2020ASCO结直肠癌免疫治疗新进展(最新推荐)

Abs 4019 (Poster 讨论) REGOMUNE: Regorafenib联合avelumab治 疗实体肿瘤II期临床试验non-MSI-H 转移性结
直肠癌（mCRC）组结果
Sophie Cousin Department of Medicine Institut Bergonie
Bordeaux, France
mCRC中的新抗原负荷
MSI-H中通常比MSS高10-50倍
Kim JM, Chen DS. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1492-504. Hegde PS, Karanikas V, Evers S. Clin Cancer Res. 2016 Apr 15;22(8):1865-74. Xiao Y, Freeman GJ. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):16-8.
05 T细胞浸润
04 T细胞转运
抗血管生成与免疫检查点抑制剂共同作用于肿瘤微环境
抗血管生成药物通过诱导血管 正常化和/或降低免疫抑制， 增强效应免疫细胞浸润2
免疫治疗
• 免疫刺激 • 效应免疫细胞激活
抗血管生成药物
• 血管正常化以及重塑 • 减轻免疫抑制
IFNγ-介导的血管重塑
免疫治疗进一步激活效应免疫 细胞或重新激活被抑制的效应 细胞，分泌IFNγ，促进血管重 塑，从而完成循环2
NK细胞
免疫刺激性血管调节周期
效应免疫细胞 激活增加
效应免疫细胞 浸润增加
Khan KA, Kerbel RS. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-324.
目录
1、MSS结直肠癌的免疫治疗进展 2、MSI-H结直肠癌的晚期治疗进展 3、总结和展望
2020 MSS结直肠癌的免疫治疗进展
T细胞上PD-1，CTLA-4和LAG-3等检查点分子表达上调会传递 抑制信号以抑制T细胞活化，导致免疫抑制性微环境。
免疫检查点抑制剂阻断免疫检查点与其配体的相互作用，使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答 Nivolumab和pembrolizumab已获批用于MSI-H/dMMR mCRC
Xiao Y, Freeman GJ. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):16-8.
T细胞转运和浸润 (步骤4和5)
治疗目标
恢复先前存在的 T细胞浸润
促进T细胞浸润
启动和激活 (步骤1-3)
产生并激活 T细胞应答
07 杀灭 肿瘤细胞
06 T细胞 识别
01 肿瘤抗原释放
肿瘤 免疫 循环
血管
02 肿瘤抗原
提呈
03 启动和 激活
如何将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤？
MDSC：骨髓来源的抑制性细胞 van der Woude LL, et al. Trends Cancer. 2017 Nov;3(11):797-808. Kim JM, Chen DS. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1492-504.
Arai H, et al. Cancer Treat Rev. 2019 Dec;81:101912.
瑞戈非尼抑制对巨噬细胞增殖重要的受体CSF-1R
• 巨噬细胞增殖和存活CS极F度-1信依号赖通于路CS及F-瑞1的戈作非用尼1对，其瑞的戈抑非制尼作能用抑制CSF-1受体2
增加抗原特异性T细胞数量或 增强抗原呈递
治疗目标因免疫浸润情况而异：“热”vs“冷”肿瘤
“热肿瘤”(免疫炎症型) “冷肿瘤”(免疫排除型) “冷肿瘤”(免疫沙漠型)
大量T细胞浸润肿瘤
T细胞不能浸润肿瘤
没有T细胞激活/招募
肿瘤细胞 T细胞 树突状细胞 粒细胞 MDSC 巨噬细胞
破坏肿瘤 免疫循环
T细胞识别和 杀灭癌细胞 (步骤6和7)
瑞戈非尼 IC50 (nM) 平均值 ±SD 3±2 135 ± 10 ~90 31 ± 9 ~200 380 ± 60 272 43 ± 32 22 ± 10 ～10
Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):245-55.
瑞戈非尼同时抑制VEGFR2和TIE2， 抑制血管生成并维持血管稳定
大部分mCRC为非炎症性，无法接受免疫治疗
免疫炎症型
MSI-H (3-5% mCRC)
CD8+ T细胞浸润 但非功能性
免疫排除型
免疫沙漠型
MSS (>95% mCRC)
Leabharlann Baidu
CD8+ T细胞累积 但未有效浸润
肿瘤和外周缺少 CD8+ T细胞
加速T细胞应答或 消除对T细胞应答的“刹车”
使T细胞与肿瘤细胞接触
2020ASCO肠癌免疫治疗新进展
免疫检查点抑制剂用于MSI-H/dMMR mCRC
正常细胞
DNA错配修复基因缺陷
多种基因突变， 表现为微卫星不稳定 (MSI)
MSI肿瘤细胞
新抗原 通过APC处理 活性Th1/CTL微环境
DNA错配修复基因中的缺陷，表现为MSI的高水 平基因突变，有利于MSI结直肠癌的发生。突变 产生的新抗原被加工并呈递给APC，并刺激T细 胞活化，从而产生活跃的Th1/CTL微环境。
体外试验证实，瑞戈非尼可有效抑制 VEGFR、TIE2、PDGFRs和FGFR等多个激酶靶点
• 生化检测发现，瑞戈非尼有效抑制VEGFR1-3, TIE2, FGFR1、PDGFR-β、KIT、RET和 RAF等激酶，IC50值 4~311nM
生化活性
VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 TIE2 PDGFR-β FGFR1 KIT RET RAF-1 BRAF BRAF V600
瑞戈非尼 IC50 (nM) 平均值 ±SD 13 ± 0.4 4.2 ± 1.6 46 ± 10 311 ± 46 22 ± 3 202 ± 18 7±2 1.5 ± 0.7 2.5 ± 0.6 28 ± 10 19 ± 6
细胞活性 (激酶，细胞系)
VEGFR2, NIH-3T3 VEGFR3, HEK-293细胞 PDGFR-β, HAoSMC TIE2, CHO FGF10/pFRS2, MCF-7 pERK-1/2, BxPC-3 pERK-1/2, LOX pERK-1/2, MDA-MB-231 KITK642E, GIST 882 RETC634W, thyroid TT