乳腺癌HER-2靶向治疗的现状与发展前景

乳腺癌HER-2靶向治疗的现状与发展前景
龚欢秀;沈国栋;胡世莲;邱卫华
【摘要】目的人表皮生长因子受体2（HER2）是表皮生长因子受体（EGFR或ErBb）家族中扮演中心角色的一个成员。

本文对HER2靶向治疗的现状与发展方向作一综述。

方法查阅Pubmed、中国知网、万方、维普等数据库与乳腺癌HER2靶向治疗方面相关的文章，共纳入52篇文献。

结果 HER2信号能够调节细胞增殖、存活和分化，与乳腺癌、胃癌、肺癌与卵巢癌等多种肿瘤的发生发展密切相关。

目前使用的HER2靶向治疗有助于改善临床化疗药物疗效、提高患者无疾病生存期和5年存活率，但肿瘤的耐药性也越来越严重，已经引起人们的关注。

结论 HER2靶向治疗对提高HER2阳性乳腺癌患者治疗效果起到重要作用，其耐药性需要进一步研究解决。

%Objective Human epidermal growth factor receptor 2(HER2)plays a central role in the family of the epidermal growth factor receptor(EGFR or ErhB),this article aims at the present situation and problems of HER2 targeted therapy.Methods The search for relevant articles of HER2 targeted therapy were undertaken in the PubMed, CNKI,Wanfang data and VIP,and total of 52 articles were included.Results HER2 signalling can regulate cell prolif-eration,survival and differentiation,which is closely related to the development of breast cancer,stomach cancer,lung cancer,ovarian cancer and other tumors.HER2 targeted therapies can help to improve the clinical efficacy of chemother-apy drugs and to improve patients disease-free survival and 5-year survival rate,but the drug resistance of cancer be-comes more and more serious,which has been aroused a cause for concern.Conclusion HER2
targeted therapy plays an important role in improving treatment effect of breast cancer.Its drug resistance needs to be further studied,and a more effective treatment is expected to be developed.
【期刊名称】《中国临床保健杂志》
【年(卷),期】2016(019)005
【总页数】3页(P552-554)
【关键词】乳腺肿瘤;受体,表皮生长因子;分子靶向治疗
【作者】龚欢秀;沈国栋;胡世莲;邱卫华
【作者单位】安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院老年医学科，合肥230001; 肿瘤免疫与营养治疗安徽省重点实验室;安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院老年医学科，合肥230001; 肿瘤免疫与营养治疗安徽省重点实验室;安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院老年医学科，合肥230001; 肿瘤免疫与营养治疗安徽省重点实验室;中共安徽省委保健委员会
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，是一种严重影响妇女身心健康的恶性肿瘤。

HER2(erbB-2/neu/p185)蛋白属于表皮生长因子受体(EGFR)家族中的跨膜酪氨酸激酶受体，包括胞外段、跨膜区域段及胞内的酪氨酸激酶区域段。

早期对侵袭性乳腺癌患者通过免疫组织化学和荧光原位杂交方法检测，在所有HER2阳性的乳腺癌患者中有18%～20% HER2过表达或扩增[1]。

因此，检测肿瘤组织中HER2的表达水平已作为一个独立指标，可用于肿瘤的临床诊断和治疗[2]。

HER2可作为
评估乳腺癌患者预后的独立因素[3]。

目前临床上有手术、放疗、化疗和免疫治疗
以及这几种方法相互结合起来的方法治疗乳腺癌。

尽管这些方法给乳腺癌患者带来了希望，但随着病程的发生发展，这些治疗伴随的副作用也越来越严重，因此临床迫切需要找出一种新的治疗方法。

目前临床上以HER2为靶点的抗乳腺癌分子靶
向治疗药物包括有单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂以及其他新型靶向治疗药物[4]。

经过曲妥珠单抗和辅助化疗治疗的患者大约有15%复发，且多数患者在使用曲妥
珠单抗开始治疗的1年内转移性乳腺癌细胞产生耐药性[9]。

尽管有它的好处，但
曲妥珠单抗因为它不能穿过血-脑屏障。

约35%曲妥珠单抗治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者可继续发展为脑转移瘤[10]。

帕妥珠单抗为第二代重组人源化双通道单克隆抗HER2抗体，通过与HER2受体
胞外Ⅱ区结合域结合抑制其他酪氨酸激酶受体如HER1和HER3受体之间的异二
聚体相互作用而阻断HER2活性，相对于单独针对HER2的曲妥珠单抗，这更能
完全减弱配体激活下游信号通路[11]。

虽然帕妥珠单抗与HER2受体胞外结构域II 结合也能刺激抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，但通过HER3/HER2和
HER2/HER2之间的二聚化作用可阻断其潜在逃逸信号能力，证实帕妥珠单抗能够与曲妥珠单抗的协同使用，从而增强抗肿瘤活性[12]。

在HER2阳性乳腺癌中新型的HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂包括米那替尼和阿法
替尼。

米那替尼和阿法替尼都是不可逆的表皮生长因子受体HER1和HER2的双
重酪氨酸激酶口服抑制剂，米那替尼能够有效抑制HER2和EGFR(HER1)激酶活性，降低MAPK和AKT磷酸化，在体外增强诱导p27蛋白活性，和抑制体内HER2阳性肿瘤的生长[18]。

来那替尼与曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨的联合用药具有显著抗肿瘤效应，据报道为30%～70%[19]。

阿法替尼能抑制配体依赖的HER3的磷酸化，并对当前进行曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者具有显著的抗肿瘤作用。

对于初次接受治疗的HER2阳性患者来说，无论是曲妥珠单抗还
是拉帕替尼单药治疗，阿法替尼单一用药具有更高的总缓解率[20]。

HER2靶向药物包括曲妥单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、和T-DM1等，这些药物对HER2阳性转移性乳腺癌患者改善其长期预后具有显著效果。

临床上通常将几种HER2靶向药物联合使用，或与多西他赛、紫杉醇等联合用药，取得了较明显的治疗效果。

但是在用药过程中最为重要的挑战是确定最佳的HER2靶向药物的临床使用量，及能够识别不良结局的患者病理亚型。

尽管已确定的HER2靶向治疗药物曲妥珠单抗和拉帕替尼取得了一些成效，但目前肿瘤耐药性仍然是一个很严重的临床问题。

研究发现能够解决这种耐药性的方法包括协同针对PI3K激酶信号途径和EGFR家族的抑制等新型疗法。

深入阐明HER2靶向治疗耐药性的机制将有助于为乳腺癌患者确定更好的治疗方案，实施个体化精准治疗。