盘点全球最新肝癌防控临床指南与共识解读

盘点全球最新肝癌防控临床指南与共识解读
引言
WHO IARC数据库显示，2020年全球原发性肝癌死亡病例数在所有癌症引起的死亡数中排名第2位，全球新发病例数905,677人，我国新发病例数410,038人，占全球的45.3%，疾病负担沉重，是名副其实的“肝癌大国”[1]。

原发性肝癌根据病理类型可以分为肝细胞癌、胆管细胞癌以及混合细胞癌，其中肝细胞癌(HCC) 占比85%-90% (后文中提到的“肝癌”特指HCC)。

早期肝癌患者 (BCLC分期0~A期) 接受根治性治疗后的5年总生存率可达69%-86%，但我国肝癌患者确诊时多为晚期，失去根治性治疗机会。

因此，对肝癌高风险人群进行定期筛查/监测，能够实现早期发现和早期治疗的目的，提升患者生存率，减轻我国肝癌疾病负担。

各国临床指南对肝癌筛查/监测的目标人群、策略等方面存在异同之处，本文旨在对这些指南/共识进行梳理，为广大读者提供借鉴意义。

国内外指南均推荐对肝癌高危人群进行筛查和监测
慢性HBV相关肝硬化是中国肝癌的首要病因，随着抗病毒治疗和疫苗的发展和普及，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，现更名为代谢相关脂肪肝病) 的发病率呈现上升趋势，在欧美国家正成为肝癌的重要病因。

相关研究表明，全球范围内，85%-95%的肝癌患者具有肝硬化背景，54%的肝癌是由乙型肝炎病毒(HBV) 感染引起，31%的肝癌由丙型肝炎病毒 (HCV) 感染所致。

而我国单纯HCV感染仅占肝癌全部病因的1.7%-2.5%[2,3]。

目前，各国指南对肝癌高危人群的定义有细微差别，但都建议对各种原因引起的肝硬化、慢性乙型肝炎病毒(HBV) 和/或丙型肝炎病毒(HCV) 携带者进行定期筛查。

我国和亚太肝病学会(APASL) 指南还推荐对具有肝癌家族史的人群进行筛查。

临床实践证明，对肝癌高风险人群进行进一步分层并采取不同筛查策略能够更有利于肝癌的早期诊断，例如日本肝癌诊疗指南将慢性乙肝、丙肝、肝硬化患者归为高危人群，既有病毒性肝炎又有肝硬化的患者归为超高危人群，并进
行分层筛查及管理。

其中，日本原发性肝癌BCLC A期占60%-65%，显著高于全球肝癌早期诊断率 (10%-30%)[7]。

随着中国人群队列的构建和相关研究的开展，适应中国医疗卫生现状的肿瘤防控体系逐步走向现实。

《原发性肝癌的分层筛查与监测指南》、《中国肝癌早筛策略专家共识》等中国指南/共识同样提出对肝癌风险人群进行精准化分层筛查和监控[8,9]。

▸中国临床肿瘤学会 (CSCO) 推荐对年龄＞35岁的男性、年龄＞45岁的女性肝癌高危人群进行定期筛查[4]；
▸国家卫健委近期发布的《原发性肝癌诊疗指南》指出年龄＞40岁的男性罹患肝癌的风险更大[4]；
▸欧洲肝脏研究协会 (EASL)、美国肝病研究协会 (AASLD) 指南对肝硬化患者的不同Child-Pugh分级推荐了不同的筛查策略，其中Child-Pugh C级肝硬化患者如不进行肝移植，因缺乏有效的肝癌治疗措施，患者无法获益，故指南不推荐对这类患者进行筛查[5,6]。

新型液体活检技术助力我国肝癌防控
AFP作为常规技术有明显不足，其对肝癌的诊断灵敏度较低(25%-65%)，检测小肝癌及早期肝癌时假阴性较高，2010年AASLD、2018年EASL不再将AFP作为肝癌筛查、诊断的必备指标。

近年来，随着新型血液标志物 (如cfDNA、CTC、miRNA、lncRNA等) 在肝癌高危人群的筛查和监测、早期诊断、预后、疗效评估等方面表现出巨大的临床应用潜力，中国、欧美等多部新版临床指南/共识也首次推荐了上述新型血液分子标志物用于肝癌高危人群的筛查和监测。

《中国肝癌早筛策略专家共识，2021》
作为全球范围内首个聚焦肝癌早筛的专家共识，该共识首次提出
了“金字塔”式分层筛查模式，首次突出强调了液体活检技术在肝癌个体化筛查或诊断中的应用，并优先推荐将cfDNA全基因组测序技术纳入到肝癌的筛查流程中。

图1. 肝癌早筛“金字塔”模式[8]
《血液标志物用于临床肝细胞癌早期筛查的专家共识，2021》
中华预防医学会感染性疾病防控分会形成此共识并指出：基于cfDNA甲基化等新型血液分子标志物的肝癌监测手段显示出优于传统监测手段的临床性能，能够提前6个月甚至12个月发现早期/极早期癌变。

相较于影像学手段，血液分子标志物不受操作者经验和设备的限制、结果稳定、重复性好，能够提高受检者和医务人员的依从性；对于常规监测手段无法确诊的人群，新型血液分子标志物能够作为有利的补充检测手段，提高早期/极早期肝癌检出率[10]。

《原发性肝癌诊疗指南，2022》
为了推动落实并达成《“健康中国2030”规划纲要》中肝癌患者5年生存率提高15%的目标，国家卫生健康委委托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会超声医学分会、中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介入医师分会等组织全国肝癌领域顶尖专家，结合肝癌临床诊治和研究的最新实践，在2019年指南的基础上再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》，指南强调“对肝癌高危人群的筛查与监测，有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。

”建议高危人
群至少每隔6个月进行1次AFP联合US的检查。

该指南还特别指出，近年来，“液体活检” (Liquid biopsy) 包括循环游离微RNA、循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等，在肿瘤早期诊断和疗效评价等方面展现出重要价值；肝癌“液体活检”也取得较多进展，相比于血清AFP等临床常用血清学分子标志物可能具有更高的灵敏度和特异性[12]。

领先基因科技助力肿瘤精准防治
秉承“基因科技造福人类”的使命，华大基因在癌症基因组学的基础研究上依托自主测序平台、核心精准数据及算法，构建了“预、筛、诊、监”的肿瘤基因检测闭环产品线，提供领先的癌症筛查、伴随诊断、新药研发服务。

早在2020年7月华大基因基于大规模筛查应用场景而自主研发的无创肝癌基因检测产品——“华甘宁”正式上市，该产品可通过检测肝癌相关基因的甲基化状态，评估肝癌患病风险，适用于肝癌高危人群或其他临床医生建议进行肝癌风险评估的人群的肝癌辅助诊断，以肝癌筛查新技术助力肝癌早发现。

今年3月，华大基因副总裁朱师达先生宣布个人捐赠100万成立“天下无癌”公益专项，该项目将持续在癌症早筛分子检测方向深耕，推出适合不同人群的癌症早期检测和大人群的筛查方案，希望让更多的人避免患癌或轻症时就发现并及时治疗，从源头上减少晚期癌，让不幸罹患癌症的人精准诊治和精准复发管理，延长生命周期，提高生存质量。

在推动癌症防控关口前移的同时，华大基因将不断挑战数据极限、技术极限、成本极限，用科技力量助力降低中国癌症发病率，提升癌症的五年生存率，携手共助“天下无癌”美好愿望早日实现！
参考文献：
1.Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA. Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021).
2.Fattovich, G., Stroffolini, T., Zagni, I. & Donato, F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Incidence and risk factors. Gastroenterology 127, 35–50 (2004).
3.Carcinoma, H. & Josep M. Llovet, Jessica Zucman-Rossi, Eli Pikarsky, Bruno Sangro, Myron Schwartz, M. S. and G. G. Hepatocellular carcinoma. Nat. Rev. Dis. Prim. 15, 274–282 (2020).
4.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. CSCO 原发性肝癌诊疗指南2020. 人民卫生出版社 25, 207–217 (2020).
5.Marrero, J. A. et al. Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 68, 723–750 (2018).
6.Galle, P. R. et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 69, 182–236 (2018).
7.Kudo, M. et al. Management of hepatocellular carcinoma in Japan: JSH consensus statements and recommendations 2021 update. Liver Cancer 10, 181–223 (2021).
8.全国多中心前瞻性肝癌极早期预警筛查项目 (PreCar) 专家组. 中国肝癌早筛策略专家共识. 中华肝脏病杂志 29, 515–522 (2021).
9.中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会，中国研究型医院学会肝病专业委员会，中华医学会肝病学分会，中国预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会感染性肿瘤防控学组. 原发性肝癌的分层筛查与监测指南 (2020版) . 中华肿瘤防治杂志 (2021).
10.中华预防医学会感染性疾病防控分会. 血液标志物用于临床肝细胞癌早期筛查的专家共识. 中国病毒病杂志 (2021).
11.中华医学会肝病学分会. 原发性肝癌二级预防共识 (2021年版) . (2021).
12.国家卫生健康委. 原发性肝癌诊疗指南 2022. (2022).
13.Benson, A. B. et al. Hepatobiliary cancers, Version 2.2021. JNCCN J. Natl. Compr. Cancer Netw. 19, 541–565 (2021).
14.Omata, M. et al. Asia–Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatocellular carcinoma: a 2017 update.
Hepatol. Int. 11, 317–370 (2017).。