第三章 毒物的体内过程

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胃肠消化道吸收 (absorption from digestive tract) 呼吸道 皮肤

次要药物治疗还有注射方式,包括皮下注射、 肌肉注射和静脉注射等。 在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。
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一、消化系统吸收

经消化道吸收的特点和影响因素
消化道是外源化学物的主要吸收部位,从口腔 到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。但主 要在小肠。 吸收的方式:主要是通过简单扩散,还可以通 过滤过、胞饮或吞噬和主动转运

肠内菌丛具有相当强的代谢酶活性。
例如菌丛代谢酶可使芳香族硝基化学物转化成致癌性 芳香胺、使苏铁苷(cycasin,甲基氧化偶氮甲醇的葡萄 糖醛苷)分解转化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。

肠内微生物特别影响着外源化学物的再吸收。
例如从胆汁排入小肠内的葡萄糖醛酸结合型外源化学 物代谢产物,由于脂/水分配系数低,在小肠上段基 本不被吸收,但被微生物解离后就被再吸收入血液。

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主动转运(active transport)

外源性化学物透过生物膜由低浓度向高浓度处移 动的过程 特点:
需要载体 化学毒物可逆浓度梯度转运,需消耗能量 载体对化学毒物具有特异的选择性 转运量具有一定的极限,当化学毒物达到一定浓度时, 载体可呈饱和状态 竞争抑制:如果两种化合物基本结构相似,有需要同 一转运系统时。

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四、其他途径
经眼吸收:局部作用先于全身作用 经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射

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吸收途径的毒理意义
不同的吸收途径会影响化学物进入血中的 速度和浓度以及毒效应。 由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄, 所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效 率大于皮肤。

肺泡呼吸膜> 消化道粘膜> 皮肤
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简单扩散的特点
顺浓度梯度,不需要消耗能量 毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性,是一个简单的物理 学过程

毒理学意义: 一般情况下:外源性化合物是通过简单 扩散进行生物转运的。
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影响单纯扩散的主要因素

生物膜的浓度梯度差、厚度和面积、 化合物在脂质中的溶解度
脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)是表示 化学物脂溶性的一个参数(亲脂性/亲水性的比值),指 化学物在含有脂和水的体系中,在分配达到平衡时在脂 相和水相的浓度比值。 脂/水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般情况下,脂/水分配系数大的化学物和非解离的化 学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。
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研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程 为中毒机理提供线索 提供接触生物学标志和中毒诊断指标

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第一节 生物膜与毒物转运
一、生物膜 (biomembrane)

生物膜:细胞膜和细胞器膜的总称 经呼吸道、消化道或其他黏膜,还是皮肤吸收进 入机体的毒物,都必须透过生物膜。 所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。 生物膜的多孔性(4nm~70nm) 生物膜的功能
气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时, 在血液内的浓度与在肺泡中的浓度之比。 血/气分配系数越大,即溶解度越高,表示 该气体越容易被吸收。

例如乙醇的血/气分配系数为1300,乙醚为15,二硫化碳 为5,乙烯为0.4,说明乙醇远比乙醚、二硫化碳和乙烯易 被吸收。
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肺泡的通气量和血流量
通气/血流比值:肺泡的通气量和血流量的比值
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二、呼吸道吸收
肺泡的生理结构特点 不经过肝脏的生物转化,直接进入体循环 而分布全身 主要通过简单扩散

气体、蒸汽与气溶胶经肺吸收的影响因素不同
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二、呼吸道吸收:存在于空气中的外源化学物经呼吸
道吸收是重要的途径。

从鼻咽不至肺泡各部 由于结构不同,对毒 物的吸收不同;愈入 深部,表面积愈大, 停留时间愈长,吸收 量就愈大,肺泡表面 积甚大,又布满毛细 血管,故通过肺泡的 吸收速度仅次于静脉 注射。
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生物转运(biotransport)——吸收、分布与排泄
指外源性化合物主要依据物理学规律,本身不发生化 学结构改变,从接触部位吸收,转运进入血液、再转 运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过 程。

生物转化(biotransformation) ——代谢变化
指外源性化合物的代谢变化过程,即外源性化合物在 代谢器官由一系列酶介入,发生化学结构的改变的过 程
被动转运——滤过和水溶扩散
毛细血管和肾小球的膜上具有较大的亲水 性孔通道(4nm),可通过相对分子量小于 白蛋白(60000)的分子,由于水压和渗透 压而产生的水流可顺压差携带化学毒物穿 过膜孔。 甘油较难通过,葡萄糖几乎不能通过
毒理学意义:
不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性的小分子 不溶于脂质的物质和O2、CO2等气体分子可通过该方式跨膜转运
隔离:包绕和分离内环境 进行生化反应和生命现象的场所 内外环境物质交换的屏障
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二、生物膜和生物转运
脂质
组成
糖 蛋白质:结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等
生 物 膜
结构:液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所 内外环境物质交换的屏障
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二、生物膜和生物转运
主动转运(active transport)
吸收absorption:外源性化学毒物经与机体接触部位进 入体循环的过程 分布distribution:由体循环分散到全身组织细胞中 代谢metabolism (生物转化) :在组织细胞内经酶类 催化发生化学结构与性质变化的过程,在代谢过程中可 能形成新的衍生物以及分解产物 排泄excretion:外源性化学物及其代谢物通过排泄过程 离开机体。
吞噬作用(胞饮、胞吞):固体颗粒物如大气 中的烟、尘与细胞膜接触后改变膜表面张力, 引起外包或内吞,将异物包入细胞内 胞吐:大分子物质由细胞内转运到细胞外。
膜动转运需要消耗能量
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较大的固体颗粒物质
液体或极小的颗粒物质
吞噬作用
胞饮作用
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第二节 毒物的吸收 (Absorption)
吸收(Absorption)
乳头层:输送养分、含水分、弹性蛋白
皮下组织
网状层:含水分、弹性蛋白、胶原蛋白、提供张力
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环境污染物的皮肤吸收
环境污染物
表皮 表皮角质层, 阻止MW>300 连接角质层, 阻止水溶性物质 基底膜 毛囊、汗腺、皮脂腺
血液
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经皮肤吸收的主要影响因素
理化性质:脂/水分配系数接近于1,易被吸 收进入血液 皮肤血流速度和出汗状况 皮肤的完整性 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚 度不同,外源性化合物的穿透速度有别: 阴囊>腹部>额部>手掌>足底

电离或离解状态和体液中的pH 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲 和力 15
解离型:极性大,脂溶性小,难以扩散 非解离型:极性小,脂溶性大,容易跨膜扩 散 有机酸:pka-pH=lg(非解离型HA/解离型A-) 有机碱:pka-pH=lg(解离型BH+/非解离型B)

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第三章 外源性化合物在体内 的生物转运与转化
Disposition of Xenobiotics
目的要求
掌握外源性化合物在体内的来龙去脉 掌握生物转化反应及意义 熟悉外源性化合物在体内的分布与贮存 了解毒物动力学

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本章主要内容
生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义
单纯扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
主动转运(active transport) 膜动转运(cytosis)

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被动转运——简单扩散
又称脂溶扩散 化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较 低的一侧扩散,当两侧浓度达到动态平衡 时,扩散即终止 是外源化学物经生物膜转运的主要方式。
在毒理学中,有意义的颗粒直径为0.1~10μm
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三、皮肤吸收

穿透阶段:外源性化合物透过皮肤表皮, 即角质层的过程 吸收阶段:由角质层进入乳头层和真皮, 并被血液吸收 吸收方式:简单扩散
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皮肤组织学结构示意图(1)
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皮肤组织学结构示意图(2)
表皮 真皮
角质层 透明层 颗粒层 有棘层 基底层:生成新表皮细胞
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转运体(transporter) 及其家族

多种药物的抗性蛋白 多种抗药性蛋白 有机阴离子转运多肽 有机阴离子转运体 有机阳离子转运体 核苷酸转运体 二价金属离子转运体 肽转运体
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膜动转运(cytosis transport)

颗粒或大分子的转运常伴有膜的运动,称 为膜动转运。

外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进 入血液循环的过程称为吸收。

The process by which toxicants cross body membranes and enter the bloodstream is called absorption
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吸收的主要途径 (routes of absorpt吸道内的吸收速度与其溶解度有关 吸收速度与溶解度成正比 脂水分配系数大者吸收速度相对较高
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(二)气溶胶毒物经肺吸收的影响因素

粒子大小:
气溶胶的直径>10um:多数被阻留在上呼吸道 < 0.1um由于其布朗运动而随呼气呼出 0.5~2um吸入肺泡 < 5um 可吸入颗粒

水溶性:溶解度大的易于在上呼吸道吸收, 溶解度低的易于到达肺泡吸收
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2.溶解度 固体毒物在溶液状态下才 被吸收。所以毒物的水溶性越高,它 的潜在危害性就越大。

3.胃肠道内容物 胃肠道的内容物能 促进或阻止毒物的吸收。胃内充满饲 料、蛋白质和黏液蛋白可减少毒物的 吸收。小肠内含有的各种酶系,能使 与毒物结合的蛋白分解,从而促进毒 物的吸收。
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4.肠内菌丛的影响
吸 收 量 增 加
易溶于水的气体如二氧化硫、 氯气等在上呼吸道吸收, 水溶液性较差的气体如 二氧化氮、光气等则可深入肺泡, 并主要通过肺泡吸收。 35
气态毒物经肺吸收的影响因素
气态毒物的浓度:即毒物在吸入空气中的 分压(或张力) 气态毒物在血液中的溶解度

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血/气分配系数(blood/gas partition coefficient)
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影响滤过转运的因素
化学物分子量的大小 4nm孔通道: 〉200的分子 70nm孔通道:〉60000分子

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被动转运——易化扩散
又称为载体扩散,不溶于脂质的化合物按 顺浓度梯度方向运转,不需要消耗能量 由于利用载体,生物膜具有一定的主动性 或选择性,但又不能逆浓度梯度,又属于 扩散性质,也可称为促进扩散
第三节 毒物的分布
分布(distribution)
指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后, 随体循环分散到全身组织器官的过程。 血液循环中的外源化学物按浓度梯度从血 液向组织液分布。

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分布情况受组织局部的血流量、游离型化 学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞 的转运速度、外源化学物与组织的结合点 和亲合程度的影响。
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消化系统大体解剖图
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胃组织学结构
HE染色 400倍 HE染色 40倍
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小肠结构
小肠绒毛
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影响因素

1.酸碱度 血浆与胃肠道间的 pH值差别决定一个弱电解质是 进入血浆还是从血浆排入胃肠。
在酸性环境下,脂溶性大的 则易吸收,弱碱性化学物质 在胃内易解离不易吸收,
在偏碱性的肠道中,碱吸收好,酸 吸收差。

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ADME过程
吸收(Absorption) 分布(Distribution) 代谢(Metabolism) 排泄(Excretion)

生物转运—— 吸收、 分布与排泄 生物转化——代谢 变化

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ADME过程

机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程 (ADME过程) ,统称为毒物动力学(毒动学, toxicokinetics)
简单扩散(simple diffusion)
生 物 转 运
被动转运
易化扩散(facilitated diffusion)
滤过(filtration)
膜动转运(cytosis)
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)
胞吐(exocytosis)
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化学物通过生物膜的转运方式

被动转运(passive transport)
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