靶向药物的分类与研究

心血管毒性
曲妥珠单抗诱导的心脏毒性可能与抑制HER2有关 。HER2在正常心肌细胞的发育过程及维持正常心 功能中具有重要作用。 曲妥珠单抗可促发细胞内的结合反应，通过激活 蛋白介导的线粒体凋亡途径抑制线粒体功能，心 肌细胞需要大量的ATP来维持其收缩功能，线粒 体功能受损，导致心肌细胞收缩功能障碍。
原研药企为Roche (2004 年)
厄洛替尼
特罗凯
CFDA批准的适应症
FDA批准的适应症为
至少一个化疗方案失败后的局部晚期 或转移的非小细胞肺癌
EGFR基因第19外显子缺失或L858R突变 的转移性非小细胞肺癌
局部晚期、无法手术切除或转移性胰 腺癌
利妥昔单抗
美罗华(Mabthera)，药物作用靶点为CD20，是 一种单克隆抗体，靶向前B细胞和成熟B淋巴细 胞表面表达的CD20抗原。
不同于传统细胞毒 性药物，分子靶向 药物以肿瘤细胞的 特性改变为作用靶 点，在发挥更强的 抗肿瘤活性的同时 ，减少对正常细胞 的毒副作用。
靶向药物副作 用小、改善患 者生存质量的 同时，也创造 了巨大的市场 机会
靶向药物
激酶抑制
剂（小分
子）酪氨酸激
酶，丝氨酸 / 苏氨酸激酶，其 他蛋白酶
抗体药物
贝伐珠单抗
阿瓦斯汀
CFDA批准的适应症 转移性结直肠癌
晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌
FDA批准的适应症为 转移性结直肠癌
不可切除、局部晚期、复发或转移的非鳞 状非小细胞肺癌
顽固、复发或转移性宫颈癌 既往治疗后进展的胶质母细胞瘤
铂类耐药、复发的上皮性卵巢癌、输卵管 癌和原发性腹膜癌
转移性肾细胞癌
索拉非尼
手术
放疗
化疗
手术
首选方法 ，但其还 是存在适 应症
放疗
手术的补充和 延伸，随着更 加先进的放疗 设备问世，放 疗的适应症扩 大，疗效进一 步提高，但仅 仅是局部治疗
化疗
全身治 疗，毒 副反应 较大
传统化疗药物
通过抑制微管蛋白 、蛋白功能、DNA 合成杀死肿瘤细胞 。 药物分类：烷化剂 ，代谢拮抗剂、微 管蛋白抑制剂、拓 扑异构酶II抑制剂 等 代表药物：氮芥、 甲氨蝶呤、紫杉醇 、依托泊苷
肝毒性
trastuzumab emtansine 曲妥珠单抗
严重的T细胞活化
皮肤毒性 严重的过敢反应
Ipilimumab
Panitumumab Tositwnomab
伊匹单抗
帕尼单抗 托西莫单抗
细胞因子释放综合征 Blinatumomab
博纳吐单抗
至2016年CFDA批准的20种抗肿瘤靶向药物
药物 尼洛替尼 拉帕替尼 达沙替尼 埃克替尼 硼替佐米 阿昔替尼 索拉非尼 克唑替尼 西达本胺 西妥昔单抗 贝伐珠单抗 阿帕替尼 舒尼替尼 利妥昔单抗 尼妥珠单抗 依维莫司 吉非替尼 厄洛替尼 伊马替尼
EGFR靶点的作用
A 抑制细胞调亡
B 促进细胞增殖
C 促进血管生成
D 促进细胞的转移和侵袭
EGFR单克隆抗体的作用机制
EGFR单克隆抗体 与EGFR胞外部分 结合，竞争性抑 制配体（EGF)与 EGFR的结合，从 而阻断下游信号 的传导
VEGF靶点
靶向药物近30年历程
1997
1
FDA批准的第一个靶 向肿瘤药物Rituxan( 利妥昔单抗）开启了 肿瘤治疗的新时代
2016
72种靶向抗肿瘤药 物
FDA历年批准抗肿瘤靶向药物
近年来靶向抗肿瘤药物，无论是单抗药物还是小 分子靶向药物，都呈现快速增长的趋势。
抗肿瘤靶向药物市场
靶向抗肿瘤药物中，单抗药物占据60%的 市场份额，小分子药物占据40%的市场份 额
各药企抗肿瘤靶向药物市场份额
靶向抗肿瘤药物的市场集中度很高，前五名的药 企：罗氏、诺华、安进、BMS、辉瑞。 利妥昔单抗、赫赛汀单抗、贝伐珠单抗合计销售 额即超过200亿美元
CFDA批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准 批准
FDA批准 批准 批准 批准
未批准 批准 批准 批准 批准
未批准 批准 批准
未批准 批准 批准
未批准 批准 批准 批准 批准
厄洛替尼
特罗凯(Tarceva)，药物 作用靶点为野生型EGFR、 19外显子缺失或21外显子 (L858R)突变的EGFR。
蛋白酪氨酸激酶（tyrosine kinase)
1 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节
着细胞的生长，分化，死亡等一系列生理生化过程
2
超过50%的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶 ，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊 乱
3
与肿瘤的侵袭，转移，肿瘤新生血管生成密切相 关
蛋白酪氨酸激酶
原研药企为Pfizer (2006年)
舒尼替尼
索坦
CFDA批准的适应症
FDA批准的适应症为
甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受 胃肠道间质细胞瘤 的胃肠间质瘤
不能手术的晚期肾细胞癌
晚期肾细胞癌
不能切除局部晚期或转移、进展、分 化良好的胰腺神经内分泌瘤。
贝伐珠单抗
阿瓦斯汀(Avastin) ，药物作用靶点为 VEGF，是一种血管内 皮生长因子特异性血 管生成抑制剂。 原研药企为Roche (2004年)
靶向药物
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靶向药物靶点
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靶向药物
靶向制剂
普遍不良反应
全身反应 乏力虚弱、发热寒战、关 节肌肉痛
胃肠道反应 腹泻，呕吐，主要为轻 中度
皮肤反应 皮疹、皮肤瘙痒多见，还表现为 红斑、干燥、瘙痒，中度可见 脓疱性皮疹、多形性红斑
胃肠道反应
氯分泌过多，钠吸收减少是导致分泌性腹泻的原因
分子量小，可口服给药，易于合 成，生产成本比较低廉，缺点在 于半衰期短，需每天服用
小分子 靶向药
物
大分子 靶向药
物
对肿瘤的靶向性强，生物半衰 期长，一般1-4周给药一次
酪氨酸激酶 抑制剂
受体类酪氨 酸激酶抑制 剂（主要针对
EGFR、VEGF、 PDGF、FGFR 家 族）
非受体酪氨酸 激酶抑制剂（ 主要针对 ABL 、JAK、SRC、 FAK 家族）
表皮生长因子受体（ EGFR)
血管内皮细胞生长因 子受体(VEGFR)
血小板衍生生长因子受 体(PDGFR)
成纤维细胞生长因子受 体(FGFR)
EGFR信号通路
EGFR可被配体（EGF)激 活，，EGFR活化可导致 受体的二聚体化，受体 的二聚体化启动了细胞 内信号级联反应和基因 活化，从而促进细胞周 期的进程
出凝血功能异常
VEGF能维持血管内皮的完整性，VEGF被抑制后 ，可导致内皮细胞凋亡，或引起结构缺陷暴露 促凝物质，激活血小板，促发凝血反应，导致 血栓形成，同时，VEGF被抑制后抗凝平衡被打 乱，血管内皮更新修复功能丧失，血小板功能 抑制，机体易于出血
激酶抑制剂药物的严重副反应
肝脏毒性
lapatinib, pazopanib, 拉帕替尼,帕唑帕尼,帕纳替尼, ponatinib, regorafenib,瑞戈非尼
随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们 逐渐认识到细胞癌变的本质细胞信号转导通路 的失调导致细胞的无限增殖，导致抗肿瘤药物 研发理念的转变
研发的焦点正在从传统的细胞毒性药物转移到 针至肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性的 抗肿瘤药物
靶向药物
在细胞分子水平上，针 对已经明确的致癌位点 （该位点可以是肿瘤细 胞内部的一个蛋白分子 ，也可以是一个基因片 段），来设计相应的治 疗药物，药物进入体内 会特异地选择致癌位点 来相结合发生作用，使 肿瘤细胞特异性死亡， 而不会波及肿瘤周围的 正常组织细胞，所使用 的药物即为靶向药物
汇报完毕，谢谢！பைடு நூலகம்
trastuzumab
rituximab,阿单仑抗单,曲抗妥,单替抗伊莫单抗, 利妥昔
感染
Alemtuzumab
阿仑单抗
胃肠道穿孔、伤口裂 开／冶疗问题、增加 Bevacizumab 出血的风险
贝伐单抗,
心脏衰竭
trastuzumab
心跳呼吸骤停和／或 突然死亡
Cetuximab
曲妥珠单抗 西妥昔单抗
原研药企为Roche (1997年)
利妥昔单抗
美罗华
CFDA批准的适应症 复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤/B
细胞非霍奇金淋巴瘤
FDA批准的适应症为 非霍奇金淋巴瘤
慢性淋巴细胞白血病 类风湿性关节炎
成人多血管炎性肉芽肿和显微镜下多 血管炎
舒尼替尼
索坦(Sutent)，药物作 用靶点、VEGF、PDGF、 KIT、FLT3、CSF-1R和 RET。
严重的动脉血栓事件 Cabozantinib
卡博替尼
心肌梗死和中风 Ponatinib
心脏衰竭
Ponatinib
QT间期延长及尖端扭
转型室性心动过速 Nilotinib, vandetanib
帕纳替尼 帕纳替尼
尼罗替尼,凡德他尼
抗体药物的严重副反应
Alemtuzumab, 血球减少和输液反应 ibritumomab,
1
EFGR在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，而 EFGR抑制剂可通过增加氯的分泌而引起分泌性腹泻
2
药物直接损伤正常肠黏膜，从而减少水分，电解 质和其他物质的吸收而引起腹泻
3 肠道菌群的改变导致腹泻
皮肤毒性
与表皮生长因子受体（EGFR）受抑制有关。EGFR对于表 皮维持正常发育和生理功能至关重要，它主要在表皮的 角质细胞中表达。EGFR抑制剂通过增加信号转换和转录 激活因子的表达，引起基底角质细胞生长停滞和过早成 熟分化，同时伴有中性粒细胞的释放。中性粒细胞释放 的酶导致角质细胞凋亡，凋亡的细胞积聚在真皮下导致 皮肤进一步的损伤，最终形成触痛、丘疹脓疱和甲沟炎 。凋亡的细胞为细菌的过度繁殖提供了条件，从而加重 了炎性反应。
多吉美(Nexavar)，药物作用靶点为 VEGF、PDGF、KIT、FLT-3、BRAF， 原研药企为Bayer (2005年)
索拉非尼
多吉美
CFDA批准的适应症
无法手术或远处转移的肝细胞癌 不能手术的晚期肾细胞癌
FDA批准的适应症为 不能手术切除的肝细胞癌
晚期肾细胞癌
局部复发或转移、进展、放射性碘治疗 难治的分化甲状腺癌
肝脏转氨酶升 高，或出现黄疸
肝肾毒性
动静脉血栓，脑血管 出凝血功能异常 意外，出血
房室传导阻滞，心
动过速，心肌缺血，
高血压，充血性心 力衰竭
不良 反应
心脏毒性
过敏反应
寒战，发热，皮肤发 红，呼吸困难，血压 下降
肝肾毒性
多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代 谢。厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、舒 尼替尼等均有一定的肝脏毒性，主要包括 转氨酶升高、胆汗淤积和肝衰竭，其机制 尚不明确。