难治性类风湿关节炎医学PPT课件

2013年EULAR将其推荐为生物制剂治疗失败后的三线治疗方案。
2016年欧洲及亚太风湿病指南将其提高至二线用药。
2017年《柳叶刀》在欧洲风湿病学年会上公布一项研究结果，证明托法替布与生 物制剂疗效及安全性相似。
未来…………
Fleischmann R,et al. Lancet. 2017J, et al. Autoimmunity Reviews 10 (2011) 707–713
定义 DEFINITION
The critera of rRA enrolled in one clinical trial:
• Moderate to severe disease activity. • Have previously received one or more TNFi and
于减轻疾病活动，抑制骨质破坏和减少致残。 最适药物选择:MTX,LEF,SSZ,HCQ. 2、Treatment to target and primary goal 达标治疗（贯穿RA治疗始终）：首要目标是临床缓解，替代目标是低疾病活动度。2015ACR
强烈推荐无论疾病活动度如何，均采用达标治疗策略。 最终目标：通过控制症状、预防骨质破坏、改善躯体功能、更多的参与社会生活和工作，最终
原因 REASONS to be refractory
Delayed or inappropriate treatment: 延迟治疗或治疗不当： 1、Early and optimal use of DMARDs 早期:从诊断或怀疑RA起应使用csDMARZs（一线用药），鼓励短期小剂量加用GCs。目的在
图3 各类生物制剂特征
策略 STRATAGEs
Refractoriness to TNF inhibitors:
（1）Primary failure(inefficient ,account for 1/3) & secondary failure(lose efficacy latter， potentially be recaptured by switching to another TNFi). 分为完全无效和逐渐失效，逐渐失效者更可能对另一 种TNFi显效。 （2）2015ACR酌情推荐： 单一TNFi治疗后未达标，非TNF抑制剂优于另一种 TNFi和托法替尼，可联合或不联合MTX（证据水平极低）。 先后使用2种及以上TNFi治疗仍不达标，应首选非 TNF抑制剂，而非另一种TNFi或托法替尼，可联合或 不联合MTX（证据水平极低）。 应用多种TNFi治疗仍处于不达标，如果不选择非TNF 抑制剂，托法替尼优于另一种TNFi，可联合或不联合MTX（证据水平低）。
碍；关节症状慢性起病者；关节周围出现囊肿；受侵关节多；血管炎；严重慢性
病贫血；有明显全身症状。
2、存在并发症：如干燥综合征、骨质疏松症、骨关节炎等。
3、慢性病毒感染：EBV、肝炎病毒、嗜人T细胞淋巴瘤病毒I型、CMV、微小病毒
B19等。
Bingham S,et al.Rheum,2000,39(1):2-5. Scott DL.Rheumatology,2000,39(1):24-29. Lorij A.Rheum,2000, 27(3):564-565.
总结 SUMMARY
难治性类风湿关节炎:
1、无准确定义； 2、可能与疾病本身提示预后不良的因素和治疗相关； 3、治疗上，生物制剂（TNFi）治疗失败后，进入改换生物制剂或托法替 尼的治疗策略，证据水平低或极低，推荐强度弱； 4、托法替尼的地位在逐年上升，前景值得期待。
图3 用药时机与部分实验室指标
discontinued because of insufficient response after 3 months or more or unacceptable side effects. • Having been taking one or more csDMARDs regularly for at least the preceding 8 weeks.
120
110
100
HCQ 4# tid
90
SSZ 1# bid
MTX 4~6# qw
80
NSAIDs for 1y
70
60
50
40
30
2016/04
20
10
MTX 4~6# qw
PRE 6# qd
0
LEF 1# bid NSAIDs
MTX4# qw
每2周减1#
-10
ESR
CRP
问题 QUESTION
难治性类风湿关节炎
Refractory Rheumatoid Arthritis
定义 DEFINITION
Refractory RA is an elusive and moving concept.
难治性类风湿关节炎是一个宽泛的动态的概念。 难治性类风湿关节炎（refractory Rheumatoid Athritis, rRA）: 确诊类风湿关节炎的患者经2种及以上的DMARZs药物正规治疗6个月 ，病情仍不能达到缓解或低疾病活动度，或反复发作，或出现关节 进行性破坏。
原因 REASONS to be refractory
Disease characteristics associate with worse prognosis:
提示不良预后的疾病特点:
1、存在难治因素：RF滴度高；抗CCP阳性；疾病活动度高；早期骨破坏；中青年女性
；HLA-DR4阳性；起病2年内手关节有异常X线征象者；起病4年内有关节功能障
策略 STRATAGEs
Refractoriness to non-TNF biologics 2015ACR酌情推荐：
至少使用过1种TNFi和1种非TNF抑制剂后仍不达标，首选另一种非TNF 抑制剂 优于托法替尼，可联合或不联合MTX（证据水平极低）；若仍不达标，托法替尼 优先于另一种非TNF抑制剂，可联合或不联合MTX（证据水平低）。
策略 STRATAGEs
托法替布：新型口服靶向药物，JAK激酶抑制剂，通过抑制JAK炎症信号通路，
直接或间接抑制多种细胞因子（包括IL2、IL6、TNF-α等）产生。
2012年美国FDA批准上市，2017年3月在中国上市，获批适应症为：适用于MTX疗 效不足或无法耐受的中重度活动性RA成年患者，可与MTX或其他非生物DMARDs联 用。
使用DMARDs、TNFi、非TNF 抑制剂治疗后仍未达标，应加用短疗程、小剂量 糖皮质激素（证据水平中-高）。
DMADRs、TNFi或非TNF 抑制剂治疗时疾病复发的患者，应加用最短疗、最小 剂量糖皮质激素（证据水平低）。
bDMARD优选于JAK抑制剂？
策略 STRATAGEs
图2 2015 ACR 长病程RA管理
获得长期的健康的生活。
Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):3-15
策略 STRATAGEs
图1 2015 ACR 早期RA管理
策略 STRATAGEs
图2 2015 ACR 长病程RA管理
策略 STRATAGEs
Refractoriness to csDMARD: （ 1 ） Predictors of poor outcome (RF, ACPA, high disease activity, early erosions) → add biologics (TNFi firstly).存在预后不良因素，首选加用TNFi（ 2015ACR 托法替布，非常规和习惯）. （ 2 ） Absence of severity prognostic factors → switching or addition DMARDs.无预后不良因素，转换或加用另一种csDMARDs。 （3）Combination therapy: csDMARDs vs csDMARD+TNFi.根据药物特点选择联 用。 （4）短程小剂量糖皮质激素。 （5）MTX+LEF+HCQ或对高疾病活动度RA具有良好的治疗效果？
Disease characteristics associate with worse prognosis. 提示预后不良的疾病特点
Inappropriate or delayed treatment. 治疗不当或延迟治疗
DMARDs metabolism and resistance. 药物代谢和药物抵抗
Genovese MC, et al. N Engl J Med, 374(13):1243-1252
定义 DEFINITION
“Refractory loop” “难治循环”
骨侵蚀（bone erosion）
Fig. 1. Optimal management of RA
原因 REASONS to be refractory
策略 STRATAGEs
Refractoriness to csDMARD: （ 1 ） Predictors of poor outcome (RF, ACPA, high disease activity, early erosions) → add biologics (TNFi firstly).存在预后不良因素，首选加用TNFi（ 2015ACR托法替布）. （ 2 ） Absence of severity prognostic factors → switching or addition DMARDs.无预后不良因素，转换或加用另一种csDMARDs。 （3）Combination therapy: csDMARDs vs csDMARD+TNFi.药物特点。 （4）MTX+LEF+HCQ或对高疾病活动度RA具有良好的治疗效果？
➢ 存在提示预后不良的因素：RF水平、抗CCP阳性、中度疾病活动 （DAS28: 3.2~5.1）、关节破坏骨侵蚀、关节功能障碍、青年女 性等。
➢ 治疗评价：长期规律用药，药物选择尚且合理？病程中病情评估 （疾病活动度、关节破坏、躯体功能）及治疗应答情况。
➢ 下一步治疗：指南酌情推荐换用生物试剂或使用托法替尼。 综合考虑疗效、经济、依从性。