低分子肝素对围生期血液高凝状态的作用及安全性

低分子肝素对围生期血液高凝状态的作用及安全性目的：探讨低分子肝素对于围生期血液高凝状态的预防效果及使用安全性
评估。

方法：收集2011年4月-2012年4月本院住院分娩的孕产妇168例，随机编号法分为对照组67例和低分子肝素组101例，对照组仅给予气压治疗，低分子肝素组给予低分子肝素联合气压治疗，观察两组治疗前后凝血功能的改变，同时填写治疗效果调查表，评估孕期使用低分子肝素的安全性及副作用。

结果：经阴道分娩及剖宫产的孕妇中，两组患者出血量比较差异无统计学意义（P>0.05）。

低分子肝素组的D-二聚体、Fbg含量明显低于对照组，差异均有统计学意义（P ＜0.05），而两组患者的PT、TT、APTT差异无统计学意义（P>0.05）。

低分子肝素组剖宫产共53例，平均手术时间为32.75 min，与对照组的平均时间31.24 min 比较差异无统计学意义（P>0.05）。

低分子肝素组出现1例注射部位的血肿，1例出现过敏反应，3例出现转氨酶升高。

结论：速碧林能有效地降低PLA、D-二聚体的含量或活性，从而降低血栓形成的风险，同时建议常规检测凝血功能。

它与普通肝素相比，对于孕妇无明显毒副作用，更适用于孕妇血栓性疾病及DIC 的治疗。

标签：低分子肝素；围生期；高凝状态
围生期深静脉血栓栓塞（VTE）是孕产妇在孕期、产时和产后容易发生的一种严重并发症，发生率占所有分娩产妇的1‰～2‰[1]。

在欧美，妊娠相关深静脉血栓形成总体发病率为12.1/万，死亡率0.26/10万，妊娠相关的肺栓塞（PE）发生率为5.4/万，死亡率为0.96/10万，PE风险在产后短期内最高，尤其是剖宫产后，是产妇死亡的主要原因[1-2]。

约75%的VTE发生于产前阶段[2]。

血液高凝状态是血栓形成前的一个过渡时期，目前多数学者认为血栓性疾病最关键的处理是预防血栓形成。

国内外目前对于围生期血液高凝状态的治疗目前主要以肝素（低分子肝素）、香丹注射液及物理治疗为主。

低分子肝素（速碧林）具有高比例的抗因子Xa和抗因子Ⅱa活性，具有快速和持续的抗血栓活性，目前有限的数据显示其复发风险较低，但孕期使用肝素的时机及骨质疏松等并发症的发生率，及其治疗有效性尚缺乏确切资料，且国内目前关于低分子肝素在孕产妇中使用研究较少[2-3]。

本文系统分析168例围生期血液高凝状态孕产妇使用速碧林的有效性及安全性，为孕产妇合理使用速碧林提供依据。

1 资料与方法
1.1 一般资料收集2011年4月-2012年4月本院住院分娩的血液高凝状态孕产妇共168例，随机编号法分为对照组67例和低分子肝素组101例。

两组孕妇年龄、身高、月经来潮的时间、持续时间等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 入选与排除标准（1）围生期血液高凝状态诊断标准：孕晚期凝血常规提示Fbg>4.0 g/L，D-二聚体>0.5 g/L；血常规提示血小板>300×1012/L和/或血红蛋白>130 g/L；（2）既往无流产、死产及习惯性流产等不良孕产史及家族遗传病；
（3）年龄20～35岁，第一胎；（4）不使用其他任何形式的抗凝治疗或影响凝血功能的药物治疗；（5）无心血管、代谢、肝、肾、眼科、生殖系统疾病、肿瘤和排除手术禁忌证及使用抗凝药物的禁忌证；（6）近期无手术或外伤病史[4-5]。

1.3 研究方法
1.3.1 药物及仪器速碧林（葛兰素史克，批号：11115191）。

气压治疗仪（WONJIN MULSAN CO.LTD，型号：POWER-Q1000）。

1.3.2 用药方法速碧林2850 IU（0.3 ml），皮下注射，1次/d，连续使用3 d。

气压治疗方案，气囊压力设定为100 mm Hg，治疗时间为20 min，间歇时间为60 s。

对于纳入研究的各个研究小组分别给以不同的治疗方案，对照组仅给以气压治疗，低分子肝素组给以气压联合低分子肝素治疗。

1.4 观察指标孕晚期孕妇常规检查血常规、凝血常规、D-二聚体、肝功能及血液生化，符合病例纳入标准的孕妇随机分成对照组、低分子肝素组，分别按照研究方案给以不同的治疗方案。

各研究小组均给予下肢气压治疗。

治疗期间，严密监视孕妇对药物的治疗反应。

治疗后第3天复查血常规、凝血常规、D-二聚体，产后42 d复查血常规、凝血常规及D-二聚体。

各组病例均于产后42 d门诊复查时填写治疗效果评估表。

1.5 产后出血量评估方法（1）顺产：事先称重产包、手术包、辅料包和卫生巾等，产后再称重，前后相减所得结果的重量按血液比重1.05换算成ml。

量杯测量留于弯盘内的血液。

会阴侧切的出血量使用已知重量的小棉垫放置于侧切处，按称重法计算出血量。

（2）剖宫产：通过记录分娩过程中羊水和血的混合总量，测定血液与羊水混合液中红细胞压积值HCT，通过公式计算羊水中血量。

羊水中血量=总羊水和血混合液量×羊水HCT/产前血HCT。

负压吸引瓶预先使用肝素12 500 U抗凝[6-8]。

1.6 统计学处理采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用字2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 两组出血情况的比较本研究中，经阴道分娩共90例，其中对照组35例，低分子肝素组55例。

剖宫产78例，其中对照组25例，低分子肝素组53例。

经阴道分娩的孕妇中，对照组出血量（180±45）ml，低分子肝素组出血量（190±34）ml，两组孕妇出血量比较差异无统计学意义（P>0.05），其中5例出血估计超过300 ml。

剖宫产分娩的孕妇中，对照组出血量（200±68）ml，低分子肝素组出血量（223±47）ml，两组孕妇出血量对比差异无统计学意义（P>0.05），其中2例估计出血400 ml，1例估计出血500 ml。

其中阴道分娩病例估计出血超过300 ml，剖宫产病例估计出血超过400 ml使用巧特欣后出血减少。

2.2 低分子肝素对孕妇的不良反应评估本项研究中，1例出现注射部位的血肿，经局部
加压处理后血肿消退。

1例出现过敏反应，表现为四肢皮肤出现少量斑疹伴轻度瘙痒，立即停止使用速碧林后给以地塞米松10 mg静推，症状明显改善。

3例出现转氨酶升高，询问病史均证实与产褥期睡眠不足及饮食失调所致。

无一病例出现血小板减少症、血栓形成、出血迹象。

2.3 速碧林对孕妇血液高凝状态的改善与对照组比较，低分子肝素组D-二聚体、Fbg含量降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），PT、TT、APTT比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 低分子肝素对剖宫产手术时间的影响本研究中，低分子肝素组剖宫产共53例，平均手术时间32.75 min与对照组的平均时间31.24 min比较差异无统计学意义（P>0.05）。

其中低分子肝素组共有2例剖宫产时间超过50 min，术中出血估计400～500 ml，使用巧特欣及欣母沛加强宫缩后出血减少。

3 讨论
VTE是孕产妇在孕期、产时和产后容易发生的一种严重并发症，可导致孕产妇死亡。

近年来随着生活方式的改变，时有VTE导致孕产妇死亡报道，报道例数在逐年增加，存在很大安全隐患，且目前国内对于VTE的预防和治疗的探索刚刚起步。

目前的研究提示，使用小剂量低分子肝素者DVT的发生率低3～4倍，虽然肝素对母体有一定的风险，但其出血风险与非妊娠妇女对比无明显差异，肝素不通过胎盘屏障，不会增加胎儿畸形和出血的风险[2-3]。

Lepercq对624例妊娠期使用低分子肝素的安全性进行了回顾性研究，结果提示妊娠期间使用低分子肝素是安全的[2-3，9]。

速碧林是低分子肝素钙，系由肠黏膜获取的氨基葡聚糖（肝素）片段的钙盐，由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成，抗凝血因子Ⅹa活性与抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶活性比是3：2[10]。

D-二聚体是血栓性疾病的初步筛查项目，D-二聚体的升高提示血栓的风险增加，本文研究提示速碧林能有效地降低Fbg、D-二聚体的含量或活性，从而降低血栓形成的风险。

有研究认为，它能降低凝血酶诱导的血小板聚集，而对血小板功能和数量影响小，PT、TT、APTT 在治疗前、后未发现明显变化，内科不建议临床常规监测APTT及PT[10-11]，结合本研究结果认为，孕妇在孕期凝血系统出现生理性变化，部分孕妇合并贫血等内科疾病，且速碧林能降低Fbg的含量，为全面评估孕妇凝血系统功能，依然建议常规检测凝血常规。

本文研究提示使用速碧凝无增加产后出血的风险，无明显延长剖宫产手术时间。

推测与速碧林在体内不易被血浆蛋白清除，其抗Xa作用强，抗IIa作用弱，它能降低凝血酶诱导的血小板聚集，不增加血管通透性，因而临床作用时间长，克服了普通肝素易出血的缺点[11]。

本研究提示，速碧林暂未发现对于孕妇的不良反应，不通过胎盘不引起胎儿畸形，更适用于孕妇血栓性疾病及DIC的治疗。

参考文献
[1] Why Mother Die：The confidential enquiries into maternal deaths in the Unites Kingdom 1997-1999[M].London：RCOG Press，2001：49-71.
[2]段涛，杨慧霞.高危妊娠[M].北京：人民卫生出版社，2008：841-845.
[3] Cosmi B，Legnani C，Bernardi F，et al.Value of family history in identifying women at risk of venous thromboembolism during oral contraception：observational study[J].BMJ，2001，322（7293）：1024.
[4]刘宝瑛，钟梅，余艳红.围生期深静脉血栓发病率及其高危因素的流行病学调查[J].广东医学，2006，27（2）：265-267.
[5]张玉荣.孕产妇静脉血栓栓塞临床分析[J].心血管康复医学杂志，2003，12（4）：355-356.
[6]李东峰，王红英.围产期下肢深静脉血栓形成28例临床分析[J].现代妇产科展，2004，13（4）：309-311.
[7] Sephton V，Farquharson R G，Topping J，et al.A longitudinal study of maternal dose response to low molecular weight heparin in pregnancy[J].Obstet Gynecol，2003，101（6）：1307-1311.
[8]曹泽毅.中华妇产科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，1999：614-617.
[9] Wells P S，Anderson D R，Ginsberg J.Assessment of deep vein thrombosis or pulmonary embolism by the combined use of clinical model and noninvasive diagnostic tests[C].Semin Thromb Hemost，2000：643-656.
[10]王梅平.低分子肝素治疗脑梗死前、后凝血和纤溶系统的变化[J].心血管康复医学杂志，2003，12（5）：438-450.
[11]李世辉，李增宁，何晓，等.速碧林治疗弥散性血管内凝血疗效观察[J].中华实用中西医杂志，2O04，17（6）：821-823.。