宫颈癌淋巴转移的机制及淋巴管内皮标记

第18卷第1期2009年2月
中国组织化学与细胞化学杂志
CHINESE JO URNAL O F HISTOC HEMISTRY A N D CYTOCHEMIST R Y
Vol 1181No 11
Fe b 12009
宫颈癌淋巴转移的机制及淋巴管内皮标记
康 综述　杜玉开13审校
(广东省珠海市妇幼保健院,珠海　519000;1华中科技大学同济医学院,武汉　430030)
〔摘要〕　淋巴转移是恶性肿瘤主要的转移途径之一,关于肿瘤内淋巴管的形成和转移机理一直是人们研究的热点。

随着不同淋巴内皮标记物的出现,发现宫颈癌中存在新生的淋巴管。

对淋巴内皮标记物及其相关作用因子行免疫组化试验,使淋巴管形成在宫颈癌淋巴转移的研究不断深入。

越来越多的研究表明,淋巴管形成与宫颈癌的转移和患者的预后相关。

现将淋巴管生成与宫颈癌的转移机制综述如下。

〔关键词〕　宫颈癌;　淋巴转移;　内皮细胞标记物
〔中图分类号〕　R737133 〔文献标识码〕　A DOI :1013870/zgzzhx.2009.01.020
〔收稿日期〕2008210212　〔修回日期〕2008211220
〔作者简介〕康 ,女(年),汉族,硕士,住院医
师。

3通讯作者(T )
远处转移是恶性肿瘤的重要生物学特征,也是肿瘤难以彻底根治的主要因素。

淋巴道与血道转移是肿瘤最重要的两条转移途径,研究表明大多数上
皮起源的肿瘤以淋巴道转移为主,且发生较早。

宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一,近年来发病有上升的趋势。

宫颈癌淋巴转移与预后的相关性高于原发灶的直接浸润程度,已成为决定宫颈癌预后重要的独立预测指标。

长期以来对肿瘤的血管转移研究较多,但是由于缺乏淋巴管特异性标记物,对肿瘤淋巴管生成和淋巴转移的机制知之甚少。

为了提高宫颈癌疗效,继肿瘤血管生成机制研究后,研究宫颈癌的淋巴管生成与淋巴转移成为又一热点。

11淋巴管生成因子及淋巴管内皮标记物111　血管内皮生长因子受体3(V EGFR 23)目前V EGFR 23作为淋巴管发生调节因子的研究较多,它又称Fl t 24,属于酪氨酸蛋白激酶受体,分子量为180000,由胞内、胞外和跨膜区三部分组成,是由人类白血病细胞系和人胎盘克隆而来。

1996年Jo ukov
[1]
报道V EGF R 23仅表达于成人淋
巴内皮中,为淋巴内皮标记物。

在胚胎期,V EG 2FR 23主要表达在头间充质的成血管细胞、心管和第815天的胚胎的尿囊细胞。

之后,V EGF R 23主要表达于发育过程中的静脉和淋巴管内皮细胞前体细胞,而动脉内皮细胞则不表达[2]。

在脉管发育的
后期和成人组织,V EGFR 23mRNA 限制性表达在淋巴管和主要由内皮细胞构成的小静脉。

其配体V EGF 2C 和VE GF 2D 有两种存在形式即31K D 和21K D ,后者属于蛋白水解完全过程中形成的成熟型。

它们有VE GFR 22和V E GFR 23两种受体,V EGF R 22在血管、淋巴管内皮均有表达;V EG 2F R 23在胚胎早期可表达于血管内皮细胞,出生后仅表达于淋巴管内皮细胞。

同一组织内,V EGF 2C 和V EGF 2D 以31K D 的形式对V EGFR 23的亲和力比21K D 结合V EGFR 22的亲和力高3倍多,所以V EGF 2C 和V EGF 2D 既可与V EGFR 22结合诱导血管内皮细胞生成,又可与V EGFR 23结合诱导淋巴管内皮细胞生成,但主要作用于淋巴管。

V EGF 2D 的结构和功能与V E GF 2C 相似。

V EGF 2C 、D 则在结缔组织中表达,这表明V EGF 2C 、D/V EGF R 23信号途径可能是以旁分泌的方式发挥作用[3]。

初步的研究结果支持淋巴管起源的“静脉来源”理论,同时表明V EGFR 23可能是一个特异性的淋巴管内皮细胞标记物。

然而研究表明V EG 2F R 23在其它的内皮细胞也有表达,如骨髓中的有孔毛细血管、脾脏和肝脏的窦状隙、肾小球、腺垂体前叶、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺和脉络丛细胞[4]。

亦表达于正常乳腺组织的毛细血管、纤维腺瘤和以“项链”形式排列在乳腺导管原位癌周围的血管;也有研究发现表达于开放的皮肤伤口表面血管生成位置的血管内皮细胞,结肠癌的球形增殖血管,以及肿瘤临近的毛细血管[5]。

11是年被发现的淋巴标记物,
1981o who m co rre spo n den ce sho uld be ad dre ssed 12Podopl anin
Podopl anin 1999
　第1期康 等1宫颈癌淋巴转移的机制及淋巴管内皮标记109　
其后有学者用抗podoplanin抗体标记淋巴管获得成功[6],成为一种新的淋巴管内皮标记物。

它是肾小球足细胞膜的粘蛋白,相对分子量为43000,一般以二聚体的形式存在,参与足细胞形成和塑性过程以及维持肾小球的通透性。

通过研究发现Podo2 pl anin还存在于成骨细胞膜,骨细胞膜,肺泡I型上皮细胞膜,胸腺上皮细胞,脉络丛上皮细胞膜,淋巴管内皮细胞[7]。

正常组织podopla ni n的表达与淋巴管管径的大小有关,由单层内皮构成的毛细淋巴管表达最明显,而有平滑肌的淋巴管表达稍差,如胸导管。

在淋巴结,podoplani n表达于淋巴结门处的小淋巴管和淋巴窦周壁细胞膜上,但不表达于大淋巴管和高内皮静脉。

Podopla nin作为淋巴管内皮细胞标记物具有以下依据:①Podoplanin抗体特异地标记于与血管特异性标记物PLA2E[8]标记的不同管道内皮上;②Podopla ni n阳性的毛细淋巴管也可被V EGF R23Ig G特异的标记;③Podo2 pl anin阳性的管腔经超微结构证明为毛细淋巴管;
④在已被证实的良性淋巴瘤组织上,Podoplanin被发现存在于淋巴管内皮细胞上。

以上实验结果说明Podoplani n是一种较为可靠的淋巴管标记物,可用来区别毛细淋巴管与毛细血管。

但是在一些病理性组织中,如血管肉瘤、淋巴肉瘤、卡波氏肉瘤中,绝大多数血管肉瘤细胞协同表达podoplanin和血管内皮标记;而所有卡波氏肉瘤细胞均表达淋巴管内皮细胞标记podopl anin。

恶性程度高的内皮细胞源性肿瘤可混合有血管与淋巴管的表型[9]。

Podo2 pl anin在淋巴内皮细胞中的具体作用尚不清楚,最近的研究表明,它受淋巴管特异性同源转化基因Prox21的调控。

113　淋巴管内皮细胞透明质酸受体21(L Y2 V E21)
L Y V E21是含有322个氨基酸残基的膜蛋白,其氨基酸序列与CD44有41%的同源性。

它是存在于淋巴管内外腔面的透明质酸(HA)受体,但其黏附性区别于淋巴结HA受体,起到从组织摄取透明质酸盐并转运至淋巴液的作用,是淋巴管内皮细胞特异标记物之一。

实验证明,L YVE21可在PL A2E阴性和Podopla nin、V EGF R23阳性表达的管腔上表达,并经超微组织结构证实这些管腔为淋巴管。

L YVE21表达最显著的地方是消化道粘膜下淋巴管,其中以小肠和大肠陷窝区粘膜下的引流淋巴管表达最强,故在消化道肿瘤研究中应用广泛。

L YV2还可在人的脾窦内皮细胞膜上、胎盘合胞体滋养层细胞膜上、巨噬细胞、脐静脉内皮细胞膜上[10]及正常肝血窦的窦壁细胞膜、肾、肾上腺、胰、甲状腺上皮细胞上[11]。

Padera等研究显示肿瘤内约有10%的L Y V E21阳性的脉管为血管[12]。

因此在标记L YV E21时联合标记其它淋巴标记物对于提高准确性有一定意义。

114　癌胚抗原M2A单克隆抗体(D2240)
D2240是一针对癌胚抗原M2A的IgG2a型单克隆抗体,能识别表达正常组织和癌组织的淋巴内皮细胞上的M2A抗原[13]。

M2A抗原是一种与生殖细胞肿瘤相关的癌胚抗原。

由D2240阳性的内皮细胞组成的脉管具有不规则的形状,由单层内皮细胞排列成行、有空隙、无厚壁结构,在管腔中无红细胞。

充满红细胞的厚壁血管(包括肠系膜上动脉、门静脉、毛细血管)与D2240不反应,证实了这种抗体在淋巴管的特异性。

D2240也在生殖母细胞、睾丸支持细胞、非CNS组织的淋巴管内皮和一些睾丸肿瘤如精原细胞瘤、原位癌、畸胎瘤中表达[14]。

Kahn等[15,16]认为D2240在淋巴管内皮细胞和淋巴管瘤中可以被染色,也在K aposi肉瘤和血管肉瘤的亚群中被染色。

21宫颈癌淋巴转移的机制
淋巴管和血管系统一样是机体的循环网络系统,它收集组织间液、代谢产物、从毛细血管中漏出的大分子以及细胞成分,并将其转运回血液循环中。

淋巴管不但起着维持正常组织液的平衡和机体的免疫监视作用,而且为许多恶性肿瘤提供了转移的通道。

临床病理学证实,实体肿瘤最早是通过淋巴管通路播散至区域淋巴结[17]。

淋巴管生成最初同血管发生和血管生成联系在一起,由淋巴管内皮细胞表面的V E GFR23和其特异性配体V EGF2C、V EGF2D所驱动[18],并介导淋巴管内皮细胞的增殖、分化与移行。

V E GF2C和VE GFR23结合时,通过两条信号通路,即MAP K和RA F T K途径促进宫颈癌的淋巴转移。

当VE GF2C与V EGF R23结合后,一方面引起受体自身二聚化和自身磷酸化并与含S H2的蛋白结合,从而激活Ras/MA P K,并向下传递信息,诱导淋巴内皮细胞有丝分裂,产生细胞增生效应;另一方面又通过RA F TK信号通路促进淋巴内皮细胞的淋巴管转移和淋巴管生成[19,20]。

Matinen等[21]发现一种可溶性的V EG2 F R23可潜在性地抑制V GF2D的信号传导通路,当其在转基因小鼠表皮中表达时,可潜在地抑制胚胎淋巴管的生成,而且能使已形成的淋巴管消退。

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　110　中国组织化学与细胞化学杂志第18卷
新生淋巴管的超微结构特点是:①管壁由一层极薄的没有基底膜的内皮细胞部分重叠而成,无紧密连接,内皮细胞具有稀薄的细胞质和突出的核;②管壁通透性极大;③管腔大,通常呈塌陷的状态,管腔内无红细胞[22]。

宫颈癌间质V EGFR23阳性的脉管主要是淋巴管,因毛细淋巴管基底膜缺乏,通透性大及内皮细胞间裂隙使肿瘤细胞易于进入,因此构成了早期肿瘤细胞进入淋巴结的主要通道[23]。

长期以来,肿瘤淋巴转移的机制存在争议,而关于V EGF2C和V EGF2D增强恶性肿瘤转移的机制争论主要集中在肿瘤内有无淋巴管以及这些淋巴管功能是否完善。

随着淋巴管内皮标记物的出现证实了肿瘤内存在新生淋巴管。

Schopp mann[24]对T1b1期宫颈癌患者采用免疫组化和原位杂交技术,发现宫颈癌组织内淋巴管内皮标记物为阳性,且淋巴管密度(LVD)增加的区域V EGF2C和V EGF2 D表达也增强。

在肿瘤内,由于肿瘤细胞的快速生长和血管增生产生间质压,因而阻断了新生淋巴管形成,由于缺乏淋巴回流,加重了间质压力[25],便在瘤体内部产生很高的流体静压。

压差使肿瘤细胞由肿瘤内部向瘤周组织扩散,因此,瘤周的毛细淋巴管是肿瘤转移的促进因素。

赵英玲等[26]运用L YV E21免疫组化法、半薄切片光镜观察法对宫颈癌淋巴管的形态分布和癌组织进行了形态学观察。

光镜下可见癌细胞已突破基底膜并向间质浸润。

宫颈正常区粘膜层缺少淋巴管,癌周有较多淋巴管,并可见淋巴管扩张、管壁模糊破损。

癌周的微淋巴管密度高于正常区。

宫颈癌周边区淋巴管数量和形态的改变,为癌细胞进入淋巴管提供了形态学基础。

还有研究表明,在肿瘤间质表达的VE GF2C 和VE GF2D可能改变了表达于淋巴管内皮细胞的粘附分子和原有的淋巴管功能,使之对肿瘤细胞向淋巴管的趋化性和播散变得活跃,从而介导了肿瘤细胞迁徙方向[27]。

张建平等[28]用podopl anin单抗免疫染色Ⅰb、Ⅱa期35例宫颈癌组织还发现中、低分化的癌组织比高分化癌组织淋巴管密度高。

可能是低中分化的肿瘤细胞能分泌更多的淋巴管形成因子V EGF2C[29],从而促进肿瘤组织内微淋巴管形成。

V EGF2C和V EGF2D能与淋巴管内皮细胞上的V EGF R23结合,诱导V EGFR23酪氨酸磷酸化,导致淋巴管生成、增生、扩张并促进肿瘤细胞淋巴道转移,故又被称为淋巴管生成因子。

二者与肿瘤淋巴管生成和转移的关系目前已经得到众多实验模型的验证。

S等[3]以L YV2为标记物,在裸鼠体内原位移植高表达V E GF2C的肿瘤细胞,结果发现V EGF2C可以诱导肿瘤组织周围的淋巴管扩张和肿瘤内部淋巴管形成并介导肿瘤细胞的转移,验证了相同的结果。

Stacker等[31]研究发现V EGF2D可以提高转染肿瘤细胞的小鼠淋巴管生成水平和淋巴结转移率,并且VE GF2D单克隆抗体可阻断此作用。

高鹏等[32]采用免疫组化法对147例早期宫颈癌病人进行研究,以L YV E21为淋巴管内皮标记物、CD34为血管内皮标记物,计算标本中LVD。

经统计学处理后分析,有淋巴转移者LVD高于无淋巴转移者,肿瘤浸润深的或肿瘤较大者其LVD 也较高。

认为淋巴管密度是提示Ⅰ期宫颈癌预后的重要指标。

目前对于LVD与患者预后关系研究相对较少,且结论也不一致。

William s等[33]研究发现L VD增加与较小瘤体、患者生存率高有关, L VD降低则与瘤体较大、肿瘤高度恶性、患者不良预后相关。

Bir ner等[34]的研究显示LVD增加不影响宫颈癌进展,但与患者的良好预后有关。

其原因可能是:①由于恶性肿瘤的免疫源性,肿瘤周围有功能淋巴管网的出现增加了与生存率提高密切相关的淋巴细胞浸润,从而增加T细胞介导的对肿瘤细胞的免疫反应,而淋巴细胞浸润增加与L VD升高相关;②体积较大、恶性程度高的肿瘤可压迫、破坏淋巴管进而使L VD降低。

Du2 moff[35]运用podopla nin作为淋巴内皮标记物,对48例早期宫颈癌行子宫根治术的标本和74例经放疗后的晚期宫颈癌活体标本行免疫组化染色发现: podoplani n在早期宫颈癌患者标本中高表达,而在晚期经非手术治疗的活体标本中低表达,且低的podoplani n免疫反应性与宫颈癌的淋巴侵犯和淋巴结转移相关。

因此,在经放疗后的晚期宫颈癌患者,在缺乏相应的预后指标时,可以通过活体组织检查podopla nin的表达来预测淋巴转移和病人的预后,但是目前仍需更大量资料来研究podopla nin 在宫颈癌组织中的表达。

随着各种淋巴标记物出现,人们同时对其他恶性肿瘤组织淋巴转移进行了大量研究。

Adachi等[36]利用免疫组织化学法测定淋巴管内皮特异标志物podopla ni n和D2240的表达,研究76例肺腺癌中淋巴管密度与肿瘤淋巴管侵犯、淋巴结转移、V EGF2D间的关系,发现淋巴管密度与淋巴管侵犯、淋巴结转移、V GF2D 表达紧密相关,淋巴管侵犯也与淋巴结转移、V GF2D表达及组织学类型相关。

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　第1期康 等1宫颈癌淋巴转移的机制及淋巴管内皮标记111　
31宫颈癌淋巴管生成的研究展望
宫颈癌的手术、放射和化学治疗已日趋成熟,但宫颈癌的早期淋巴转移率仍然较高,使宫颈癌的预后不良。

研究宫颈癌淋巴管生成能使我们更进一步了解肿瘤淋巴管转移机制,而宫颈癌组织中V E GF2C和VE GF2D高表达与促进淋巴管的生成、淋巴结的转移生物学特性相符合,提示检测宫颈癌中VE GF2C和V EGF2D含量为评价宫颈癌的组织分化程度、向远处转移能力、判断肿瘤复发提供了重要参考指标,以及对于手术切除范围、是否行进一步的放疗和化疗提供了重要的理论依据,对于准确评估预后也有一定临床价值。

目前对于宫颈癌淋巴管转移研究有赖于各种淋巴管标记物的出现,但是至今仍没有发现一种高度特异性的淋巴内皮标记物,因而对淋巴管的生成进行检测的特异性也存在问题,寻找更特异、更灵敏的淋巴管内皮标记物仍是今后研究的方向。

一切研究的根本目的在于提高肿瘤患者的生活质量和延长患者无瘤生存期,因此分子的靶向治疗是目前宫颈癌治疗的研究热点。

针对肿瘤淋巴管生成的不同环节虽已生产出一些生物制剂,但是仍需临床试验进一步证实。

相信随着科研的不断深入,与宫颈癌淋巴转移相关的细胞因子和转移机制会被逐一阐明,各种抗肿瘤药物相继问世将为临床的诊断和治疗提供更为有效的方法。

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