贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用
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仅15%的患者 可以切除
手术切除
转化治疗
仍有55%~75%未达可切标准
E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007
10-30% 转化为可切
CLM
转化治疗药物选择的整体治疗理念
在选择治疗药物时，需要具备整体治疗理念。 在制定治疗计划时应事先计划好在患者治疗后病情出现好转、稳定或进展情况下的更替治疗方案； 应制定好发生特定毒性反应时的调整治疗方案。 评价这些方案对个体患者的效果和安全性不仅仅必须考虑方案的组成，手术治愈的可能性，长期生存、还需包括剂量、给药计划和途径，以及患者的体力状况。
CAIRO-21
NO169662
First BEAT3
BRiTE4
用药方案
研究
贝伐珠单抗 +
FOLFOX /XELOX
XELOX
XELOX
XELOX
月
10个月
Tol, et al. NEJM 2009; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2007; 4. Kozloff, et al. Oncologist 2009
大部分缓解 完全缓解
病理缓解率预测生存获益2
Bev转化疗效小结
提高有效率：70%－80% 提高R0切除率：20%－40% 提高病理缓解率：9%
转化治疗应首先考虑疗效 转化治疗应具备整体治疗的理念 转化治疗应考虑对手术安全性的影响
转化治疗未必都能达到可切标准
85%的患者 不可切除
TML研究显示： Bev联合与标准一线化疗方案 交叉的二线化疗方案显著延长PFS
PFS 估计
时间 (月)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 6 12 18 24 30 36 42
处危险患者 CT 410 119 20 6 4 0 0 0 BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0
0%
20%
40%
60%
0-5%
超过50%
5年生存率
未经手术治疗的CLM患者的5年生存率
CLM患者手术后5年生存率
转化治疗使可接受根治性手术的mCRC患者增加一倍
85%的患者 不可切除
仅15%的患者 可以切除
手术切除
转化治疗
转化治疗 使接受手术切除的 mCRC患者 增加一倍
E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007
10-30% 转化为可切
CLM
提高CLM患者手术 切除率、延长生存期和改善预后
转化治疗应首先考虑疗效 转化治疗应具备整体治疗的理念 转化治疗应考虑对手术安全性的影响
CLM灶切除率 与接受转化治疗的有效率高度相关
Folprecht G et al. Ann Oncol (2005)
研究入组所有的转移性结直肠癌患者（实线）r =0.74, p=0.001
病理缓解率CPR与预后相关
Adam JCO 2008;26(10):1635
完全病理缓解病人的生存
Adam的结论（引用研究原文）
CPR was observed in 4% of patients with CLM treated with preoperative chemotherapy. However, CPR may occur in almost one-third of objective responders age <or= 60 years with metastases <or= 3 cm and low CEA values. CPR is associated with uncommon high survival rates.
重组、人源化 单克隆抗VEGF抗体
Bev作用于微环境
抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药
肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓
残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长
肿瘤血管的退化 切断肿瘤细胞 营养供给
安维汀
存活血管的正常化 血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑
抑制新生和再生血管的生长 持续抑制残存和新生肿瘤细胞
贝伐珠单抗可继续用于转化治疗后行切除术患者术后治疗
1.NCCN guideline coln cancer 2012 v3
Bev联合以奥沙利铂为基础的方案， 中位无进展生存超过10个月
10.7
10.4
10.8
11.2
中位无进展生存期
临床Ⅲ期试验
临床实践 （大规模、前瞻性与观察性试验）
mCRC转化治疗后 可能存在多种转归
基于转化治疗后多种疾病转归 需从整体治疗原则的角度考虑药物选择
化疗 药物
靶向 药物
转化治疗方案
考虑选择广泛适用于各种转归的靶向药物
NCCN guideline colon cancer 2012 v3
制定转化治疗策略，需要考虑转化治疗后各种转归的后续治疗
MET Line 1st
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.2012. 2. E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 3. Alberts , et al. JCO 2005; 4. Muratore, et al. Ann Surg Oncol. 2007; 5. Kemeny N. Oncology 2006
化疗 (n=410) 贝伐珠单抗+化疗 (n=409)
4.1 个月
5.7 个月
未分层a HR: 0.68 (95% CI: 0.59–0.78) p<0.0001 (log-rank检验)
a主要分析方法；b根据一线 化疗 (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(≤9个月, >9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (≤42天, >42天), 基线ECOG PS (0, ≥1)分层
Source: Synovate Tandem Oncology Monitor 2011 w1 all CRC pts in 12 cities
奥沙利铂方案较常应用于一线mCRC治疗
根据整体治疗原则， Bev广泛适用于mCRC转化治疗各种转归的后续治疗
未达可切 标准未进展
达到可 切标准
未达可切 标准且进展
80%
GONO+,* FOLFOXIRI +Bev n=57
AVF2107* IFL+Bev n=402
AVF2107¶ IFL+Bev n=129
GONO§ FOLFOXIRI +Bev n=30
AVF2107研究
GONO研究
BOXER研究
Bev联合化疗提高CLM的R0切除率
* Bruera研究共纳入50例非选择性转移性结直肠癌患者，R0数据为所有非选择性患者数据 §术前最后应用的化疗方案中，70%为含奥沙利铂方案，7%为含伊立替康方案，4%为同时含奥沙利铂和伊立替康方案，12%为单用5FU/LV
化疗联合安维汀 1 ＋ 1 > 2 肿瘤治疗的新理念
Anti-angiogenesis 联合抗细胞增殖的策略 （简称 A+策略）
Bev联合化疗较单纯化疗 提高CLM转化治疗的有效率
0%
20%
40%
60%
80%
100%
78%Βιβλιοθήκη 60%77%82%
BOXER XELOX +Bev n=45
GONO FOLFOXIRI n=122
2011年NCCN《结直肠癌临床实践指南》
肝转移灶切除是CLM患者 获得治愈的唯一机会
肝转移灶切除能显著提高CLM患者的总生存率 未经手术治疗的CLM患者的5年生存率仅0-5%1
1.E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 2.Nordlinger, et al. EJC. 2007; 3.Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009; 4.Pawlik, et al. Ann Surg 2005
贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用
转移性结直肠癌确诊时，大多数不可切除
50-60%的结直肠癌患者会发生转移，20-34%的结直肠癌患者伴有同时性肝脏转移，其中80%-90%的患者为不可切除的肝转移1-5
结直肠癌患者 20-34%诊断时已有确认的转移2
85%的患者 不可切除2
仅15%的患者 可以切除2
转化治疗的R0切除率
关注术前化疗后病理反应率的背景
在消化道肿瘤中，食管癌和直肠癌的术前治疗与病人预后的关系已有明确的研究结果 术前化疗后的病理反应率能够较为准确的反映肿瘤对化疗的反应 术前化疗后的病理反应率与病人的DFS和OS可能呈正相关 关于CLM术前化疗对预后的影响，目前正在引起广泛的关注
Bev联合以奥沙利铂为基础的方案， 中位总生存达21~29个月
观察性研究
Ⅲ期临床研究
NO16966 1
MACRO
BRiTE
First-BEAT
德国研究
捷克研究
XELOX/FOLFOX4
XELOX
XELOX
XELOX
OX-based
FOLFOX4
贝伐珠单抗+
中位 OS (月)
Saltz, et al. JCO 2008;2.Tabernero, et al. ASCO 2010；3.Kozloff, et al. Oncologist 2009； 4. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2007; 4. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 5. Kubala, et al. ASCO GI 2010;
转移性结直肠癌III期研究纳入患者 (虚线) r =0.67, p =0.024
研究中入组选定仅有肝转移的患者 r =0.96, p=0.002
肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的有效率呈正相关。有效率越高，获得手术切除率也越高，患者获得治愈的可能性也越高。
有效率
Adam JCO 2008;26(10):1635
Bev联合FOLFOX转化治疗 显著提高病理缓解率
42%
5%
32%
11%
9%
13%
59%
63%
病理缓解率 (%)
p=0.007
p=0.011
FOLFOX
Bev+ FOLFOX
完全缓解: 无残留细胞 大部分缓解: 1–49% 残留细胞 微效: ≥50% 残留细胞
切除率
肿瘤微环境中的血管生成 是肿瘤生长转移中最基本的因素
肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期
肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成
拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移
微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用
贝伐珠单抗（Bev）—首个抗血管生成药物
TML研究显示： Bev联合与标准一线化疗方案 交叉的二线化疗方案显著延长OS
a主要分析方法；b根据一线 化疗 (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(≤9个月, >9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (≤42天, >42天), 基线ECOG PS (0, ≥1)分层
GONO+,¶ FOLFOXIRI +Bev n=34
+ # 包括其他肝外转移患者； §仅肝转移患者；* ITT人群； ¶:KRAS野生型人群；AVF2107研究为非选择性人群的一线治疗研究
45%
60%
43%
34%
40983 FOLFOX n=184
GONO FOLFIRI n=122
单纯化疗
化疗+贝伐珠单抗
潜在可切的 转移性结 直肠癌
以奥沙利铂为 基础的方案+ 贝伐珠单抗
转化治疗
以奥沙利铂为基础的方案+ 贝伐珠单抗
术后治疗
手术
以奥沙利铂为基础的方案+ 贝伐珠单抗*
晚期二线治疗
以伊立替康为基础的方案+ 贝伐珠单抗*
晚期一线治疗
KRAS 野生型
KRAS突变 /未知/ 无法检测
NCCN指南指出， 如果转化治疗后达到可切除标准，术后可继续应用原方案奥沙利铂联合贝伐珠单 抗1治疗； 如果未达可切标准未进展，还可应用原方案一线治疗； 如果进展可更换化疗方案，继续联合贝伐跨线治疗。
手术切除
转化治疗
仍有55%~75%未达可切标准
E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007
10-30% 转化为可切
CLM
转化治疗药物选择的整体治疗理念
在选择治疗药物时，需要具备整体治疗理念。 在制定治疗计划时应事先计划好在患者治疗后病情出现好转、稳定或进展情况下的更替治疗方案； 应制定好发生特定毒性反应时的调整治疗方案。 评价这些方案对个体患者的效果和安全性不仅仅必须考虑方案的组成，手术治愈的可能性，长期生存、还需包括剂量、给药计划和途径，以及患者的体力状况。
CAIRO-21
NO169662
First BEAT3
BRiTE4
用药方案
研究
贝伐珠单抗 +
FOLFOX /XELOX
XELOX
XELOX
XELOX
月
10个月
Tol, et al. NEJM 2009; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2007; 4. Kozloff, et al. Oncologist 2009
大部分缓解 完全缓解
病理缓解率预测生存获益2
Bev转化疗效小结
提高有效率：70%－80% 提高R0切除率：20%－40% 提高病理缓解率：9%
转化治疗应首先考虑疗效 转化治疗应具备整体治疗的理念 转化治疗应考虑对手术安全性的影响
转化治疗未必都能达到可切标准
85%的患者 不可切除
TML研究显示： Bev联合与标准一线化疗方案 交叉的二线化疗方案显著延长PFS
PFS 估计
时间 (月)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 6 12 18 24 30 36 42
处危险患者 CT 410 119 20 6 4 0 0 0 BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0
0%
20%
40%
60%
0-5%
超过50%
5年生存率
未经手术治疗的CLM患者的5年生存率
CLM患者手术后5年生存率
转化治疗使可接受根治性手术的mCRC患者增加一倍
85%的患者 不可切除
仅15%的患者 可以切除
手术切除
转化治疗
转化治疗 使接受手术切除的 mCRC患者 增加一倍
E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007
10-30% 转化为可切
CLM
提高CLM患者手术 切除率、延长生存期和改善预后
转化治疗应首先考虑疗效 转化治疗应具备整体治疗的理念 转化治疗应考虑对手术安全性的影响
CLM灶切除率 与接受转化治疗的有效率高度相关
Folprecht G et al. Ann Oncol (2005)
研究入组所有的转移性结直肠癌患者（实线）r =0.74, p=0.001
病理缓解率CPR与预后相关
Adam JCO 2008;26(10):1635
完全病理缓解病人的生存
Adam的结论（引用研究原文）
CPR was observed in 4% of patients with CLM treated with preoperative chemotherapy. However, CPR may occur in almost one-third of objective responders age <or= 60 years with metastases <or= 3 cm and low CEA values. CPR is associated with uncommon high survival rates.
重组、人源化 单克隆抗VEGF抗体
Bev作用于微环境
抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药
肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓
残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长
肿瘤血管的退化 切断肿瘤细胞 营养供给
安维汀
存活血管的正常化 血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑
抑制新生和再生血管的生长 持续抑制残存和新生肿瘤细胞
贝伐珠单抗可继续用于转化治疗后行切除术患者术后治疗
1.NCCN guideline coln cancer 2012 v3
Bev联合以奥沙利铂为基础的方案， 中位无进展生存超过10个月
10.7
10.4
10.8
11.2
中位无进展生存期
临床Ⅲ期试验
临床实践 （大规模、前瞻性与观察性试验）
mCRC转化治疗后 可能存在多种转归
基于转化治疗后多种疾病转归 需从整体治疗原则的角度考虑药物选择
化疗 药物
靶向 药物
转化治疗方案
考虑选择广泛适用于各种转归的靶向药物
NCCN guideline colon cancer 2012 v3
制定转化治疗策略，需要考虑转化治疗后各种转归的后续治疗
MET Line 1st
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.2012. 2. E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 3. Alberts , et al. JCO 2005; 4. Muratore, et al. Ann Surg Oncol. 2007; 5. Kemeny N. Oncology 2006
化疗 (n=410) 贝伐珠单抗+化疗 (n=409)
4.1 个月
5.7 个月
未分层a HR: 0.68 (95% CI: 0.59–0.78) p<0.0001 (log-rank检验)
a主要分析方法；b根据一线 化疗 (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(≤9个月, >9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (≤42天, >42天), 基线ECOG PS (0, ≥1)分层
Source: Synovate Tandem Oncology Monitor 2011 w1 all CRC pts in 12 cities
奥沙利铂方案较常应用于一线mCRC治疗
根据整体治疗原则， Bev广泛适用于mCRC转化治疗各种转归的后续治疗
未达可切 标准未进展
达到可 切标准
未达可切 标准且进展
80%
GONO+,* FOLFOXIRI +Bev n=57
AVF2107* IFL+Bev n=402
AVF2107¶ IFL+Bev n=129
GONO§ FOLFOXIRI +Bev n=30
AVF2107研究
GONO研究
BOXER研究
Bev联合化疗提高CLM的R0切除率
* Bruera研究共纳入50例非选择性转移性结直肠癌患者，R0数据为所有非选择性患者数据 §术前最后应用的化疗方案中，70%为含奥沙利铂方案，7%为含伊立替康方案，4%为同时含奥沙利铂和伊立替康方案，12%为单用5FU/LV
化疗联合安维汀 1 ＋ 1 > 2 肿瘤治疗的新理念
Anti-angiogenesis 联合抗细胞增殖的策略 （简称 A+策略）
Bev联合化疗较单纯化疗 提高CLM转化治疗的有效率
0%
20%
40%
60%
80%
100%
78%Βιβλιοθήκη 60%77%82%
BOXER XELOX +Bev n=45
GONO FOLFOXIRI n=122
2011年NCCN《结直肠癌临床实践指南》
肝转移灶切除是CLM患者 获得治愈的唯一机会
肝转移灶切除能显著提高CLM患者的总生存率 未经手术治疗的CLM患者的5年生存率仅0-5%1
1.E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 2.Nordlinger, et al. EJC. 2007; 3.Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009; 4.Pawlik, et al. Ann Surg 2005
贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用
转移性结直肠癌确诊时，大多数不可切除
50-60%的结直肠癌患者会发生转移，20-34%的结直肠癌患者伴有同时性肝脏转移，其中80%-90%的患者为不可切除的肝转移1-5
结直肠癌患者 20-34%诊断时已有确认的转移2
85%的患者 不可切除2
仅15%的患者 可以切除2
转化治疗的R0切除率
关注术前化疗后病理反应率的背景
在消化道肿瘤中，食管癌和直肠癌的术前治疗与病人预后的关系已有明确的研究结果 术前化疗后的病理反应率能够较为准确的反映肿瘤对化疗的反应 术前化疗后的病理反应率与病人的DFS和OS可能呈正相关 关于CLM术前化疗对预后的影响，目前正在引起广泛的关注
Bev联合以奥沙利铂为基础的方案， 中位总生存达21~29个月
观察性研究
Ⅲ期临床研究
NO16966 1
MACRO
BRiTE
First-BEAT
德国研究
捷克研究
XELOX/FOLFOX4
XELOX
XELOX
XELOX
OX-based
FOLFOX4
贝伐珠单抗+
中位 OS (月)
Saltz, et al. JCO 2008;2.Tabernero, et al. ASCO 2010；3.Kozloff, et al. Oncologist 2009； 4. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2007; 4. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 5. Kubala, et al. ASCO GI 2010;
转移性结直肠癌III期研究纳入患者 (虚线) r =0.67, p =0.024
研究中入组选定仅有肝转移的患者 r =0.96, p=0.002
肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的有效率呈正相关。有效率越高，获得手术切除率也越高，患者获得治愈的可能性也越高。
有效率
Adam JCO 2008;26(10):1635
Bev联合FOLFOX转化治疗 显著提高病理缓解率
42%
5%
32%
11%
9%
13%
59%
63%
病理缓解率 (%)
p=0.007
p=0.011
FOLFOX
Bev+ FOLFOX
完全缓解: 无残留细胞 大部分缓解: 1–49% 残留细胞 微效: ≥50% 残留细胞
切除率
肿瘤微环境中的血管生成 是肿瘤生长转移中最基本的因素
肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期
肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成
拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移
微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用
贝伐珠单抗（Bev）—首个抗血管生成药物
TML研究显示： Bev联合与标准一线化疗方案 交叉的二线化疗方案显著延长OS
a主要分析方法；b根据一线 化疗 (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(≤9个月, >9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (≤42天, >42天), 基线ECOG PS (0, ≥1)分层
GONO+,¶ FOLFOXIRI +Bev n=34
+ # 包括其他肝外转移患者； §仅肝转移患者；* ITT人群； ¶:KRAS野生型人群；AVF2107研究为非选择性人群的一线治疗研究
45%
60%
43%
34%
40983 FOLFOX n=184
GONO FOLFIRI n=122
单纯化疗
化疗+贝伐珠单抗
潜在可切的 转移性结 直肠癌
以奥沙利铂为 基础的方案+ 贝伐珠单抗
转化治疗
以奥沙利铂为基础的方案+ 贝伐珠单抗
术后治疗
手术
以奥沙利铂为基础的方案+ 贝伐珠单抗*
晚期二线治疗
以伊立替康为基础的方案+ 贝伐珠单抗*
晚期一线治疗
KRAS 野生型
KRAS突变 /未知/ 无法检测
NCCN指南指出， 如果转化治疗后达到可切除标准，术后可继续应用原方案奥沙利铂联合贝伐珠单 抗1治疗； 如果未达可切标准未进展，还可应用原方案一线治疗； 如果进展可更换化疗方案，继续联合贝伐跨线治疗。