大鼠脊髓T10全横断损伤后脊髓神经细胞的结构变化

作者简介：钟磊，男，１９８４－０９生，硕士，主治医师 收稿日期：２０２０－０４－２１
大鼠脊髓Ｔ１０全横断损伤后脊髓神经细胞的结构变化
钟　磊，陈剑群 （徐州医科大学附属医院消化内科，徐州　２２１０００； 通讯作者，Ｅ ｍａｉｌ：２８７９５６０６５０＠ｑｑ．ｃｏｍ）
摘要：　目的　研究大鼠脊髓全横断损伤后损伤区神经细胞显微结构的改变。

　方法　２４只成年ＳＤ大鼠随机分为３组：正常对照组、Ｔ１０完全横断伤后２ｄ组及Ｔ１０完全横断伤后２１ｄ组，每组８只。

每组在脊髓损伤区域取材包埋电镜。

　结果　与正常对照组相比，完全横断伤组神经胶质细胞呈不同形式的死亡，髓鞘肿胀，紊乱。

完全横断伤后２ｄ损伤中心以细胞坏死为主。

完全横断伤后２
１ｄ，灰质和白质内凋亡细胞增多。

损伤后期胶质细胞增生明显。

　结论　ＳＤ大鼠Ｔ１０完全横断伤后出现神经细胞和髓鞘超微结构的凋亡，提示脊髓损伤后脊髓神经细胞会发生退行样变化。

关键词：　脊髓损伤模型；　神经元；　神经胶质细胞；　大鼠
中图分类号：　Ｒ－３３２　文献标志码：　Ａ　文章编号：　１００７－６６１１（２０２０）０９－０９４４－０４　ＤＯＩ：１０．１３７５３／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－６６１１．２０２０．０９．０１１
ＲｅｓｅａｒｃｈｏｎｎｅｒｖｅｔｉｓｓｕｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｄａｍａｇｅｄｒｅｇｉｏｎｓａｆｔｅｒＴ１０ｃｏｍｐｌｅｔｅｔｒａｎｓｅｃｔｉｏｎｏｆｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｉｎｒａｔｓ
ＺＨＯＮＧＬｅｉ，ＣＨＥＮＪｉａｎｑｕｎ （ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｕｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｕｚｈｏｕ２２１０００，Ｃｈｉｎａ； Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ，Ｅ ｍａｉｌ：２８７９５６０６５０＠ｑｑ．ｃｏｍ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｒｅｓｅａｒｃｈｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｎｅｕｒａｌｃｅｌｌｓｉｎｄａｍａｇｅｄｒｅｇｉｏｎｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｃｏｍｐｌｅｔｅｔｒａｎｓｅｃｔｉｏｎｏｆｓｐｉｎａｌｃｏｒｄ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｗｅｎｔｙ ｆｏｕｒＳＤｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓ：ｎｏｒｍａｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，２ｄａｆｔｅｒｃｏｍｐｌｅｔｅｔｒａｎｓ ｆｅｃｔｉｏｎｇｒｏｕｐａｎｄ２１ｄａｆｔｅｒｃｏｍｐｌｅｔｅｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎｇｒｏｕｐ（ｎ＝８ｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐ）．Ｔｈｅｓａｍｐｌｅｓｆｒｏｍｔｈｅｄａｍａｇｅｄｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｗｅｒｅｉｍｐｌａｎｔ ｅｄ，ｓｔａｉｎｅｄａｎｄｔｈｅｎｏｂｓｅｒｖｅｄｕｎｄｅｒｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｎｏｒｍａｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｇｌｉａｌｃｅｌｌｓｄｉｅｄｉｎｖａｒｉ ｏｕｓｆｏｒｍｓｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎｇｒｏｕｐｓ，ｗｉｔｈｔｈｅｓｗｅｌｌｉｎｇｏｆｍｙｅｌｉｎｓｈｅａｔｈｓａｎｄｄｉｓｒｕｐｔｅｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｉｎ２ｄｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｄｅａｄｃｅｌｌｓｗｅｒｅｍａｉｎｌｙｔｈｅｎｅｃｒｏｔｉｃｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｌｅｓｉｏｎａｒｅａ．Ｉｎ２１ｄｇｒｏｕｐ，ｔｈｅａｐｏｐｔｏｔｉｃｃｅｌｌｓｗｅｒｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｂｏｔｈｗｈｉｔｅａｎｄｇｒａｙｍａｔｔｅｒｓ．Ｉｎｔｈｅｌａｔｔｅｒｐｅｒｉｏｄｏｆｉｎｊｕｒｙ，ｔｈｅｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａｏｆｇｌｉａｌｃｅｌｌｓｗａｓｏｂｖｉｏｕｓ．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＡｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｎｅｒｖｅｃｅｌｌｓａｎｄｍｙｅｌｉｎｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅｃａｎｂｅｏｂｓｅｒｖｅｄｉｎＳＤｒａｔｓａｆｔｅｒＴ１０ｃｏｍｐｌｅｔｅｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ．Ｉｔｓｕｇｇｅｓｔｓｔｈａｔｔｈｅｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｎｅｒｖｅｃｅｌｌｓｍａｙｏｃｃｕｒａｆｔｅｒｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｉｎｊｕｒｙ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：　ｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌ；　ｎｅｕｒｏｎ；　ｇｌｉａｌｃｅｌｌｓ；　ｒａｔｓ
成年哺乳动物中枢神经系统由于外伤、缺血、变性疾病等原因致神经元缺失，引起中枢神经系统功能障碍。

一直以来，人们认为脊髓损伤后，由于神经元死亡或萎缩且不能再生，导致感觉和运动功能丧
失［１］。

直到最近，人们确信丧失的神经元能被取
代，受损的神经元可以再生。

现在，许多实验策略已经用于脊髓损伤后缩小组织损伤、促进轴突生长及再生。

移植适当类型的细胞以提供轴突生长的基质，或／和应用适当的生长因子，能在脊髓损伤时显
示出一定程度上的形态改善和功能恢复［１］。

本研究建立ＳＤ大鼠脊髓全横断模型，使用透射电镜观察损伤区域神经细胞和髓鞘超微结构的改变，探讨脊髓损伤后脊髓组织的光学与超微结构变化情况，为脊髓损伤后损伤局部细胞微环境的改变提供形态学依据。

１　材料和方法
１ １　实验动物与分组方法
使用２４只３月龄ＳＤ大鼠，雄性，体质量２００－２５０ｇ
，由山西医科大学实验动物中心提供。

随机分为３组：对照组、损伤２ｄ组（Ｔ１０完全横断伤后２ｄ）、损伤２
１ｄ组（Ｔ１０完全横断伤后２１ｄ），每组８只。

本试验所有动物实验操作均符合动物实验伦理要求。

１ ２　ＳＤ大鼠脊髓损伤模型制作
用１０％的水合氯醛（０ ４ｍｌ／１００ｇ）腹腔注射麻醉动物，常规消毒后脱毛，行背部正中纵行切口，分离椎旁肌暴露脊髓。

正常对照组缝合皮下与皮肤，２ｄ组和２１ｄ组暴露并剪除Ｔ１０棘突和椎板，用手术刀片横切断暴露的脊髓，缝合皮下和皮肤，建立大鼠双后肢瘫痪实验模型。

各组动物术后每日行腹腔注射２０万Ｕ／ｋｇ青霉素，按摩大鼠下腹６次／ｄ，以帮
·
４４９·　ＪＳｈａｎｘｉＭｅｄＵｎｉｖ，Ｓｅｐ２０２０，Ｖｏｌ５１Ｎｏ９　
助其排尿排便，防止尿路感染。

排尿时，用右手提起大鼠尾巴将其放在鼠笼盖或其他粗糙表面上，在大鼠向前挣扎爬行时，用左手拇指和食指捏住其双耳及颈部皮肤，将大鼠置于左手掌心，无名指和小指夹其背部皮肤和尾部，左手撑起大鼠腹部，右手触摸找到充盈的膀胱，自上而下轻柔按摩挤压膀胱，使尿液排出。

排尿后每次对会阴或包皮进行清洁，使其保持干燥，及时更换垫料，防止褥疮。

１ ３　脊髓取材与ＨＥ染色
共分为三组，均脊髓取材。

脊髓完全横断伤后２ｄ组和２１ｄ组分别在对应时间点取材。

正常对照组于２ｄ及２１ｄ分别在脊髓取材。

大鼠用１０％的水合氯醛麻醉，麻醉成功后采用仰卧位固定大鼠于手术台上。

常规消毒后，将大鼠胸腔打开、暴露心脏。

沿左心室及升主动脉路径插管，持续快速灌注０ ９％氯化钠，灌流至无血流出。

随后换用４％多聚甲醛及１％戊二醛（使用的缓冲液为０ １ｍｏｌ／Ｌ磷酸缓冲液配制）固定液灌注固定。

灌注结束后，大鼠全身僵直，解剖大鼠并取下Ｔ１０节段脊髓浸泡于４％的多聚甲醛固定２４ｈ。

切取脊髓横断损伤部位
１ｃｍ３
的脊髓组织备用。

ＨＥ染色：经乙醇梯度脱水、透明石蜡包埋、组织脱蜡后，先将玻片浸泡于苏木精染液１０－１２ｍｉｎ，用蒸馏水轻轻冲洗；再将玻片于分化液中浸泡３０ｓ，移入蒸馏水中浸泡１５ｍｉｎ；最后将玻片浸泡于伊红
染液３－５ｍｉｎ，蒸馏水轻轻冲洗；常规脱水、中性树脂封片。

１ ４　透射电镜标本制作
制作透射电镜用标本。

在解剖显微镜下将取出
的脊髓组织用手术刀片切成１ｍｍ３
的组织块，在
２．５％戊二醛固定液中４℃固定２ｈ，用０．１ｍｏｌ／Ｌ二甲砷酸缓冲液漂洗，随后１％的锇酸固定液后固定２ｈ。

组织块梯度脱水、包埋、聚合后，用ＬＫＢ－Ⅳ型超薄切片机切片，切片厚度６０ｎｍ。

切片经醋酸铀和枸橼酸铅染色后，在ＪＥＭ－１００１型透射电子显微镜下观察并摄片。

２　结果２．１　一般情况
所有麻醉后大鼠于术后２ｈ左右苏醒，出现双下肢瘫痪，仅靠双上肢移动躯体，双下肢出现拖行状态，头颈部活动正常。

２ ２　ＨＥ染色结果
通过ＨＥ染色Ｔ１０损伤节段可发现，损伤２ｄ可见有神经细胞核碎裂，少量炎性细胞渗出（见图１Ａ）；有胶质细胞增生出现，间质纤维轻度增生，白质疏松（见图１Ｂ）；损伤２１ｄ见白质略显疏松，胶原纤维增多伴淀粉样变性（见图１Ｃ）；损伤２１ｄ明显灰质增生侵入白质，有核细胞数量增多明显，分布均匀，两组都伴有胶原穿插，结构稍显紧密（见图１Ｄ）。

Ａ．损伤２ｄ Ｂ．损伤２ｄ Ｃ．损伤２１ｄ Ｄ．损伤２１ｄ
图１　脊髓全横断损伤后损伤部位ＨＥ染色（×４００）
Ｆｉｇｕｒｅ１　ＨＥｓｔａｉｎｏｆｉｎｊｕｒｉｅｓｐｏｒｔｉｏｎａｆｔｅｒｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｔｒａｎｓｅｃｔｉｏｎ（×４００）
２．３　透射电镜结果观察
电镜下可见，正常对照组的神经元细胞胞核结构完整，核膜清晰，核孔完整，核内异染色质分布均匀，胞质以线粒体为主，其他细胞器较少，髓鞘呈同心板层状分布（见图２Ａ）。

脊髓损伤后２ｄ，神经元呈退行性变化，细胞核的核膜界限模糊，核膜结构不完整，核仁未能观察
到。

神经元的细胞膜双层结构间隙增宽，胞浆的细胞器中线粒体肿胀明显（见图２Ｂ）。

脊髓的白质区域内胶质细胞细胞膜表面不平整，胞浆线粒体结构较完整，染色质浓缩成凋亡小体，呈现团块状，细胞核核膜的连贯性破坏，表面断续状（见图２Ｃ）。

脊髓白质区域内观察到髓鞘的完整线性结构变形，板层结构扭曲（见图２Ｄ）。

脊髓前角运动神经元胞浆
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５４９·　山西医科大学学报，２０２０年９月，第５１卷第９期　
中细胞器结构破坏，以线粒体结构水肿改变为主，粗面内质网结构松散，游离核糖体增多明显。

细胞核胞核变大，染色质浓聚明显。

胶质细胞胞浆中可见融合而成的大小不等的囊泡样膜结构，核膜不完整，核仁消失，核内染色质向核膜聚集（见图２Ｅ）。

神经纤维部位的细胞髓鞘与轴索出现空泡样改变。

髓鞘的整体观可见肿胀样改变，呈现不清晰的绒线状。

髓
鞘的板层样结构同心状减弱，髓鞘增厚（见图２Ｆ）。

损伤后２１ｄ，脊髓神经元的细胞膜双层结构模糊，边界不清，细胞浆内线粒体结构破坏，呈碎片状，细胞核的大小基本正常（见图２Ｇ）。

在脊髓损伤的中间区域，有增生的细胞，呈现类少突胶质细胞的结构，周围可见髓鞘结构，其细胞浆的线粒体数量增多，粗面内质网发达（见图２Ｈ）。

Ａ．正常对照组脊髓超微结构（×２００００）；Ｂ．损伤后２ｄ的损伤区神经元（×２００００）；Ｃ．损伤后２ｄ的损伤区胶质细胞（×８０００）；Ｄ．损伤后２ｄ的损伤区髓鞘（×１００００）；Ｅ．损伤后２ｄ的损伤区神经元（×８０００）；Ｆ．损伤后２ｄ的损伤区髓鞘（×８０００）；Ｇ．损伤后２１ｄ的损伤区神经元（×６０００）；Ｈ．损伤后２１ｄ的损伤区髓鞘（×１００００）
图２
　脊髓全横断损伤后损伤部位超微结构Ｆｉｇｕｒｅ２　Ｔｈｅｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｉｎｊｕｒｉｅｓｐｏｒｔｉｏｎａｆｔｅｒｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｔｒａｎｓｅｃｔｉｏｎ
３　讨论
１９４０年前脊髓损伤是“死亡”的同义词，２０世纪５０年代低位截瘫患者可长期存活，６０年代高位
截瘫可长期存活，但四肢瘫的死亡率仍为３５％［２］。

ＷＨＯ２０１３年报告显示，每年发生脊髓损伤人次达
５０万［３］。

脊髓损伤病死率高、致残率高、并发症多，
给个人、家庭、社会造成巨大负担。

脊髓损伤的病理生理过程复杂，既有原发性损伤，也有一系列神经坏死造成的继发性损伤。

而损伤后神经细胞的死亡模式对于脊髓损伤后的继发性
溃变、神经再生和功能恢复有重要的影响［
４］。

本实验中，应用ＳＤ大鼠制作脊髓损伤模型［５］
，通过摘除
脊髓的椎体、椎板、椎间盘等，使脊髓失去椎管保护，裸露的脊髓直接与肌肉接触，从而造成硬脊膜与肌肉的广泛粘连。

同时会出现受损肌肉形成的纤维瘢痕对脊髓形成再次压迫。

本研究在实验设计分组时选取的时间点为２ｄ
，是考虑损伤后局部的炎症反应及应急反应基本趋于平稳。

选取２
１ｄ是考虑这个时间点，损伤周围组织的神经胶质细胞反应性增生基本已经形成。

脊髓损伤后细胞的退行性变模式的研究是近年来的研究热点。

关于凋亡方面的研究，认为细胞凋
亡是脊髓损伤过程中的一种细胞死亡形式［６，７］。

但
主要采用的研究手段是光学显微镜的细胞水平研究。

对于脊髓损伤过程中组织超微结构改变的研究较少。

本研究建立了大鼠脊髓Ｔ１０全横断损伤模型，选取Ｔ
１０主要是考虑这个节段不影响前肢，而后肢会造成完全截瘫，能较好地模拟交通事故及地震等灾害中的脊髓创伤情景。

使用透射电镜技术，对ＳＤ大鼠脊髓损伤模型不同时间点神经细胞和髓鞘超微结构的改变进行观察。

结果发现，在脊髓损伤早期，４８ｈ（２ｄ）的时间点上，横断损伤Ｔ１０区域神经元细胞和神经胶质细胞大量死亡，神经元主要是以坏死为特征的改变，细胞肿胀，膜结构破坏，细胞核溶解、
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６４９·　ＪＳｈａｎｘｉＭｅｄＵｎｉｖ，Ｓｅｐ２０２０，Ｖｏｌ５１Ｎｏ９　
碎裂，溶酶体释放，细胞器崩解，并伴有炎症反应。

这可能是由于机械性损伤导致组织的连续性中断，相关的神经递质和营养供应中断，脊髓断端两侧原有的神经冲动对神经元的作用消失造成多数细胞以坏死形式死亡［８］。

而典型的凋亡细胞主要为分布在损伤区域以外白质内的胶质细胞。

另外发现有部分细胞形态并不表现典型的坏死和凋亡特征，而呈现多种异常病理改变，如细胞膜、核膜完整，核形态呈凋亡形态，胞质结构破坏，细胞器溶解，呈坏死表现。

在脊髓损伤的过程中，随着时间的推移，逐渐出现细胞凋亡，细胞凋亡在损伤后短期内出现，并且呈一个进行性过程，在细胞坏死过程终止后，凋亡过程仍在继续［９］。

本研究中，脊髓损伤发生的２ｄ至２１ｄ，横断损伤Ｔ１０区域神经元细胞和神经胶质细胞有凋亡现象，细胞体积明显缩小，变圆，细胞之间的细胞连接消失。

核染色质聚集于核膜周边并浓缩，核仁出现裂解，并且出现核碎裂现象。

细胞胞浆出现浓缩，滑面内质网与细胞膜融合，线粒体结构在２ｄ较完整；２１ｄ出现线粒体的嵴数量明显减少，并且细胞膜内陷，将细胞分割包裹成多个凋亡小体［１０］。

脊髓损伤发生２ｄ时，凋亡细胞开始出现，在横断损伤２１ｄ时，凋亡细胞大量出现。

脊髓组织的白质和灰质都出现神经细胞凋亡现象。

在脊髓Ｔ１０全横断损伤病变区域，白质内脱髓鞘明显，而损伤区外传导束的破坏可能影响神经细胞主动死亡过程，这又进一步促进了脊髓继发性损伤。

这种现象可能是由于脊髓组织结构遭到破坏，局部微环境改变，使大量细胞因子和炎症介质参与了损伤过程，启动了细胞自杀程序，同时损伤后引起局部血液供应不足，这些综合因素的调控会导致细胞自我消亡的级联反应。

细胞凋亡的发生有区域分布的特点，细胞凋亡呈现白质内的胶质细胞凋亡较多，并且由损伤中心向周围逐渐扩散。

在横断损伤２１ｄ时，脊髓损伤后期，出现了损伤区域周围有神经胶质细胞增生，主要为急性炎症的消退和组织自身的修复过程，形成了轴突再生和瘢痕形成的现象，对神经损伤的修复起到了负面作用。

临床上经常会遇到中枢和外周神经系统的损伤。

因为胶质瘢痕相关抑制、髓磷脂衍生分子抑制以及无法为新生轴突提供生长空间，受损中枢神经元不能自发再生。

相比之下，外周神经系统神经元在创伤性损伤后表现出强大的再生能力，但功能往往不能令人满意。

基于对损伤和再生反应的分子机制探究，很多研究致力于开发新的手段用于治疗干预和改善神经再生。

通过对脊髓损伤后组织病理超微形态变化特征的认识，同时结合组织学ＨＥ染色的方法观察光学显微镜下结构的变化，二者相结合会有助于更深入地研究其病理生理变化机制，为临床脊髓损伤的治疗提供理论基础。

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　山西医科大学学报，２０２０年９月，第５１卷第９期　。