限制性液体复苏对脓毒症休克患者预后的影响研究

限制性液体复苏对脓毒症休克患者预后的影响研究
辛绍斌;孙强;沈莉;马旺;齐勇;乔佑杰
【摘要】目的观察限制性液体复苏对脓毒症休克患者预后的影响.方法将88例脓毒性休克患者随机分为2组.对照组40例参照《2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》进行快速、充分液体复苏,观察组48例进行限制性液体复苏,比较2组复苏前及复苏后7 d 2组患者心率(HR)、平均动脉压(MAP),记录比较血乳酸、MODS评分、APACHEⅡ评分、28 d生存率、ICU住院时间、并发症发生率、心肝肾功能变化.结果 2组患者生存率比较差异未见统计学意义(P>0.05);治疗15 d、20 d、25 d、28 d后观察组生存率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).2组患者治疗后APACHEⅡ评分及MODS评分均较复苏前下降,第7天差异有统计学意义(P<0.05);2组组间比较治疗第7天观察组APACHEⅡ评分及MODS评分低于对照组(P<0.05);第14天、28天观察组低于对照组,但差异无统计学意义
(P>0.05).2组治疗后HR、MAP、CVP及乳酸水平均较本组治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05);2组组间比较观察组复苏后HR、MAP及乳酸水平低于对照组治疗后(P<0.05).观察组ICU入住时间及补液量低于对照组,利尿剂用量及升压药用量、24 h 乳酸清除率高于对照组,差异有统计学意义(P <0.05).2组治疗过程中ARDS、MODS、DIC发生率比较观察组低于对照组(P<0.05).2组复苏治疗后心功能及肝肾功能均较治疗前明显改善,差异有统计学意义(P<0.05),但观察组改善情况较对照组更为显著(P<0.05).结论限制性液体复苏可改善脓毒症休克患者微循环,减少并发症的发生,减轻心肝肾脏器损伤,提高28 d生存率.%Objective To observe the effects of restrictive fluid resuscitation on the prognosis of patients with sepsis shock.Methods Eighty-eight patients with septic shock were randomly divided into control group (n=40) and observation group (n=48)
according to 2012 International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock Diagnosis and Treatment Directory. The patients in control group were treated by rapid and sufficient fluid resuscitation,however,the patients in observation group were treated by restrictive fluid resuscitation. The heart rate (HR) and MAP before resuscitation and at 7d after resuscitation were observed and compared between two groups. In addition,the changes of blood lactate levels,MODS score,APACHE Ⅱ score,28-day survival rate,length of staying in ICU, incidence rate of complications, and changes of heart, liver and kidney function were observed and compared between two groups. Results There was no significant difference in survival rate between the two
groups(P>0.05). The survival rates at 15d,20d,25d and 28d after treatment in observation group were significantly higher than those in control group(P<0.05). The APACHEⅡscores and MODS scores were decreased in both groups after treatment,as compared with those before resuscitation (P<0.05),there were significant differences in the scores at 7d after treatment between two groups(P<0.05). The APACHEII scores and MODS scores at 7d after treatment in observation group were significantly lower than those in control group(P<0.05),and both scores at 14d and 28d after treatment in observation group were lower than those in control group, but there were no significant differences between two groups(P>0.05). The HR,MAP,CVP,and lactic acid levels after treatment in both groups were significantly lower than those before treatment(P<0.05). Moreover
HR,MAP,and lactate levels after resuscitation in observation group were
significantly lower than those in control group (P<0.05). The length of staying in ICU and fluid infusion volume in observation group were significantly lower than those in control group (P <0.05),however,the diuretic dose, vasopressor dose,and lactic acid clearance rate in 24 hours in observation group were significantly higher than those in control
group(P<0.05). The incidence rates of ARDS,MODS and DIC in observation group were significantly lower than those in control group (P<0.05). Moreover,the cardiac function as well as liver and kidney function were significantly improved in both groups after resuscitation
(P<0.05),moreover the improvement degree in observation group was more obvious than that in control group (P<0.05). Conclusion The restrictive fluid resuscitation is beneficial to improve the microcirculation of patients with sepsis shock,which can reduce the incidence of complications,alleviate the danmage of heart,liver and kidney and improve 28-day survival rate of patients.
【期刊名称】《河北医药》
【年(卷),期】2018(040)008
【总页数】5页(P1125-1129)
【关键词】脓毒症休克;限制性液体复苏;并发症;心肝肾脏器损伤
【作者】辛绍斌;孙强;沈莉;马旺;齐勇;乔佑杰
【作者单位】300121 天津市人民医院重症医学科;300121 天津市人民医院重症医学科;300121 天津市人民医院重症医学科;300121 天津市人民医院重症医学
科;300121 天津市人民医院重症医学科;300121 天津市人民医院重症医学科
【正文语种】中文
【中图分类】R631.4
脓毒症为感染因素介导的机体过度炎性反应导致机体免疫系统、凝血系统以及代谢循环出现障碍的临床综合征，其发病率及致死率均较高，是导致危重症患者死亡的首要因素，对人类的生命健康造成极大的威胁，是目前危重症医学领域研究的热点和难点问题。

脓毒症休克是脓毒症的严重表现，是机体对病原菌炎性免疫反应失控引起的循环和微循环功能紊乱，它最终可以导致细胞代谢和多器官功能障的综合征[1]，是脓毒症患者死亡的重要原因之一，病死率为21.6%～50.8%[2]。

由于脓毒症休克患者全身血管广泛舒张、毛细血管通透性增高、液体渗漏至第三间隙等导致有效循环容量不足，组织器官低灌注，因此早期液体复苏是其治疗的关键措施。

该方法能够改善血流动力学状态，维持组织器官血液灌注，防止多器官功能障碍的发生，降低患者病死率[3]。

但目前对于液体复苏的时机、速度及剂量均存在较多的
争论，是积极、快速、大量液体复苏还是限制性补液治疗，各多中心研究结论不尽相同[4]。

为进一步为脓毒症休克液体复苏的时机、容量获得有益的循证医学依据，进一步提高脓毒症的抢救成功率，本研究对两种复苏方法进行临床对比研究，结果如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料收集2015年1月至2016年12月我院ICU符合纳入标准的88例
脓毒症休克患者，随机分为2组。

观察组48例，其中男29例，女19例；年龄
20～68岁，平均(43.18±10.64)岁；疾病原因：多发性创伤9例，术后腹腔感染
8例，重症肺炎8例，脓胸7例，急性重症胰腺炎合并腹腔感染7例，肠梗阻6例，急性肾盂肾炎3例；急性生理与慢性健康状况评分
Ⅱ(APACHEⅡ)(17.03±4.25)分。

对照组40例，其中男27例，女13例；年龄22～67岁，平均(45.46±9.73)岁；疾病原因：多发性创伤8例，术后腹腔感染7例，重症肺炎6例，脓胸6例，急性重症胰腺炎合并腹腔感染6例，肠梗阻4例，急性肾盂肾炎3例；APACHEⅡ(18.43±3.77)分。

2组患者年龄、性别比、原发病等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选标准所有患者符合《2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》中脓毒性休克的诊断标准[5]。

均为首次发病，APACHEⅡ≥12分，多器官功能障碍综
合征(MODS)评分≥5分，预计存活≥5 d；无治疗禁忌证及相关试验药物过敏现象；年龄>18岁；家属对病情及治疗方案知晓并签署知情同意书；本研究经医学伦理
委员会批准。

1.3 排除标准年龄>70岁或<18岁者；治疗未超过24 h死亡或无论何种原因自动出院者；合并恶性肿瘤、慢性肾功能衰竭、严重中枢神经系统病变者；有急性心肌梗死、急性冠脉综合征或急性心功能不全，7 d内接受过胸外按压、除颤、直流电复律者；既往有严重高血压者；治疗期间出现急性脑血管意外、肺水肿及癫痫发作者；妊娠期女性；有留置动脉导管禁忌证者；临床资料不完整，无法判定疗效者。

1.4 治疗方法
1.4.1 基本处理所有患者入院后均立即予床边心电监护生命体征，必要时行机械通气，进行血常规、生化、血气分析、肝肾功能等检查，准确记录每小时尿量；同时由医护人员为其建立2条静脉通道，于深静脉进行液体复苏；行深静脉穿刺进行
中心静脉压(CVP)和(或)中心静脉血氧饱和度(ScvO2)测定以指导液体复苏；1 h内根据患者现有疾病及当地病原菌分布特点予经验性抗微生物治疗以及去甲肾上腺素
或多巴胺升压治疗。

1.4.2 液体复苏:①对照组：参照《2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》
进行快速、充分液体复苏。

即首次复苏时于1 h内输注1 000～1 500 ml的液体，6 h内要求以下指标达到复苏目标：CVP 8～12 mm Hg；收缩压(SBP)>90 mm Hg，平均动脉压(MAP)≥60 mm Hg；尿量1～1.5 ml·kg-1·h-1，(ScvO2)>70%或混合静脉血氧饱和度(SVO2)≥65%。

若未达上述目标，则根据经验给予输血、
补液、强心等治疗，直至达标。

②观察组：限制性液体复苏。

即首次复苏时于1 h 内迅速补液500～1 000 ml，维持MAP 50～60 mm Hg，尿量0.5～1.0 ml·kg-1·h-1后，减慢输液速度，以限制补液量，补液量<3 000 ml/d，维持MAP在50 mm Hg左右。

2组复苏液体的种类包括林格氏液、人血白蛋白、晶体液液(0.9%
氯化钠溶液、乳酸林格液等)和胶体液(羟乙基淀粉等)(1.5∶1)。

1.5 观察指标比较2组复苏前及复苏后7 d 2组患者心率(HR)、MAP，记录比较
血乳酸、MODS评分、APACHE Ⅱ评分、28 d生存率、ICU住院时间、并发症
发生率、心肝肾功能变化。

1.6 统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用独立
样本t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 2组28 d生存率比较治疗10 d内，2组患者生存率比较差异未见统计学意义(P>0.05)；治疗15 d、20 d、25 d、28 d后观察组生存率高于对照组差异有统计学意义(P<0.05)。

见表1。

表1 2组28 d生存率比较例(%)组别5d10d15d20d25d28d观察组
(n=48)47(97.92)47(97.92)46(95.83)44(91.67)42(87.5)40(83.33)对照组
(n=40)37(92.5)36(90.00)34(85.00)33(82.50)31(77.5)29(72.5)χ2值
1.7831.8024.0634.5516.6439.714P值>0.05>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05
2.2 2组治疗前后APACHEⅡ评分及MODS评分比较 2组患者治疗后APACHEⅡ评分及MODS评分均较复苏前下降，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2组
组间比较显示，治疗后观察组APACHEⅡ评分及MODS评分低于对照组(P<0.05)；第14天、28天观察组低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。

见表2，图1、2。

表2 2组治疗前后APACHEⅡ评分及MODS评分比较
指标观察组(n=48)治疗前治疗后对照组(n=40)治疗前治疗后APACHEⅡ评分
17.03±4.2512.54±2.61∗#18.43±3.7714.39±2.28∗#MODS评分
9.88±3.615.46±2.07∗10.18±4.567.68±3.64∗
注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05
图1 APACHEⅡ评分
2.3 2组血流动力学相关指标比较 2组治疗后HR、MAP、CVP及乳酸水平均较本组治疗前降低(P<0.05)。

2组组间比较观察组复苏后HR、MAP及乳酸水平低于
对照组(P<0.05)。

见表3。

图2 MODS评分
表3 2组血流动力学相关指标比较
指标观察组(n=48)复苏前复苏后对照组(n=40)复苏前复苏后HR(次/min)
120.67±11.0792.16±7.46∗#119.85±9.24105.91±8.22∗MAP(mmHg)60.55±9. 4278.08±8.55∗#58.31±10.6171.43±8.56∗CVP(mmHg)10.43±2.6814.46±2.1
9∗10.68±2.1513.36±1.44∗乳酸
(mmol/L)5.27±1.152.97±0.73∗#5.14±1.013.72±1.11∗
注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05
2.4 2组治疗情况比较观察组ICU入住时间及补液量低于对照组，利尿剂用量及
升压药用量、24 h乳酸清除率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

见表4。

表4 2组治疗情况比较
组别ICU入住时间(d)补液量(ml)利尿剂用量(mg)升压药用量(mg)24h乳酸清除率观察组
(n=48)7.54±1.363791.64±210.71168.87±66.232067.65±364.9031.86±9.54
对照组
(n=40)10.75±2.647639.34±324.9890.36±26.751585.06±118.8720.56±5.22t
值5.528107.65420.307143.3459.032P值<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05
2.5 2组患者并发症情况比较 2组治疗过程中ARDS、MODS、DIC发生率比较观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

见表5。

表5 2组患者并发症情况比较例(%)组别急性肾功能衰竭ARDSMODSDIC其他观察组(n=48)3(6.25)11(22.92)7(14.58)3(6.25)2(4.17)对照组
(n=40)2(5.00)16(40.00)10(25.00)4(10.0)2(5.00)χ2值
0.63510.07612.3573.5021.004P值>0.05<0.05<0.05<0.05>0.05
2.6 2组肝肾功能及心肌损伤情况 2组复苏治疗后心功能及肝肾功能均较治疗前明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，单但观察组改善情况较对照组更为显著
(P<0.05)。

见表6。

表6 各器官肝肾功能及心肌损伤情况
指标观察组(n=48)复苏前复苏后对照组(n=40)复苏前复苏后
CTnI(μg/L)1.64±0.350.92±0.25∗#1.59±0.281.34±0.14∗NT⁃proBNP(pg/ml)1 684.02±373.91890.51±161.12∗#1617.78±425.071219.86±205.73∗CRP(mg/ L)107.72±34.2229.35±7.53∗#118.24±29.4154.71±16.35∗AST(U/L)89.39±21. 0654.84±18.25∗#94.63±27.2677.67±11.04∗ALT(U/L)120.41±33.7460.46±14
.69∗#118.85±28.4385.43±16.10∗Cr(μmo/L)128.55±21.6373.18±15.43∗#13 0.51±26.37114.51±17.07∗BUN(nmo/L)13.61±2.856.71±0.85∗12.44±2.547.4 4±1.62∗
注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05
3 讨论
脓毒性休克是ICU常见的危重症。

近年来由于人口老龄化进程的加快和慢性病的
增加，放化疗、免疫抑制剂的应用等，导致机体免疫力低下，易受细菌病毒感染，全世界范围内脓毒性休克的发病率及病死率不断上升，是在ICU中非心脏疾病的
第2位死亡原因。

脓毒性休克的发病机制较为复杂，至今对其病理生理学的认识
仍尚不明确。

目前的研究认为，其发生是在免疫力低下的人群在感染因素作用下诱发一系列复杂的免疫反应，使得机体全身广泛血管舒张、血管内血液外渗、毛细血管内皮通透性增加，导致有效循环血容量不足，引起心脏前负荷、心室舒张末期压、心输出量急剧降低，激活交感神经系统，引起一系列代偿性反应：即微循环紊乱，组织血流灌注不足，缺血、缺氧，血液中乳酸含量升高，进一步引起内皮细胞损伤、促炎和抑炎因子产生，肾上腺皮质一髓质激素、醛固酮等物质释放，从而破坏机体主要器官的正常功能，最终形成心、肾、肝等多器官功能衰竭，导致死亡或遗留严重的后遗症。

当代危重病医学认为，脓毒性休克除了强大的抗感染治疗外，充分规范化的液体复苏尤为关键[6]。

《拯救脓毒症运动：2008严重脓毒症和脓毒症休克管理指南》中建议一旦临床诊断为灌注不足，应尽快进行积极的液体复苏，通过提高驱动压、稀释血液降低血液黏滞度、调节内皮组织与细胞之间的平衡来改善微循环，纠正组织缺血、缺氧，逆转炎性反应，保护各主要器官功能，改善临床预后[7]。

大规模调
查显示，脓毒性休克6 h内、快速、大量补液的方式可以在最短时间内最大程度地恢复脓毒性休克患者血压，尽早改善微循环，纠正血流动力学的不稳定状态，从而
减轻或消除炎性反应，显著减少此类患者的住院病死率，疗效肯定[8,9]。

但是这
种补液方式虽然可以短时间内恢复血压水平，但其所带来的负面效应可能更大。

主要表现为，大量补液在很大程度上稀释了血液，降低血液浓度，但此时由于组织细胞通透性增加，加大补液量并不能有效提高血压，反而增加了血液流失，加重组织细胞水肿、液体积聚，使有效血容量不足。

加大心、肺、脑负荷，加重再灌注损伤，造成细菌及毒素移位，加剧了继发感染的可能，同时患者体内氧气的弥散作用受到一定程度的限制，容易导致心肌损伤，不利于患者预后。

此外，大剂量输注液体过多地占用了抢救时间，影响了后续进一步支持治疗的时机。

ProCESS、ARISE等
研究显示，快速、大量补液不管是院内病死率还是生存时间、器官功能支持时间、住院时间等，与常规治疗组相比，均没有显著优势，并不能显著改善患者预后[10,11]，甚至还有可能延长患者治疗时间以及入住ICU时间，增加医疗费用，降
低成本效益比[12]。

Maitland等[13]研究认为，大量快速液体复苏能改善脓毒性
休克早期的临床症状，但病程48 h后出现心血管不良事件的比例大大增加，28 d 死亡、发生神经系统后遗症的风险也近增加4%，这是得不偿失的。

鉴于上述然而复苏液体的剂量的争议，近年来国内外就此展开了多项研究，并提出限制性液体复苏策略，即指通过控制液体输注速度和输液量，使机体维持MAP水平在40～50 mm Hg，在确保重要器官有效血供的情况下，尽量避免血液稀释，
增加组织氧供，减少心肌损伤。

国外临床报道显示，限制性液体复苏可以在避免肺水肿的前提下减轻脓毒症休克患者炎症反应，减少细胞凋亡的数量[14]。

动物实验证实，小容量复苏可在不加重组织水肿的前提下扩张血容量，能更迅速的恢复脓毒症休克小鼠血容量，增加重要脏器血供[15,16]。

国内相关临床研究显示，限制性液体复苏用于脓毒性休克患者效果良好，可在维持患者血流动力的同时减少对机体内环境的干扰，较好地改善组织灌注及氧供，抑制TLR4/NF-κB信号通路，减少心肌抑制因子TNF-α和IL-1β的产生，从而减少心
肌损伤，提高救治成功率，改善预后[17-19]。

本研究中采用多中心、前瞻性、随机、对照研究对脓毒性休克患者进行限制性液体复苏，并以大量快速液体复苏作为对照，28 d生存率、心肝肾功能为主要终点，
以ICU住院时间、APACHE Ⅱ评分、MODS评分、并发症发生率、24 h乳酸清
除率、血流动力学相关指标为次要终点进行全方位评价。

结果提示，限制性液体复苏的方法可以提高脓毒性休克患者28 d生存率，降低APACHEⅡ评分、MODS
评分及HR、MAP、CVP及乳酸水平，提高24 h乳酸清除率，降低治疗过程中ARDS、MODS、DIC发生率，促进肝肾功能的恢复，减轻心肌损伤，与对照组相比均有明显的优势，患者受益明显(P<0.05)。

提示限制性液体复苏可改善微循环，对脓毒症休克的器官功能的改善及延长生存时间、减少并发症的发生具有重要价值，可能与限制性输液时液体正平衡程度较轻、再灌注损伤较轻、组织间隙液较少、水肿程度低有关。

参考文献
【相关文献】
1 Napolitano LM.Immune stimulation in sepsis:to be or not to be?Chest,2005,127：1882-1885.
2 Levinson AT,Casserly BP,Levy MM.Reducing mortality in severe sepsis and septic shock.Seminars in Respiratory & Critical Care Medicine,2011,32:195-205.
3 Rivers E，Ncuyen B，Havstad S，et al.Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock.N Engl J Med，2001，345：1368-1377.
4 Ospina-Taseon G，Neves AP，Occhipinti G，et al.Efectsoffluids on microvascular perfusion in patients with severe sepsis.Intensive Care Med，2010，36：949-955.
5 Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock，2012.Critical Care Med，
2013，41：580-637.
6 Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al.Surviving Sepsis Cam.paign：International guidelines for management of severe sepsis and septic shock 2008.Crit Care Med，2008，36：296-302.
7 申丽旻,赵素琴,赵鹤龄,等.《拯救脓毒症运动:2008严重脓毒症和脓毒症休克管理指南》解读(二)液体复苏和血管活性药物的应用.临床荟萃,2008,23:598-600.
8 Levy MM,Rhodes A,Phillips GS,et al.Surviving sepsis campaign:association between performance metrics and outcomes in a 7.5-year study.Critical Care
Medicine,2014,40:1623-1633.
9 Rd MR,Dong L,Nelson NC,et al.Multicenter implementation of a severe sepsis and septic shock treatment bundle.American Journal of Respiratory & Critical Care
Medicine,2013,188:77-82.
10 Investigators TP.A Randomized Trial of Protocol-Based Care for Early Septic Shock.New England Journal of Medicine,2014,370:1683-1693.
11 Investigators A,Group ACT,Peake SL,et al.Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock.New England Journal of Medicine,2014,371:1496-1506.
12 Mouncey PR,Osborn TM,Power GS,et al.Trial of Early,Goal-Directed Resuscitation for Septic Shock.New England Journal of Medicine,2015,373:1301-1311.
13 Maitland K，George EC，Evans JA，et al.Exploring mechanisms of excess mortality with early fluid resuscitation：insights from the FEAST trial.BMC Med，2013，11：68.
14 Poli-De-Figueiredo LF,Jr CR,Sannomiya P,et al.Mechanisms of action of hypertonic saline resuscitation in severe sepsis and septic shock.EndocrMetab Immune Disord Drug Targets,2006,6：201-206.
15 Libert N,De RS,Cirodde A,et al.Is there any place for hypertonic saline for fluid resuscitation in septic shock.Ann Fr AnesthReanim,2010,29:25-35.
16 Jakob SM,Parviainen I,Ruokonen E,et al.Tonometry revisited:perfusion-
related,metabolic,and respiratory components of gastric mucosal acidosis in acute cardiorespiratory failure.Shock,2008,29:543-548.
17 王庆霞,吴剑平,周红梅,等.限制性液体复苏在脓毒性休克中的应用.中国乡村医药,2016,23:22-23.
18 徐航,刘新志.限制性液体复苏对创伤致脓毒性休克患者血流动力学及心肌损伤的影响.重庆医学,2014,43:74-76.
19 李真玉,赵华杰,赵君,等.限制性液体复苏对脓毒性休克外周血单个核细胞Toll样受体4信号通路及心功能的影响.中华传染病杂志,2015,33:731-736.。