紫杉烷类化合物的研究进展

综述与讲座
紫杉烷类化合物的研究进展
王春霖 曹聪梅 张女曼丽 史清文
作者单位:050017 河北医科大学实验室管理处(王春霖);河北医科大学药学院天然药物化学教研室(曹聪梅、张女曼丽、史清文)
紫杉醇(1)是有史以来最为成功的天然抗癌药物,它是30多年来唯一一个引起全世界范围多学科的关注的抗癌药物[1-3]。

由浆果红豆杉(Taxus baccata)中含量丰富的10-deacetylbaccatin 进行半合成得到了紫杉醇的衍生物紫杉特尔(2)[2],经FDA 批准也于1996年用于治疗乳腺癌。

随着紫杉烷类化合物药源的增多,在化学领域对于紫杉烷类化合物的研究已逐渐由天然产物的全合成转变为对更有效、耐受性更好、吸收更容易的新一代类似物,以寻找具有更佳的药理作用及更广泛的临床应用的衍生物。

独特而显著的药理活性促进了人们对紫杉醇的广泛研究,然而其发展受到了自身水溶性差(0.25 g ml)的限制。

临床上应用的紫杉醇是溶于含有Cremophor EL(聚乙氧基蓖麻油)的乙醇中。

这种赋形剂增加紫杉醇溶解性的同时,也引起了一系列的副作用。

由此,人们对本属的不同种红豆杉进行了大量的研究,以期发现新的紫杉醇类似物,了解紫杉醇的生物合成机制,进一步开发紫杉醇的药源或改善生物活性。

在过去一百多年的研究中,得到了400多种紫杉烷类化合物。

2002年以前的研究已有综述,本综述仅就2002年以后新发现的紫杉烷类化合物作一总结。

云南红豆杉(T axus yunnanensis.Cheng,et L.K.Fu)主要生长在我国的云南省,此种植物中由于紫杉醇及相关的紫杉烷类化合物含量高而成为研究的热点,对云南红豆杉各部位的广泛研究发现了80个新的紫杉烷类化合物。

最近,Li 等[4]和Kadota 等[5]从树皮中得到了12个新的紫杉烷类化合物(3~14)。

化合物5和6各有一个罕见的四氢呋喃环。

Shinozaki 等[6]从云南红豆杉的地上部分中提取分离到了Dan taxusin C(15)和Dan taxusin D(16)两个新的紫杉烷类化合物。

Shen 等[7]从南方红豆杉(Taxus mairei)的根中得到了五个新的紫杉烷类化合物,taxumairol G (17),taxumairol H (18),taxumairol I (19),taxu mai rol J(20),and taxumairol K(21)。

Shen 等还从台湾特有的红豆杉(Taxus sumatrana)的枝叶中分离得到了两个新的重排紫杉烷类化合物taxu mairol O(22)and 13-O -acetyl wallifoliol(23)。

化合物23是一个罕见的1(15 11),9(10 11)双重排紫杉烷类化合物。

Banskota 等从云南红豆杉的木质部得到了三个新的C14位含有酯链的紫杉烷类二萜化合物,红豆杉A(24)、红豆杉B(25)、红豆杉C(26)。

C14位含有酯链的紫杉烷类二萜化合物在针叶和树皮中很少见,在各种红豆杉植物心材中带有C14位含有酯链的紫杉烷类和木脂素却较常见。

Choudhary 等[8]从喜马拉雅红豆杉(Taxus wallichiana)的树皮提取物中得到了两个新的重排紫杉烷类二萜化合物27、28。

加拿大红豆杉(Taxus canadensis)是生长在魁北克省的一种常见的低矮灌木,其成分与太平洋红豆杉(Taxus brevifolia Nutt)
和欧洲红豆杉(Taxus baccata)截然不同。

加拿大红豆杉的针叶中含有丰富的9-dihydro -13-acetylbaccatin (是紫杉醇含量的5~7倍,随着采集地点不同含量有所不同,在紫杉类植物中较为特殊,到目前为止仅中国红豆杉(Taxus chinensis)含有微量的此成分),此化合物已用作合成紫杉醇及其衍生物的原料。

2002年之前对加拿大红豆杉的研究中已发现了各种碳骨架的新紫杉烷类化合物70余个。

近年对其针叶的近一步研究中得到了17个新的紫杉烷类化合物(29~45)。

天然的紫杉烷类化合物的结构复杂性相当。

与其他萜类化合物比较,紫杉烷类二萜类化合物的结构变化有限,许多只是在酯链部分的取代基稍有差异。

在最近的研究中[9,10],这种情形有所变化。

从加拿大红豆杉的针叶中得到的两个紫杉烷类化合物(46、47)具有新颖的碳骨架。

46是从红豆杉植物中分离得到的第一个由紫杉宁A 衍生而来的propellane 类化合物。

47是第一个具有6 6 6 8环状碳骨架的紫杉烷类化合物。

化合物48和49是从在加拿大生长的东北红豆杉(Taxus cuspidata)的扦插苗中提取得到的。

48是第一个被发现的在B -环上含有糖基的紫杉烷类化合物,同时它还从云南红豆杉的树皮中分离得到。

49是第一个罕见的13位顺式苯甲酰基取代紫杉烷类化合物。

最近,从加拿大红豆杉的针叶中得到了六个新的紫杉烷类化合物50~55。

在这些化合物中,50、51、52都是紫杉烷苷类化合物,55含有罕见的C -5位双键。

在对加拿大红豆杉的深入研究中又从其针叶中分离得到了三个具有新颖碳骨架的紫杉烷类衍生物56~58。

它们具有与其他植物中得到的紫杉类衍生物不同的6 5 5 5 5 6环状碳骨架,也是至今报道的最为复杂的紫杉烷骨架,作者还讨论了它们的生物合成途径。

最近从东北红豆杉(Taxus cuspidata)的针叶中分离得到了含有C11、C12位氧桥和2(3 20)重排的新紫杉类化合物59~62和新的3,11-环化的紫杉烷类化合物63、64。

化合物59、60和化合物61、62分别为两对同分异构体,经观测,C9、C10位乙酰基和羟基取代处于动态平衡,这使得它们很难分离。

含有C4位双键和C11、C12位氧桥紫杉烷类化合物比较罕见。

化合物61、62是已报道的第二个此类化合物,并且是东北红豆杉中发现的第一个此类化合物。

这类化合物的氢谱与H -9位相同取代时的正常紫杉类化合物相比,H -10向高场位移1ppm 。

含有C4位双键的紫杉烷类化合物被认为是紫杉烷类生物合成的重要介质,因此这类化合物将为阐述紫杉烷类二萜化合物的生物合成提供一定的线索。

由美国公园里得到的浆果红豆杉种子在以色列长成后,从其针叶中分离得到了五个新的紫杉烷类化合物65~69。

经过对加拿大红豆杉针叶15年的研究,Zamir 研究组直到最近才首次报道了四个新的生物碱类紫杉烷化合物(70~73)[11],此
类化合物在紫杉属其他植物中非常常见,对于制备液相分离的过度依赖可能是之前未在加拿大红豆杉中发现过此类生物碱类成
分的原因,生物碱类成分在制备液相分离过程中的保留时间比预期的更长。

在最近的研究中,Petzke等从加拿大红豆杉的扦插苗中得到了一个新的含有C11、C12位含氧桥的紫杉烷类化合物(74)和一个新的重排紫杉烷类二萜化合物(75)。

Shen等[12]最近从台湾特产红豆杉Taxus sumatrana的枝叶中提取分离到了八个新的紫杉烷类衍生物(76~83),其中的六个(76~81)为重排紫杉烷类化合物,特别是化合物79~81是非常罕见的1(15 11),9(10 11)双重排紫杉烷类化合物,它们可以被认为是该种植物的特征形成分。

化合物83是第一个报道的含有21个碳的紫杉烷类化合物,但不能排除它是在提取和分离过程中生成的人工产物的可能,因为酮基临位的氢比较活泼。

其中化合物76、77对A-498、NCI-H226、A549和PC-3肿瘤细胞有显著的细胞毒作用,而化合物79、81对人体肝脏癌细胞、人体肺癌细胞、人体子宫颈表皮癌细胞、人体大肠腺癌细胞及人体神经细胞瘤具有显著活性。

尽管近年来提取分离到了大量的紫杉醇类似物,迄今为止仍没有紫杉醇的第二代药物上市,对新紫杉烷类药物的研究主要是寻找具有较低毒副作用、较高抗肿瘤选择性及对多种肿瘤细胞,尤其是对有抗药性的人体肿瘤细胞有较高生物活性的紫杉烷类化合物。

在过去的一百年里,紫杉烷类二萜化合物仅从紫杉属植物中得到过,并且仅有六个基本骨架。

只是在最近的研究中[13],才从加拿大红豆杉中发现了三个新的碳骨架[8,9,12]。

去年从软体珊瑚(Cespitularia hypotentaculata)中得到了含有6 -羟基、10 -羟基二萜、10-羰基二萜和一个二萜内酯的紫杉烷类二环碳骨架化合物,此化合物表现出显著的细胞毒性。

这是从海洋生物中发现的第一个具有紫杉烷类碳骨架的化合物。

这一发现可能为理解紫杉烷类碳骨架的生物合成提供帮助并开辟一条发现紫杉烷类衍生物的新途径。

另据报道[14],在非洲松叶蕨(Podocarp us gracilior)中发现含有紫杉醇,然而证据并不充分,仅仅从高效液相分析中发现了与紫杉醇具有相同保留时间的吸收峰。

相信随着对紫杉类化合物研究的不断深入和经验的积累以及新的生物技术的应用,对紫杉类化合物在生物体内的生物合成会有更多得了解,会有更多高效低毒的新型紫杉烷类药
物上市并进入临床应用造福人类。

参考文献
1 Wani MC,Taylor HL,Wall Me,e t al.Plant antitumor agents.VI.The is olation
and s tructure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevi folia.J Am Che m Soc,1971,93:2325-2327.
2 Cragg G M.Paclitaxel(Taxol ):A success story wi th valuable lessons for nat-
ural product drug dis covery and development.CRAGG,1998.315-331.
3 姬巍,李文雁,王安峰 紫杉醇加顺铂同步放疗治疗晚期非小细胞肺
癌的近期疗效 河北医药,2002,24:703-704
4 Li SH,Zhang HJ,Niu X M,et al.Novel taxoids from the Chines e yew Taxus
yunnanens is.Tetrahedron,2003,59:37-45.
5 Nguyena TN,Bans kotaa A H,Tez ukaa Y,et al.Diterpenes and sesquiterpenes
from the bark of Taxus yunnanensis.Phytochemis try,2003,64:1141-1147.
6 Shi nozaki Y,Fukushi ma M,Fukamiya N,et al.Dantaxusins C and D,two nov-
el taxoids from Taxu yunnanensi s.J Nat Prod,2002,64:371-374.
7 Shen Y,Chang Y,Lin Y,et al.New taxane diterpenoids from the roots of Ta-i
wanese Taxus mairei.Chem Pharm Bull,2002,50:781-787.8 Choudhary MI,Khan AM,Rehman H,et al.Two new rearranged taxoids from
Taxus wallichiana Zucc.Che m Pharm Bull,2002,50:1488-1490.
9 Shi QW,Sauriol F,M a mer O,et al.First example of a taxane-derived prope-l
lane in Taxus canadensis needles.J Chem Soc Chem Commun,2003.68-69.
10 Shi QW,Sauri ol F,Mamer O,et al.The fi rs t report of taxane-deri ved dipro-
pellanes in Taxus canadensis needle.J Chem Soc Che m Commun,2003.544-545.
11 Shi QW,Ji X H,Sauriol F,et al.Taxanes with C5-ami no-side chains from the
needles of Ta xus canadensi s.Phytoc hemi stry,2004,67:3097-3106.
12 Shen YC,Cheng KC,Lin YC,et al.Three ne w taxane di terpenoids from Tax-
us sumatrana.J Nat Prod,2005,68:90-98.
13 Shi QW,Sauriol F,Mamer O,e t al.A novel minor metabolite(taxane )
from Taxus canadensis needles.Tetrahedron Le tt,2002,43:6869-6873.
14 Stahlhut R,Park G,Petersen R,et al.The occurrence of the ant-i cancer
diterpene taxol in Podocarpus gracilior Pilger(Podocarpaceae).Biochem System Eco,1999,27:613-622.。