脓毒症相关性脑病的预后与康复

脓毒症相关性脑病的预后与康复

摘要和关键词

摘要脓毒症相关性脑病（SAE）是脓毒症的严重并发症，大大增加了脓毒症患者的病死率，此外，SAE的幸存者可能表现出长期的认知功能障碍，在危重症领域受到越来越多的关注。但关于SAE不良预后的机制及可能的预测指标，目前研究较少；而关于其康复手段，目前尚无针对性的方法报道。现就SAE的预后及康复的研究进展作一介绍，以期为临床儿童严重脓毒症的远期预后及康复治疗提供参考。

关键词脓毒症相关性脑病；预后；康复

脓毒症相关性脑病(sepsis-associated encephalopathy,SAE)是指排除中枢神经系统感染的脓毒症所致的弥散性脑功能障碍，是严重脓毒症患者最常见的并发症之一［1］。SAE的临床表现多种多样，意识改变是SAE的首发症状，可表现为从轻度谵妄至重度昏迷等不同程度的脑功能障碍［2］。SAE的发病机制目前尚不十分明确，临床缺乏特异性治疗手段，SAE的发生显著增加了患者的病死率［3］，已成为近年来危重症领域的研究热点。对于SAE预后的观察以及康复目前研究较少，现就这一领域的内容作重点介绍。

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SAE预后不良的远期表现

SAE的远期影响主要包括认知障碍、焦虑、应激障碍和低生活质量［4］。其中认知功能障碍主要包括精神运动活动异常，视觉和功能记忆的缺陷，语言流利性和视觉结构缺陷［5］。一项成人的研究显示，脓毒症患者不仅在住院期间出现上述不良预后症状，去除出院后死亡的患者，出院后随访3个月和12个月时，仍分别有79%和71%的患者存在认知功能障碍的症状，并且重度认知功能障碍的患者分别占62%和36% ［6］。另一项研究中，患者出院后2年也无明显改善，甚至1～4年后患者还可能出现躯体、感觉和认知功能问题［7］。目前认为，在重症监护病房（ICU）昏迷时间延长是影响长期认知功能恢复的独立危险因素［6］。低生活质量与SAE患者严重的神经-肌肉病变有关，临床表现为运动减少和深部腱反射消失，以致患者运动功能低下，生活质量降低［8］。

在儿童的研究中，一项前瞻性的病例对照研究发现，SAE患儿平均语言智商、全面智商、综合发展评分及其身体、适应性、社会情感、认知和沟通分量表的平均智商明显更差，SAE智力低下的比例较对照组显著增高（52％比32％）。最常见的行为变化为学习成绩下降（44％）、不服从（28％）和顽固/易怒行为（26％）。即使格拉斯哥昏迷量表总评分与发育结果无显著相关性，格拉斯哥昏迷量表评分分别为≤10分和≤8分的儿童也有全智商受损［9］。其原因可能与发生烦躁

的时间、休克和镇静时间有关。SAE可能影响患儿的生长发育，如语言和智商的发育。

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不良预后的机制

关于SAE不良预后的机制研究较少。目前认为，炎症和凋亡等途径参与了神经元损伤，可能与远期不良预后有关。

2.1 炎症损伤机制SAE患者急性期主要磁共振改变包括海马及皮质细胞毒性水肿、血管性水肿，慢性改变包括白质损伤和脑萎缩(额部皮质、海马) ［10-11］。大脑海马区是帮助人类处理长期学习与记忆声光、味觉等事件（即叙述性记忆）的主要区域。在获得新的记忆刺激后，海马回中的mRNA、糖蛋白合成水平出现2个峰值：在大鼠中，第1个出现在约1 h内，第2个出现在刺激3~6 h，这2个峰对于长期记忆的形成至关重要［12］。动物实验发现，脓毒症大鼠海马区细胞内钙离子浓度增高，影响学习记忆和认知功能

［13-14］。A型5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体通过D1/D5-多巴胺能受体的机制调节背侧海马，内嗅皮质和顶叶后皮质的CA1区，通过腺苷酸环化酶的调节而影响记忆功能［15］。脓毒症时脑组织白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平显著增高，给予TNF-α刺激可改变脑色氨酸代谢，使5- HT 合成减少，从而影响患者记忆功能。

2.2 氧化应激反应和线粒体功能障碍细菌内毒素在脓毒症病程中被释放到循环中，从而增加大脑γ干扰素和TNF-α等促炎细胞因子水平。在TNF-α、Angiopoetin-2、IL-1b、补体系统蛋白等多种趋化因子作用下，白细胞在炎症部位积累活化后产生氧自由基［16］。由于氧化应激作用，红细胞的细胞膜发生肿胀破坏并导致线粒体功能受损，从而加重脑灌注不足，大脑供氧受到限制。Sharshar 等［17］研究证实，诱导海马体中的细胞凋亡是脑功能障碍发病机制的重要组成部分。Messaris 等［18］研究证实，线粒体损伤介导了脓毒症引起的神经细胞凋亡，脓毒症大鼠神经细胞内凋亡相关基因水平增高，主要表现在海马、脉络丛及浦肯野细胞，诱导线粒体释放细胞色素C，从而导致神经元凋亡。

2.3 缺氧及脑灌注障碍脓毒症所致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）的研究中发现，ARDS可能使患者暴露于严重的低氧血症，而与脓毒症相关的ARDS可能使患者遭受更严重的炎症激活，加重疾病严重程度，延长住院时间［19］。发生ARDS后认知能力下降的危险因素包括预先存在的认知障碍、神经系统损伤、谵妄持续时间、机械通气（包括气道平均压和呼气末正压对于脑微循环的影响）、长时间服用镇静药物、全身性炎性反应和重症监护病房中的环境因素，这些因素可以在多种情况下协同发生作用，影响患者脑功能，使预后不良［20］。

2.4 医源性因素另外，医源性因素也可能是导致SAE远期不良预后的一个重要因素。脓毒症后期，一般伴随肝肾功能障碍，药物在肝、肾代谢延迟，易导致苯二氮䓬类等镇静剂在患者体内蓄积，使中枢神经系统功能障碍，苯二氮䓬类药物撤离同样可引起精神状态改变［21］。输液不当引起水、电解质平衡紊乱，如太快提升血钠水平所致的脑桥中央髓鞘溶解，也能影响神经功能［22-23］。其他易被临床忽视的几类药物包括抗生素(特别是青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、喹诺酮类)、类固醇激素和非甾体类抗炎药也可导致危重患者脑功能障碍［24］。

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预后指标

关于SAE预后的生物学指标的研究较少。国内的一项研究显示，29例SAE患者的外周血血清钙结合蛋白A8（calcium-binding protein A8，S100A8 ）水平和以免疫印迹法检测得到的外周血单核细胞肿瘤坏死因子受体相关因子6（tumor necrosis factor

receptor-associa-ted factor 6，TRAF6）水平相对于不符合诊断的患者显著升高，可能与SAE的严重程度有关。随着S100A8和TRAF6水平进一步升高，可预测SAE的预后。当S100A8水平为2.41 μg/L，可预测SAE的28 d病死率，特异性为90％。TRAF6的相对水平为2.94，可预测SAE的28 d病死率，特异性为80.0%,敏感性为68.4%,