磺胺吡啶、水杨酸偶氮磺胺吡啶、
水杨酰偶氮磺胺吡啶
制剂:0.25g
储藏:遮光,密封保存。

药理作用
柳氮磺胺吡啶是5-氨基水杨酸与磺胺吡啶的偶氮化合物,在三个方面发挥抗风湿作用。

①抗炎作用:通过抑制血栓素合成酶及脂氧酶通路,抑制中性粒细胞的趋化性和溶蛋白酶活性以及IgE介导的肥大细胞脱颗粒作用,产生抗炎效果。

②免疫调节:有人观察到柳氮磺胺吡啶可抑制类风湿因子的合成及丝裂原诱导的淋巴细胞增殖和抑制自然杀伤(NK)细胞的活性。

③抗叶酸代谢:可抑制叶酸盐在空肠内的水解及转运,还可竞争性地抑制叶酸代谢中的二氢叶酸还原酶、亚甲四氢叶酸还原酶
及丝氨酸转羟甲基酶的活性。

使DNA合成障碍影响细胞的正常增殖周期,从而发挥免疫抑制和抗炎作用。

用于治疗类风湿性关节炎疗效与青霉胺和金制剂接近。

也可用于治疗瑞特综合征、反应性关节炎、强直性脊柱炎和幼年类风湿性关节炎。

副作用包括:恶心、呕吐、白细胞减少、皮疹、肝脏损害和贫血等。

用法:以第1周
0.5g、1-2次/日,以后每周递增0.5g/日,直到2.0g/日维持为宜。

疗效不佳者可加至3.0g/日。

治疗剂量宜个体化,维持量一般不低于1.5g/日。

要定期查血、尿常规,肝、肾功能,并保持每日摄入一定量水分。

药代动力学
本药吸收性的个体差异较大,一般约10%-20%。

被吸收的药物95%以上与血浆
蛋白结合,在服药后3-5小时血浆达峰值,半减期为6-17小时。

本药大部分在结肠中经细菌作用分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸。

后者50%由大便中排出,33%被吸收经乙酰化后由尿中排出。

在肝内经乙酰化、羟基化和葡萄糖醛化为各样代谢物,然后由尿排出。

本药受人体乙酰化速度影响,乙酰化作用快的个体疗效差,但在临床治疗关节炎时很难明确这样的差别。

作用机制
SASP的抗风湿作用机制尚不很清楚,可能是通过磷胺吡啶抑制肠道中的某些
抗原性物质来达到,如它对强直性脊柱炎和类风湿关节炎的免疫过程的疗效。

在服用本药 12周后循环中的活化淋巴细胞下降,IgM及IgG、RF滴度水平亦下降。

在体外试验观察到淋巴细胞对各种刺激原的反应在本药的作用下明显下降,因此认为本药有改变免疫过程的性能。

其抗炎作用也可能是通过其水杨酸成分,清除氧自由基,抑制前列腺素、白三烯的合成。

还有可能与MTX一样,SASP促进细胞中抗炎分子腺苷的积累。

用药后4个月,血中IgA及IgG下降并与IL-6浓度减少平行。

相互作用
1 与尿碱化药合用可增强磺胺药在碱性尿中的溶解度,使排泄增多。

2 对氨基苯甲酸可代替磺胺被细菌摄取,对磺胺药的抑菌作用发生拮抗,因而
两者不宜合用。

3 下列药物与磺胺药合用时,后者可取代这些药物的蛋白结合部位,或抑制其
代谢,以致药物作用时间延长或毒性发生,因此当这些药物与磺胺药合用,或在应用磺胺药之后使用时需调整其剂量,此类药物包括口服抗凝药、口服降血糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠。

4 骨髓抑制药与磺胺药合用时可能增强此类药物对造血系统的不良反应,如有指征需两类药物合用时,应严密观察可能发生的毒性反应。

5 避孕药(雌激素类),长时间与磺胺药合用可导致避孕的可靠性减少,并增加
经期外出血的机会。

6 溶栓药物与磺胺药合用时,可能增大其潜在的毒性作用。

7 肝毒性药物与磺胺药合用,可能引起肝毒性发生率的增高,对此类患者尤其
是用药时间较长及以往有肝病史者应监测肝功能。

8 光敏药物与磺胺药合用可能发生光敏的相加作用。

9 接受磺胺药治疗者对维生素K的需要量增加。

10 乌洛托品在酸性尿中可分解产生甲醛,后者可与磺胺形成不溶性沉淀物。

使发生结晶尿的危险性增加,因此不宜两药合用。

11 磺胺药可取代保泰松的血浆蛋白结合部位,当两者合用时可增强保泰松的
作用。

12 磺吡酮(sulfinpyrazone)与磺胺类药物同用时可减少后者自肾小管的分泌,其血药浓度升高且持久,从而产生毒性,因此在应用磺吡酮期间或在应用其治疗后可
能需要调整磺胺药的剂量。

当磺吡酮疗程较长时,对磺胺药的血药浓度宜进行监测,有助于剂量的调整,保证安全用药。

13 与洋地黄类或叶酸合用时,后者吸收减少,血药浓度降低,因此须随时观察洋地黄类的作用和疗效。

14 与丙磺舒合用,会降低肾小管磺胺排泌量,致磺胺的血药浓度上升,作用延长,容易中毒。

15 与新霉素合用,新霉素抑制肠道菌群,影响该品在肠道内分解,使作用降低。

适应症
主要用于炎症性肠病,即Crohn病和溃疡性结肠炎。

用法用量
1.成人常用量口服,初量为一次1—1.5g,每6一8小时1次。

维持量为一次0.5g,每6小时1次。

2.小儿常用量口服,2岁以上,初量一次按体重5—10mg/kg,每4小时1次,或按体重10—15mg/kg,每6小时1次,维持量为按体重7.5—10mg/kg,每6小时1次。

①遇有胃肠道刺激症状,除强调餐后服药外,也可分成小量多次服用,甚至可每小时一次,使症状减轻;②腹泻不改善,剂量可加大;③夜间停药间隔不得超过8小时;④该品容易导致核黄疸,2岁以下小儿禁用;⑤根据病人的反应与耐药性,随时调整剂量,部分病人可采用间歇治疗(用药二周,停药一周);⑥肾功能不全患者剂量要减少;⑦该品可灌肠给药,1g溶于240ml水中,一日2次;
⑧当每天用量达到或超过4g,或血清药浓度超过50μg/ml,不良反应或毒性反应增多。

治疗过程中应注意检查:①治疗前作全血检查,以后每月复查一次;②直肠镜与乙状结肠镜检查,观察用药效果及调整剂量;③尿液检查,观察有无磺胺结晶,长期服用可出现尿路结石。

重症患者每日早、中、晚排便后各用肛栓一粒;中或轻症患者早、晚排便后各用肛栓一粒,症状明显改善后,改用维持量,每晚或隔日晚用肛栓一粒,晚间给药时间最好在睡前。

不良反应
血清磺胺吡啶及其代谢产物的浓度(20-40μg/ml)与毒性有关。

浓度超过
50μg/ml时具毒性,故应减少剂量,避免毒性反应。

1 过敏反应较为常见,可表现为药疹,严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等;也有表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等血清病样反应。

2 中性粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症及再生障碍性贫血。

患者可表现为咽痛、发热、苍白和出血倾向。

3 溶血性贫血及血红蛋白尿。

缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者使用后易发生,在新生儿和小儿中较成人为多见。

4 高胆红素血症和新生儿核黄疸。

由于可与胆红素竞争蛋白结合部位,致游离胆红素增高。

新生儿肝功能不完善,故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸。

偶可发生核黄疸。

5 肝脏损害,可发生黄疸、肝功能减退,严重者可发生急性肝坏死。

6 肾脏损害,可发生结晶尿、血尿和管型尿。

偶有患者发生间质性肾炎或肾管坏死的严重不良反应。

7 恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等。

一般症状轻微,不影响继续用药。

偶有患者发生艰难梭菌肠炎,此时需停药。

8 甲状腺肿大及功能减退偶有发生。

9 中枢神经系统毒性反应偶可发生,表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感。

一旦出现均需立即停药。

10 罕见有胰腺炎、男性精子减少或不育症。

本药的不良反应最初皆由治疗溃疡性结肠炎观察获得。

类风湿关节炎虽用药剂量相对小些,但情况相似,副作用一般可分为两大类。

一类是可以预期的,与剂量有关,如恶心、头痛、呕吐、乏力、溶血性贫血、正铁血红蛋白尿。

另一类
为变态反应性、不可预期的,如皮疹、再生障碍性贫血,自身免疫性溶血等。

这些不可预期的副作用多发生于用药后早期。

用药后最初几周的密切监护、追随检查很为重要。

禁忌
对磺胺类药物过敏者、孕妇、哺乳期妇女、2岁以下小儿禁用。

由于磺胺药可与胆红素竞争在血浆蛋白上的结合部位,而新生儿的乙酰转移酶系统未发育完善,磺胺游离血浓度增高,以致增加了核黄疸发生的危险性,因此该类药物在新生儿及2岁以下小儿应禁用。

1.磺胺药可穿过血胎盘屏障至胎儿体内,动物实验发现有致畸作用。

人类中研究缺乏充足资料,因此孕妇应禁用。

2.磺胺药可自乳汁中分泌,乳汁中浓度约可达母体血药浓度的50%-100%,药物可能对乳儿产生影响;磺胺药在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿中的应用有导致溶血性贫血发生的可能,因此哺乳期妇女应禁用。

3.老年患者应用磺胺药发生严重不良反应的机会增加。

如严重皮疹、骨髓抑制和血小板减少等是老年人严重不良反应中常见者,因此老年患者宜避免应用,确有指征时需权衡利弊后决定。

注意事项
1.缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、肝功能损害、肾功能损害患者、血卟啉症、血小板、粒细胞减少、血紫质症、肠道或尿路阻塞患者应慎用。

2.应用磺胺药期间多饮水,保持高尿流量,以防结晶尿的发生,必要时亦可服碱化尿液的药物。

如应用该品疗程长,剂量大时宜同服碳酸氢钠并多饮水.以防止此不良反应。

治疗中至少每周检查尿常规2-3次,如发现结晶尿或血尿时给予碳酸氢钠及饮用大量水,直至结晶尿和血尿消失。

失水、休克和老年患者应用该品易致肾损害,应慎用或避免应用该品。

3.对呋塞米、砜类、噻嗪类利尿药、磺脲类、碳酸酐酶抑制药及其他磺胺类药物呈现过敏的患者,对该品亦会过敏。

4.治疗中须注意检查:
(1)全血象检查,对接受较长疗程的患者尤为重要。

(2)直肠镜与乙状结肠镜检查,观察用药效果及调整剂量。

(3)治疗中定期尿液检查(每2-3日查尿常规一次)以发现长疗程或高剂量治疗时可能发生的结晶尿。