药理--第19章 肾素—血管紧张素系统抑制药
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肾素—血管紧张素系统抑制药2010.11
促 醛 固 酮 分 泌
促 交 感 递 质 释 放
兴 奋 中 枢 作 用
ACE
血管紧张素II 血管紧张素II Ang II Angiotensin II （Ang II）
AT
RAS 的构成与功能
血管紧张素原 angiotensinogen 血管紧张素I 血管紧张素I angiotensin I
糜蛋白酶 chymase
ACE抑制药的药理作用 一、ACE抑制药的药理作用
(五) 对肾脏的保护作用 五
肾小球血管间质细胞过度增生及细胞外基质蛋 白积聚是糖尿病性肾病等肾脏疾病的共同特征 ACE抑制药能减少AngⅡ的生成， 抑制药能减少Ang 。ACE抑制药能减少AngⅡ的生成，抑制肾小球 血管间质细胞增生及基质蛋白积聚， 血管间质细胞增生及基质蛋白积聚，进而防止 或减轻肾小球损伤、肾小球硬化病变。ACE抑 或减轻肾小球损伤、肾小球硬化病变。ACE抑 制药还有延缓肾衰发展的作用，ACE抑制药用 制药还有延缓肾衰发展的作用，ACE抑制药用 于高血压合并肾功能衰竭患者， 于高血压合并肾功能衰竭患者，能使血清肌酐 浓度降低。 浓度降低。
一、ACE抑制药的药理作用 ACE抑制药的药理作用
(三) 抑制和逆转心血管重构 三 ACE抑制药 ACE抑制药
降低高血压、 降低高血压、 慢性心功能 不全病人心 脏的前、 脏的前、后 负荷 减少AngⅡ的生 减少AngⅡ的生 AngⅡ 抑制AngⅡ 成，抑制AngⅡ 对心、 对心、血管平 滑肌细胞的促 增生作用
ACE抑制药的作用机制 二、ACE抑制药的作用机制
ACE抑制剂与含Zn ACE抑制剂与含Zn2＋结合位点结合 抑制剂与含
ACE
Zn2+ H +
captopril
药理学补充章节——肾素血管紧张素系统药理
参考教材P195~198、211
内容提要
1. 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）能阻止血
管紧张素Ⅱ （AngⅡ）的生成，主要用于治疗
高血压、充血性心衰和糖尿病性肾病，其主要
不良反应是干咳和首剂低血压。
2. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗药选择性阻断AngⅡ和
AT1结合，主要用于高血压的治疗，无干咳，
不良反应较少。
3.高血钾：醛固酮分泌减少，血钾升高.肾功能损害:
(1)在肾动脉阻塞、肾动脉硬化病人，由于双侧肾 血管有病变，肾血液灌注减少；ACEI扩张肾出球小 动脉，进一步降低了肾灌注压，加重肾缺血，肾功 能下降； (2)停药后常可恢复；
6.育龄妇女慎用:
中国上市。
第二节
血管紧张素转化酶抑制药
一、ACEI研究发展史：
1965年，由塞尔吉奥· 恩里克· 费费拉领 导的一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发 现了一种肽，可以令血管扩张，从而降低血 压。这种肽后被统称为缓激肽增强因子，可 抑制激肽酶II，后来利用它研制出ACEI。
南美蝮蛇
卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素 转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，
学习目的
掌握血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）的药 理作用、临床应用及不良反应。 熟悉常用ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的 特点。 了解肾素-血管紧张素系统、ACEI的化学结构 与分类、ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的 体内过程。
肾素-血管紧张素系统药理 Renin-angiotensin System
1. AngⅡ的生成↓：扩血管降压，抑制心血管细
胞增生肥大、抗心血管细胞肥大增生和重构。
2. 缓激肽的降解↓：缓激肽↑→激活缓激肽B2
受体→NO↑和PGI2↑→舒张血管、降低血压；抑制血 小板聚集；抗心血管细胞肥大增生和重构作用
内容提要
1. 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）能阻止血
管紧张素Ⅱ （AngⅡ）的生成，主要用于治疗
高血压、充血性心衰和糖尿病性肾病，其主要
不良反应是干咳和首剂低血压。
2. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗药选择性阻断AngⅡ和
AT1结合，主要用于高血压的治疗，无干咳，
不良反应较少。
3.高血钾：醛固酮分泌减少，血钾升高.肾功能损害:
(1)在肾动脉阻塞、肾动脉硬化病人，由于双侧肾 血管有病变，肾血液灌注减少；ACEI扩张肾出球小 动脉，进一步降低了肾灌注压，加重肾缺血，肾功 能下降； (2)停药后常可恢复；
6.育龄妇女慎用:
中国上市。
第二节
血管紧张素转化酶抑制药
一、ACEI研究发展史：
1965年，由塞尔吉奥· 恩里克· 费费拉领 导的一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发 现了一种肽，可以令血管扩张，从而降低血 压。这种肽后被统称为缓激肽增强因子，可 抑制激肽酶II，后来利用它研制出ACEI。
南美蝮蛇
卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素 转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产，
学习目的
掌握血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）的药 理作用、临床应用及不良反应。 熟悉常用ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的 特点。 了解肾素-血管紧张素系统、ACEI的化学结构 与分类、ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的 体内过程。
肾素-血管紧张素系统药理 Renin-angiotensin System
1. AngⅡ的生成↓：扩血管降压，抑制心血管细
胞增生肥大、抗心血管细胞肥大增生和重构。
2. 缓激肽的降解↓：缓激肽↑→激活缓激肽B2
受体→NO↑和PGI2↑→舒张血管、降低血压；抑制血 小板聚集；抗心血管细胞肥大增生和重构作用
药理学：肾素-血管紧张素系统
肾上腺 ❖激动肾上腺髓质AT1受体，促进儿茶酚胺释放 ❖促进肾上腺皮质释放醛固酮，导致①水钠潴留②心 血管重构
AngiotensinⅡ的生理作用
❖ 促进心血管重构
促进生长因子（血小板生长因子、上皮生长因子等） 的表达
促进血管平滑肌和心肌细胞增殖肥大→心肌重构、血 管重构
❖ 对肾脏的作用
收缩入球小动脉和出球小动脉（更显著） →肾血流量↓、 肾小球滤过压↑ →肾脏损伤
6~8h 口服吸收快，生物利用度75%，受食物影响（餐前服） 血浆蛋白结合率30%，体内分布广（中枢、乳汁较少） 约50%的药物以原形从肾脏排泄
ACEI代表药物：卡托普利（Captopril）
❖ 临床应用
高血压 充血性心力衰竭 心肌梗死 糖尿病肾病: FDA唯一批准的药物
❖ 不良反应
除前述干咳等不良反应，还有： 青霉胺样反应（与含－SH基有关）：皮疹、味觉异常、
肾素-血管紧张素系统
(Renin-angiotensin system)
学习目标
❖ 熟悉肾素-血管紧张素系统的生理功能及与心血管 疾病的关系
❖ 掌握作用于RAS的药物的分类、药理作用、临床 应用、常见不良反应及代表药物
肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System，RAS）
❖ 糖尿病肾病及其他肾病 扩张出球小动脉，降低肾小球压力，保护肾功能
ACEI的不良反应
AngII减少： ❖ 首剂低血压（3%）:口服吸收快，生物利用度高的ACEI
多见，宜小量开始 ❖ 肾功能损伤：肾动脉阻塞或肾动脉硬化的双侧肾血管病
扩张出球小A>入球小A→肾小球灌注压和滤过率降低 →肾缺血
缓激肽蓄积： ❖ 干咳：被迫停药的主要原因 ❖ 血管神经性水肿：少见，发生于喉部可致命 ❖ 低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性
AngiotensinⅡ的生理作用
❖ 促进心血管重构
促进生长因子（血小板生长因子、上皮生长因子等） 的表达
促进血管平滑肌和心肌细胞增殖肥大→心肌重构、血 管重构
❖ 对肾脏的作用
收缩入球小动脉和出球小动脉（更显著） →肾血流量↓、 肾小球滤过压↑ →肾脏损伤
6~8h 口服吸收快，生物利用度75%，受食物影响（餐前服） 血浆蛋白结合率30%，体内分布广（中枢、乳汁较少） 约50%的药物以原形从肾脏排泄
ACEI代表药物：卡托普利（Captopril）
❖ 临床应用
高血压 充血性心力衰竭 心肌梗死 糖尿病肾病: FDA唯一批准的药物
❖ 不良反应
除前述干咳等不良反应，还有： 青霉胺样反应（与含－SH基有关）：皮疹、味觉异常、
肾素-血管紧张素系统
(Renin-angiotensin system)
学习目标
❖ 熟悉肾素-血管紧张素系统的生理功能及与心血管 疾病的关系
❖ 掌握作用于RAS的药物的分类、药理作用、临床 应用、常见不良反应及代表药物
肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System，RAS）
❖ 糖尿病肾病及其他肾病 扩张出球小动脉，降低肾小球压力，保护肾功能
ACEI的不良反应
AngII减少： ❖ 首剂低血压（3%）:口服吸收快，生物利用度高的ACEI
多见，宜小量开始 ❖ 肾功能损伤：肾动脉阻塞或肾动脉硬化的双侧肾血管病
扩张出球小A>入球小A→肾小球灌注压和滤过率降低 →肾缺血
缓激肽蓄积： ❖ 干咳：被迫停药的主要原因 ❖ 血管神经性水肿：少见，发生于喉部可致命 ❖ 低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性
肾素-血管紧张素系统药理
一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+ 结合牢固，故作用也较强、较久。
12
2．活性药与前药
许多ACEI为前药（prodrug） 如依那普利含有-COOC2H5，它必须在体内转化 为-COOH，成为依那普利酸（enalaprilat），才 能与Zn2+结合起作用 福辛普利（fosinopril）的-POOR必须转化为 含-POOH的福辛普利酸(fosinoprilat）才能起作 用。
无活性物 PGE2
⑵
血管平滑肌
肾上腺皮质
血管舒张
（分泌醛固酮）
EDRF
增殖 收缩 外周阻力↑
水钠潴留
外周阻力↓
血压↑
血压↓
作用于RAS的药物分类
1、Renin Antagonists肾素抑制剂 2、Angiotensin Converting Enzyme
Inhibitors（ACEI） 3、Angiotensin Receptor Antagonists
24
3．高血钾：使醛固酮减少的结果。 4．低血糖：增强对胰岛素的敏感性。 5．肾功能损伤
在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血 管病患者，ACEI加重肾功能损伤。
舒张出球小动脉，降低肾灌注压，使肾滤过 率降低所致。
25
6．妊娠与哺乳 胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性
强的ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌， 故哺乳妇忌服。 7．血管神经性水肿：与缓激肽或代谢产物有关， 须停药。 8．含-SH的ACEI的不良反应：
抗动粥作用与抗氧化，减少LDL氧化有关。
抗心肌缺血与心肌保护：
可能与激肽B2受体、PKC等有关。
对胰岛素敏感性的影响：
增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。 推测由缓激肽介导。
12
2．活性药与前药
许多ACEI为前药（prodrug） 如依那普利含有-COOC2H5，它必须在体内转化 为-COOH，成为依那普利酸（enalaprilat），才 能与Zn2+结合起作用 福辛普利（fosinopril）的-POOR必须转化为 含-POOH的福辛普利酸(fosinoprilat）才能起作 用。
无活性物 PGE2
⑵
血管平滑肌
肾上腺皮质
血管舒张
（分泌醛固酮）
EDRF
增殖 收缩 外周阻力↑
水钠潴留
外周阻力↓
血压↑
血压↓
作用于RAS的药物分类
1、Renin Antagonists肾素抑制剂 2、Angiotensin Converting Enzyme
Inhibitors（ACEI） 3、Angiotensin Receptor Antagonists
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3．高血钾：使醛固酮减少的结果。 4．低血糖：增强对胰岛素的敏感性。 5．肾功能损伤
在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血 管病患者，ACEI加重肾功能损伤。
舒张出球小动脉，降低肾灌注压，使肾滤过 率降低所致。
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6．妊娠与哺乳 胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性
强的ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌， 故哺乳妇忌服。 7．血管神经性水肿：与缓激肽或代谢产物有关， 须停药。 8．含-SH的ACEI的不良反应：
抗动粥作用与抗氧化，减少LDL氧化有关。
抗心肌缺血与心肌保护：
可能与激肽B2受体、PKC等有关。
对胰岛素敏感性的影响：
增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。 推测由缓激肽介导。
心血管药理-肾素-血管紧张素系统及其抑制剂RAS
肾素抑制剂 renin inhibitor
肽类肾素抑制剂：依那克林、 肽类肾素抑制剂：依那克林、雷米克林 非肽类肾素抑制剂： 非肽类肾素抑制剂：阿利吉伦
阿利吉仑有效降低各患者人群血压
男性 0 5 10
–11.4
n=688 n=898
女性
n=492 n=705
老年
n=159 n=159
肥胖患者 代谢综合征
㈤血管紧张素受体（angiotensin receptor） 血管紧张素受体（ ） • AngⅡ Ⅱ • AngⅢ Ⅲ • Ang（1-7） （ ） • AngⅣ Ⅳ ？ ？ AT1 AT2 AT3 AT4
AT1和AT2受体的主要特征
受体 类型 选择性 激动剂 分布 AT1 AngⅡ＞ AngⅢ＞＞ AngⅠ Ⅱ Ⅲ Ⅰ 血管、 血管、肾、肾上腺、肝、肺、脑、甲 肾上腺、 状腺、子宫、 状腺、子宫、卵巢 AT2 AngⅡ≈ AngⅢ＞AngⅠ Ⅱ Ⅲ Ⅰ 胚胎组织、成年肾上腺髓质、 胚胎组织、成年肾上腺髓质、脑、生殖 系统
活性药与前药
• ACEI与ACE的Zn2+结合的基团必须为 ACEI与ACE的 SH或COOH 或 • 许多 ACEI为前药 (prodrug) ACEI为前药 依那普利 →依那普利酸 福辛普利 → 福辛普利酸 体外实验须用活性型。 注：体外实验须用活性型。
二、作用机理
⒈通过减少AngⅡ的生成。 通过减少AngⅡ的生成。 AngⅡ的生成 ⒉通过保存BK的作用。 通过保存BK的作用。 BK的作用
㈡血管紧张素转换酶（angiotensin 血管紧张素转换酶（ converting enzyme，ACE） ， ）
AngⅠ Ⅰ ACE（激肽酶） （激肽酶） 缓激肽
RAS系统抑制药
应用
1.高血压 2.心衰 3.心梗 4.糖尿病肾病
不良反应
干咳、皮疹、味觉异常或丧失、嗜酸性粒细胞增多
二血管紧张素Ⅱ受体(AT1）拮抗药 (ARB)
AT受体
AT1亚型：主要分布在血管、心肌，脑、 肾和肾小球旁细胞，其功能与心血管 调节和分泌醛固酮有关 AT 2亚型：激活缓激肽受体与 NO合酶， 扩张血管，降低血压
一血管紧张素转化酶抑制药(ACEI) 临床应用
1.治疗高血压 伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压患者 首选 2.治疗心衰与心梗 为治疗心衰的基础药物 3.治疗糖尿病肾病和其它肾病 通过舒张肾出球小动脉，保护肾功能
一血管紧张素转化酶抑制药(ACEI) 的不良反应
不良反应较轻 1.干咳 2.首剂低血压 3.高血钾：肾功能障碍或同服保钾利尿药患者多见 4.低血糖 5.肾功能损伤：双侧肾动脉硬化或阻塞禁用 6.过敏反应：血管神经性水肿、皮疹（卡托普利） 7.致畸，孕妇、哺乳期禁用
常用ACEI药——卡托普利
【体内过程】 1 、口服易吸收，生物利用度为 70 ％， 饭前1h服用（食物影响吸收） 2 、 p.o ， 30min 起效， 1h 达峰，降压 效果与患者 RAS 活动状态有关，肾素 水平高或用低盐饮食或服利尿药者， 降压持续时间约8~12h 3、肝代肾排
常用ACEI药物——卡托普利
2、拮抗AT-Ⅱ对肾入球和出球小动脉的收缩作用
3、可促进尿酸排泄作用
【临床应用】
适用于各型高血压及高血压合并肾病患者 ,尤其 是不能耐受 ACEI 的患者。 3~6 周后降压效果不理 想者，可加用利尿药
二血管紧张素Ⅱ受体(AT1 )阻断药(ARB)— —氯沙坦（losartan）
《药理学》肾素血管紧张素系统药理
ACEI通过抑制糖尿病肾病、高血压合并肾衰竭患者肾小 球血管间质细胞增生及基质蛋白的积聚，减轻肾小球损伤 和肾小球ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ化病变，延缓肾衰竭的发展。
（6）抗动脉粥样硬化作用
ACEI通过降低动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不 全患者血液LDL的氧化、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制 巨噬细胞功能，发挥其抗动脉粥样硬化作用。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
（ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitors ）
一、化学结构与分类
ACE的活性部位有两个结合点，其中一个为含Zn2+的结 合点，一旦与ACEI结合，则ACE失活。
1. ACEI与Zn2+结合的基团有： （1）含有巯基（－SH）：如卡托普利。 （2）含有羧基（－COOH）：如依那普利、雷米普利、培 哚普利、贝那普利，等。 （3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。
学和重要器官的血液灌注。 临床观察已经证实，预防用药可减少脑卒中的发生。
4．糖尿病肾病和其他肾病
ACEI对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病，不管有无高血压，都能阻止 肾功能恶化。糖尿病常伴有肾损害。
对高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEI能减 轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球小动脉而降低囊内压，减轻
ATⅡ等收缩小动脉引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。
（3）保护血管内皮细胞
ACEI保存高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功 能不全患者体内的缓激肽活性，促进PGS、NO生成，抗 血小板聚集和粘附，保护血管内皮，恢复依赖内皮的血管 舒张功能。
（4）抑制或逆转心血管重构
ACEI抑制或逆转高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢 性心功能不全患者体内的心血管重构！
（6）抗动脉粥样硬化作用
ACEI通过降低动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不 全患者血液LDL的氧化、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制 巨噬细胞功能，发挥其抗动脉粥样硬化作用。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
（ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitors ）
一、化学结构与分类
ACE的活性部位有两个结合点，其中一个为含Zn2+的结 合点，一旦与ACEI结合，则ACE失活。
1. ACEI与Zn2+结合的基团有： （1）含有巯基（－SH）：如卡托普利。 （2）含有羧基（－COOH）：如依那普利、雷米普利、培 哚普利、贝那普利，等。 （3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。
学和重要器官的血液灌注。 临床观察已经证实，预防用药可减少脑卒中的发生。
4．糖尿病肾病和其他肾病
ACEI对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病，不管有无高血压，都能阻止 肾功能恶化。糖尿病常伴有肾损害。
对高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEI能减 轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球小动脉而降低囊内压，减轻
ATⅡ等收缩小动脉引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。
（3）保护血管内皮细胞
ACEI保存高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功 能不全患者体内的缓激肽活性，促进PGS、NO生成，抗 血小板聚集和粘附，保护血管内皮，恢复依赖内皮的血管 舒张功能。
（4）抑制或逆转心血管重构
ACEI抑制或逆转高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢 性心功能不全患者体内的心血管重构！
药理学：肾素-血管紧张素系统抑制药
含羧基的ACEI 赖诺普利（Lisinopril）
含磷酸基的ACEI 福辛普利（Fosinopril）
ACEI的其它作用特点
等效剂量下效能近似 作为首个ACEI的卡托普利稍有不同：
作用时程较短； 不良反应发生率较高； （唯一）可穿透BBB（但未见临床意义）
血管紧张素II受体拮抗剂 Angiotensin II receptor antagonists angiotensin receptor blockers (ARBs)
ARB作用机制
氯沙坦（Losartan）
缬沙坦（Valsartan）
厄贝沙坦（Irbesartan）
坎替沙坦（Candesartan）
ARB的临床应用
抗高血压 降压效果稍弱于ACEI 作为不能耐受ACEI的替代药物
治疗慢性心力衰竭 降低病死率、延长生存时间 作为不能耐受ACEI的替代药物
肾素-血管紧张素系统抑制药 Renin–angiotensin system inhibitors
The renin–angiotensin system (RAS) or the renin–angiotensin– aldosterone system (RAAS) is a hormone system that is involved in the regulation of the plasma sodium concentration and arterial blood.
抑制和逆转心血管重构 长期应用后
保护血管内皮 抗损伤及炎症
保护肾脏 ↓肾血压，延缓炎症损伤和增生
抗动脉粥样硬化 阻止炎症损伤和增生
ACEI的临床应用
抗高血压 降压效果显著 对心脑肾有保护作用 阻止和逆转心血管器官组织的重构
含磷酸基的ACEI 福辛普利（Fosinopril）
ACEI的其它作用特点
等效剂量下效能近似 作为首个ACEI的卡托普利稍有不同：
作用时程较短； 不良反应发生率较高； （唯一）可穿透BBB（但未见临床意义）
血管紧张素II受体拮抗剂 Angiotensin II receptor antagonists angiotensin receptor blockers (ARBs)
ARB作用机制
氯沙坦（Losartan）
缬沙坦（Valsartan）
厄贝沙坦（Irbesartan）
坎替沙坦（Candesartan）
ARB的临床应用
抗高血压 降压效果稍弱于ACEI 作为不能耐受ACEI的替代药物
治疗慢性心力衰竭 降低病死率、延长生存时间 作为不能耐受ACEI的替代药物
肾素-血管紧张素系统抑制药 Renin–angiotensin system inhibitors
The renin–angiotensin system (RAS) or the renin–angiotensin– aldosterone system (RAAS) is a hormone system that is involved in the regulation of the plasma sodium concentration and arterial blood.
抑制和逆转心血管重构 长期应用后
保护血管内皮 抗损伤及炎症
保护肾脏 ↓肾血压，延缓炎症损伤和增生
抗动脉粥样硬化 阻止炎症损伤和增生
ACEI的临床应用
抗高血压 降压效果显著 对心脑肾有保护作用 阻止和逆转心血管器官组织的重构
肾素—血管紧张素系统抑制药
ACE抑制药的作用机制
(一)抑制循环及局部组织中的ACE (二) 减少缓激肽（bradykinin）的降解 (三) 抑制交感神经递质的释放 (四) 自由基清除作用
ACEI药理作用——降压作用
【机制】
抑制血浆ACE，减少AngⅡ生成，舒张A/V，↓外周阻力 ↓缓激肽降解，促进NO和PGI2生成→扩血管 ↓血管组织AngⅡ，防止血管增生、重建，改善顺应性 ↓肾脏组织AngⅡ，↓其抗利尿作用及↓醛固酮分泌→ ↓水
氯沙坦钾片
血管紧张素Ⅱ受体阻断药 氯沙坦 losartan
选择性阻断AT1受体→阻滞AngⅡ介导的血管收缩、 醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应
降压特点： 1.口服起效快，首过消除明显，作用维持久：24h
平稳降压，3～6h后达最大效应 2.不良反应较ACEI少 较少引起干咳及血管神经性水肿 仍可致低血压及高血钾 禁用于妊娠
( ) 血管紧张素 II 受体抑制剂
（AT1）
生物学效应
【作用特点】 受体水平阻断RAS，作用专一 选择性阻断AT1受体，亲和力强，
作用持久 非肽类的AT1受体阻断药可口服
【常用药物】
氯沙坦 (losartan) 缬沙坦 (valsartan) 厄贝沙坦 (irbesartan) 坎地沙坦(candesartan) 依普沙坦(eprosartan) 替米沙坦(telmisartan)
Zn2+
H
+
CH3 O
O
-S CH2 CH C N CH C O
卡托普利与ACE结合示意图
ACE抑制药的作用机制
血管紧张素原 卡托普利
肾素 （+）
ACEI 失活肽
AngⅠ （－） （+） ACE
肾素-血管紧张素系统药理
ARB 断
AT1受体
血管收缩 增殖
醛固酮分泌 氧化应激
AT2受体
血管舒张 抗增殖 凋亡
血管紧张素原 肾素
Ang I
旁路
Ang II
AT3受体 AT4受体
？
血管完整性
PAI-1
血管紧张素II
（AT1-R）
1. 收缩血管+醛固酮↑: Bp↑ 2. 促进细胞增殖肥大：心血管重构
（AT2-R）
释放NO
部分对抗AT1-R作用
缺血后再灌注时间延长至2-3小时后预适应保护作用即消除， 而至24小时又再次出现并持续72小时。因此，人们把前者称 为早期预适应或经典预适应。后者则被命名为延迟预适应 或 第二保护窗(second window of protection)
药物
卡托普利 captopril 依那普利 enalapril 福辛普利 fosinopril
基团 巯基 羧基 磷酸基
显效时间 hr 0.5
4~6
3~6
血t1/2 hr 2
11
12
持续时间 hr
6~12
﹥24
＞24
禁用于双侧肾动脉狭窄的患者
血管紧张素Ⅱ受体 （AT1-R)拮抗药
（ARB）
ACE
阻
20000～30000倍。阻断AngⅡ的效应。 增加肾血流和肾小球滤过率，表现出 更好的肾脏保护作用。 2.促进尿酸排泄 3.长期用药能抑制左室心肌肥厚和血管 壁增厚
〔应用〕 1.治疗高血压
〔不良反应〕较少，禁用于妊娠、哺乳及肾 动脉狭窄患者。
伊白沙坦 erbesartan 高血压合并糖尿病肾病
心肌缺血预适应 (IPC)
ACEI (-) ACE
激肽系统
AT1受体
血管收缩 增殖
醛固酮分泌 氧化应激
AT2受体
血管舒张 抗增殖 凋亡
血管紧张素原 肾素
Ang I
旁路
Ang II
AT3受体 AT4受体
？
血管完整性
PAI-1
血管紧张素II
（AT1-R）
1. 收缩血管+醛固酮↑: Bp↑ 2. 促进细胞增殖肥大：心血管重构
（AT2-R）
释放NO
部分对抗AT1-R作用
缺血后再灌注时间延长至2-3小时后预适应保护作用即消除， 而至24小时又再次出现并持续72小时。因此，人们把前者称 为早期预适应或经典预适应。后者则被命名为延迟预适应 或 第二保护窗(second window of protection)
药物
卡托普利 captopril 依那普利 enalapril 福辛普利 fosinopril
基团 巯基 羧基 磷酸基
显效时间 hr 0.5
4~6
3~6
血t1/2 hr 2
11
12
持续时间 hr
6~12
﹥24
＞24
禁用于双侧肾动脉狭窄的患者
血管紧张素Ⅱ受体 （AT1-R)拮抗药
（ARB）
ACE
阻
20000～30000倍。阻断AngⅡ的效应。 增加肾血流和肾小球滤过率，表现出 更好的肾脏保护作用。 2.促进尿酸排泄 3.长期用药能抑制左室心肌肥厚和血管 壁增厚
〔应用〕 1.治疗高血压
〔不良反应〕较少，禁用于妊娠、哺乳及肾 动脉狭窄患者。
伊白沙坦 erbesartan 高血压合并糖尿病肾病
心肌缺血预适应 (IPC)
ACEI (-) ACE
激肽系统
药理学--肾素-血管紧张素系统药物讲课文档
ACE
缓激肽
失活肽
ACE抑制药
血管内皮B2受体
PGI2 NO
抗生长增殖、抗肥厚
第九页，共28页。
ACEI对肾脏 的保护作用
•扩张肾脏出球小动脉；
•降低肾小球毛细血管
压力及容积从而减少 蛋白尿；
•抑制肾小球血管间质
细胞增生及基质蛋白 积聚而减轻肾小球硬 化；
第十页，共28页。
ACEI抑制ACE的作用机 制
药理学--肾素-血管紧张素系统药物
第一页，共28页。
血管紧张素AT1受体介导的胞 内信号转导通路
第二页，共28页。
第二节
血管紧张素I转换酶
(ACE)抑制药
第三页，共28页。
ACEI发展史
• 1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子 (肽类)，可抑制激肽酶II；
• 该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II； • 1973年人工合成第一个ACEI---替普罗肽； • 1981年第二个ACEI合成---卡托普利； • 1984年合成第二代ACEI---依拉普利，随后
• 高血压
– 适用于各型高血压。对肾素活性高的患者降
压效果好
– 对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病和脑
血管疾病的高血压患者有效
• 慢性心功能不全 • 心肌梗死（卡托普利） • 糖尿病性肾病(卡托普利是FDA唯一批准用
于糖尿病性肾病治疗的ACEI ）
第二十页，共28页。
ACE抑制药主要不良反应和禁忌症
• 咳嗽(5%-20%)：刺激性干咳(1W后，停药4天消失) • 首剂低血压（3.3%）：应小量开始（基础压偏低首次用药）
• 高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者
• 影响胎儿发育 • 血管神经性水肿
药理学-肾素-血管紧张素系统药物
加重肾功能障碍；
HOPE: 应用ACEI使危险降低
0 -5 -10 -15
%
-20 -25 -30 -35
CVD 死亡
非致死 MI
25%* *p< 0.001
20%*
中风
31%*
新发糖尿病
32%*
HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.
二、 ARB常用药
[氯沙坦]
特点：
1. 受体选择性：AT1 ＞AT2
2. 代谢产物EXP3174对AT1-R的拮抗作用较氯沙坦强 10-40倍；
3. 保护肾脏 4. 增加尿酸排泄 5. 长期应用抑制心肌和血管肥厚
[缬沙坦]
特点： 1.对AT1-R亲和力强；AT1：AT2=2.4万 2.长期应用，可逆转左室肥厚和血管壁增厚； 3.可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压 4.不良反应少。 5.禁用于妊娠与哺乳妇女。
一. 定义：
是由血管紧张素原、肾素、血管紧张素转化酶、 血管紧张素及其受体构成的重要体液系统。
二. 功能和构成：
（1）参与心血管正常生理功能的调节； （2）参与高血压、心肌肥大、心衰等病理过程；
Angiotensin I (10 aa)
Angiotensinogen
(453aa)
ACE
Angiotensin II (8 aa)
ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶
ACE
(a)
(b)
Zn2＋
H
⊕
CH3 O
O
HS CH2 CH C N
CO
卡托普利
卡托普利与ACE结合示意图
HOPE: 应用ACEI使危险降低
0 -5 -10 -15
%
-20 -25 -30 -35
CVD 死亡
非致死 MI
25%* *p< 0.001
20%*
中风
31%*
新发糖尿病
32%*
HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.
二、 ARB常用药
[氯沙坦]
特点：
1. 受体选择性：AT1 ＞AT2
2. 代谢产物EXP3174对AT1-R的拮抗作用较氯沙坦强 10-40倍；
3. 保护肾脏 4. 增加尿酸排泄 5. 长期应用抑制心肌和血管肥厚
[缬沙坦]
特点： 1.对AT1-R亲和力强；AT1：AT2=2.4万 2.长期应用，可逆转左室肥厚和血管壁增厚； 3.可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压 4.不良反应少。 5.禁用于妊娠与哺乳妇女。
一. 定义：
是由血管紧张素原、肾素、血管紧张素转化酶、 血管紧张素及其受体构成的重要体液系统。
二. 功能和构成：
（1）参与心血管正常生理功能的调节； （2）参与高血压、心肌肥大、心衰等病理过程；
Angiotensin I (10 aa)
Angiotensinogen
(453aa)
ACE
Angiotensin II (8 aa)
ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶
ACE
(a)
(b)
Zn2＋
H
⊕
CH3 O
O
HS CH2 CH C N
CO
卡托普利
卡托普利与ACE结合示意图
第19章 肾素-血管紧张素系统抑制药PPT课件
ACEI结构与分类
1. ACEI抑制剂中与Zn2＋结合的基团有三类： ⑴含有巯基（－SH） 卡托普利 ⑵含有羧基（COOH－） 依那普利 ⑶含有磷酸基（POO－） 福辛普利 2. 活性药与前体药
ACEI化学结构
ACEI药理作用和机制
1. 阻止AngⅡ的生成及其作用：
利于高血压，心衰，心血管重构治疗
结束语
当你尽了自己的最大努力时，失败 也是伟大的，所以不要放弃，坚持 就是正确的。
When You Do Your Best, Failure Is Great, So Don'T Give Up, Stick To The End
演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
2. 咳嗽
停药的主要原因
缓激肽，前列腺素蓄积，色甘酸二钠可缓解
3. 高血钾 醛固酮降低
4. 低血糖 增强胰岛素敏感性（缓激肽介导）
5. 肾功能损伤 双侧肾血管病变在舒张小动脉
舒张出球小动脉
肾滤过率
不良反应
6. 妊娠与哺乳
胎儿畸形，发育不良和死胎 妊娠停药，哺乳妇女忌服
7. 血管神经性水肿
与缓激肽有关 面部，偶发喉头
8. 青霉胺反应 含－SH的卡托普利等
味觉障碍，皮疹与白细胞降低
AT1受体阻断药
高亲和力，作用专一 不产生咳嗽 比ACEI抑制更完全 缺乏缓激肽－NO途径
AT1受体阻断药
代表药物
氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsartan） 厄贝沙坦（irbesartan） 坎替沙坦（candesartan） 依普沙坦（eprosartan） 替米沙坦（telmisartan）
肾素－血管紧张素系统抑制药
Renin-Angiotensin System Inhibitors
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3.抑制和逆转心血管重构
降低心脏前后负荷 减少AngⅡ的生成 减轻醛固酮的促进心肌间质纤维化作用
药理作用 4.保护血管内皮细胞
第二节
减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促进NO及
PGI2生成
5.对肾脏的保护作用
减少AngⅡ的生成及抑制缓激肽降解，扩张肾脏出 球小动脉，从而使肾小球毛细血管压力降低
药理作用
第二节
6.抗管平滑肌细胞的增生和迁
移、抑制巨噬细胞功能等作用有关
作用机制
第二节
1.抑制循环及局部组织中的ACE
angiotensin-converting enzyme
Zn2+
H
+
O N CH C O
CH3 O
-
S CH2
CH
C
作用机制
第二节
2.减少bradykinin的降解
第三节 血管紧张素Ⅱ受体阻断药
氯沙坦(losartan)
缬沙坦(valsartan)
厄贝沙坦 (irbesartan)
坎替沙坦(candesartan)
氯沙坦钾片
氯沙坦（losartan）
第三节
作用：1.选择性拮抗AT1受体（强AT2数万倍） 2.长期应用抑制左心室心肌肥厚和血管壁 增厚 应用： 高血压：治疗高血压，耐受性好，被WHO推 荐为一线药，与氢氯噻嗪合用，降压协同 不良反应： 较少，少数出现眩晕；无干咳
（四）对肾上腺皮质的影响
促进醛固酮的释放
第二节
血管紧张素转化酶抑制药
药理作用
作用机制
常用药物
药理作用
第二节
1.降压作用
不引起反射性心率增快 直立性低血压也少见 不出现水钠潴留现象 不易产生耐受性
药理作用 2.对血流动力学的影响
第二节
对动脉及静脉均有扩张作用，使外周阻力降低、 血压下降
ACE与激肽酶Ⅱ是同一物质
3.抑制交感神经递质的释放
4.自由基清除作用
常用药物 卡托普利
第二节
Captopril
【临床应用】 1．高血压 2．充血性心力衰竭 3．心肌梗死 4．糖尿病肾病： （FDA指定的ACEI） 【不良反应】 较少，长期用药后出现 频繁干咳
常用药物
第二节
起效缓慢，作用持续达24h
肾素—血管紧张素系统
自分泌 旁分泌 胞内分泌
第一节
功能
肾素—血管紧张素系统
（一）对血管、血压的影响
增加外周血管阻力，升高血压 促进血管平滑肌细胞肥大和增生
（二）对心脏的影响
正性肌力作用和正性频率作用 在心肌肥厚与重构中起关键作用
第一节
功能
肾素—血管紧张素系统
（三）对肾脏的影响
入球小动脉及出球小动脉均有直接收缩作用 低浓度时近曲小管对Na＋的再吸收↑，而高 浓度时↓
第 23 章
肾素—血管紧张素 系统抑制药
Renin-Angiotensin System Inhibitors
药理学教研室
左长清
第一节
构成
肾素—血管紧张素系统
血管紧张素原 血管紧张素Ⅰ
肾素 ACE
无活性肽
血管紧张素Ⅱ 特异性受体 （AT1、AT2）
缓激肽 ACE inhibito r
第一节
作用方式
思考题
1.试述ACE抑制药的药理作用？ 2.ACE抑制药的作用机制？
起效较快，作用超24h
第三节 血管紧张素Ⅱ受体阻断药
受体水平阻断RAS，作用专一
非肽类的AT1受体阻断药可口服，对AT1受体有 高度选择性，亲和力强，作用持久。
不影响ACE，不产生与缓激肽有关的咳嗽。 缺乏ACEI的缓激肽-NO途径的对心血管保护作 用。 AT1受体拮抗药与ACEI合用，对减轻心肌重构、 降压、降低血浆醛固酮和NE，有良好的相加作 用；不良反应没有增加，好于一药单用。