TML ML18147：mCRC患者进展后继续使用贝伐珠单抗ppt课件
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1Hamburg, Germany; 2Paris, France; 3Nantes, France; 4Madrid, Spain; 5Helsinki, Finland; 6Salzburg, Austria; 7Leuven, Belgium; 8Chur, Switzerland; 9South San
TML ML18147: mCRC患者进展后继续使用贝伐珠单抗
背景、数据与临床启示
内部指导与培训教育幻灯片
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
并有持续的治疗效应
后续抗癌治疗：安全性人群
后续治疗 (包括抗EGFR药物)均衡 不太可能对OS数据产生干扰
因此，OS获益源自贝伐珠单抗， 而非后续治疗的不均衡
OS的亚组分析：ITT人群
亚组的治疗效应总体上与 全组人群一致
森林图显示女性的获益幅度 少于男性，但这可能只是一种
偶然发现
既往贝伐珠单抗治疗mCRC的 其他研究都没有发现贝伐珠单抗
贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗 显著延长PFS
HR=0.68, 提示降低32%的 进展风险
中位PFS延长1.6个月， 类似地，KM曲线显示
有持续的治疗效应
最佳总体疗效：可评估疾病人群
最佳总体疗效无显著性差异
患者既往已经接受过贝伐珠单抗 联合两药化疗的一线治疗；因此，
并不期望看到ORR的大幅提高
对于该组患者，疾病控制较 ORR更有意义 – 贝伐珠单抗联合
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
既往贝伐珠单抗联合化疗治疗首次进展后继续使用 贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌患者： 一项随机、III期、组间研究 – TML (ML18147)
在转移性结直肠癌患者的非随机观察性研究(BRiTE, ARIES)中， 首次进展后使用贝伐珠单抗联合化疗进行持续的抗血管生成治疗 较不持续贝伐珠单抗治疗延长生存期4,5
1. Ferrara et al. Nature Med 2003;9:669–76
2. Klement et al. J Clin Invest 2000;105:R15–24
贝伐珠单抗的TML假设：作用机制
VEGF是血管生成与肿瘤生长的 关键调节介质1
整个肿瘤生命周期中VEGF都有表达2,3
抑制VEGF是维持肿瘤控制并实现 长期生存获益的关键4–6
中止VEGF抑制将留下血管 再生长所需的支架7,8
1. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins 2005 4. Blazer, et al. JCO 2008; 5. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 6. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005 7. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 8. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
ML18147 研究设计 (III期)
一线贝伐珠单抗联合两药化疗 后患者被随机分为贝伐珠单抗 联合化疗或单纯化疗组，化疗
方案根据一线情况而交叉， 如一线使用奥沙利铂，则二线
进展后持续贝伐珠单抗治疗 耐受性良好，没有出现新的
不良事件
增加贝伐珠单抗后不增加 传统的化疗相关不良事件发生率
良好的耐受性使得患者 能继续接受积极的治疗
贝伐珠单抗特别关注的不良事件：安全性人群
不良事件发生率及严重程度 Con与ti贝nu伐ed珠u单se抗o适f 贝应伐症内珠的单抗 beyon既d 往pr研og究re报ss告io相n似is well tolerated with no new safety
3. Klement et al. Clin Cancer Res 2002;8:221–232 4. Grothey et al. J Clin Oncol 2008;26:5326–34
5. Cohn et al. J Clin Oncol 2010;28(15s):Abstr 3596
目标与目的
两组间患者人口学特征 分布均衡
一线接受含伊立替康(~60%)化疗 与含奥沙利铂(~40%)化疗的 患者比例与研究入组时的 临床实践一致
人口学与基线特征：随机患者 (续)
大部分患者(77%)随机前的6周内 接受末次贝伐珠单抗治疗
大部分患者出现肝外转移， 与总体mCRC人群一致
研究期间的二线化疗：随机患者
的治疗效果存在性别差异
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
PFS：ITT人群
研究达到了次要终点PFS
首次PD后继续贝伐珠单抗治疗的疗效与安全性还没有得到随机 临床研究的评估
TML (ML18147)是第一项评估贝伐珠单抗联合标准一线化疗进 展后继续使用贝伐珠单抗联合标准二线化疗治疗转移性结直肠癌 患者的随机、III期研究
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
D Arnold1, T Andre2, J Bennouna3, J Sastre4, P Österlund5, R Greil6, E Van Cutsem7, R von Moos8, I Reyes-Rivera9, B Bendahmane10, S Kubicka11
on behalf of the AIO, GERCOR, FFCD, FNCLCC, TTD, GEMCAD and AGMT groups
1. Grothey, et al. JCO 2008 2. Cohn, et al. ASCO 2010 3. Cartwright, et al. ESMO 2011
ML18147研究背景与时间点
2006年2月至2010年6月(LPI)间入组820例患者
220个中心 15个国家 (欧洲、沙特)
使用伊立替康；反之亦然
主要终点为OS，该终点是一个 关键的且临床相关的终点，尤其
是在二线治疗
使用分层因素平衡可能的 混杂因素，以避免因研究组间 异质性的存在而造成的偏差
统计学设计
一开始ML18147是一项得到地区 支持的研究，随后全球化， 并得到罗氏的资助
研究的效力能显示OS具有 临床相关性的差异
研究组的总体治疗持续时间 较单纯化疗组长约30%，提示
患者获益于贝伐珠单抗
不同的化疗方案中，贝伐珠单抗的 中位治疗持续时间相似，支持了 贝伐珠单抗的可结合性
不良事件概况：安全性人群
两组任何级别与严重的不良事件 (包括3-5级与5级)的总体发生率
相似
任何一组的3-5级不良事件 (发生率≥2%)：安全性人群
•总结
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
TML数据：总体概要
证实贝伐珠单抗治疗mCRC的OS获益：在一线治疗、既往未接 受贝伐珠单抗的二线治疗以及进展后的治疗中，贝伐珠单抗均延 长了OS 证实了一种概念：肿瘤进展可能提示的是化疗耐药而非贝伐珠单 抗耐药 提示OS最大化的最佳策略可能是尽早使用贝伐珠单抗，而将其 他选择保留到较为后续的治疗时使用 强调了治疗持续时间的重要性，并验证了贝伐珠单抗的作用机制， 提示持续的VEGF抑制是最大程度改善生存结果的关键
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
OS：ITT人群
研究达到主要终点 自随机起的OS
贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗 显著延长OS
HR=0.81, 提示降低19%的 死亡风险
中位OS延长1.4个月， 具有临床相关性，KM曲线 显示两条曲线较早分离，
作为德国和奥地利的地区性支持研究开始 (AIO KRK 0504)
在AIO方案下，261例患者参与随机
2008年11月：研究全球化，并且得到罗氏的资助 (ML18147)
主要终点从PFS改为OS，并修改了分层因素 样本量增加到能满足终点(n=810)分析的足够效力
2010年5月：罗氏决定将研究结果整理成档案
根据研究者判断选择使用 不同的两药联合化疗方案
各种化疗方案的使用分布均衡， 限制了混杂数据的可能
由于基础化疗发生交叉，从 奥沙利铂换为伊立替康或 反之亦然，60%的患者接受 奥沙利铂二线治疗，40%的患者
接受伊立替康二线治疗
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
化疗组获得SD/PR/CR的患者 比例高于单纯化疗组
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
治疗持续时间：安全性人群
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
signals 特别关注的不良事件发生率
采用标准统计学方法，主要是 未经分层的分析，分层分析仅
是支持性的
主要入组条件
入组条件与既往贝伐珠单抗治疗 mCRC的研究相似
但重要的是，患者必须接受过 至少3个月的贝伐珠单抗一线 治疗，并且治疗后至少3个月才
出现PD
该设定旨在确保延长治疗 能评估贝伐珠单抗的 持续VEGF抑制效应
人口学与基线特征：随机患者
Francisco, USA; 10Basel, Switzerland; 11Reutlingen, Germany
背景
贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶为基础的化疗是转移性结直肠癌一线 和二线治疗(既往未接受贝伐珠单抗患者) 的标准方案
VEGF是血管生成的早期和持续启动因素1，在临床前研究中，持 续的VEGF抑制可达到并维持肿瘤退缩2,3
14.6
10.1
HR=0.739; p=0.0071
自一线的OS (月)
BBP
无BBP
31.8
19.9
NR
27.5
18.7
NR
27.9
21.4
HR=0.752; p=0.012
来自观察性研究的数据为贝伐珠单抗持续治疗改善OS提供了临床假设 这需要得到随机对照研究的验证
BBP = 进展后继续使用贝伐珠单抗 SBP = 进展后的生存期 NR = 未报告
贝伐珠单抗的TML假设：临床证据
研究 (BBP / 无BBP) BRiTE1 (n=642 / n=531)
ARIES2 (n=408 / n=336)
USO3 (n=273 / n=368)
Baidu Nhomakorabea
中位SBP (月)
BBP
无BBP
19.2
9.5
HR=0.48; p<0.001
14.1
7.5
HR=0.52; p<0.001
TML ML18147: mCRC患者进展后继续使用贝伐珠单抗
背景、数据与临床启示
内部指导与培训教育幻灯片
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
并有持续的治疗效应
后续抗癌治疗：安全性人群
后续治疗 (包括抗EGFR药物)均衡 不太可能对OS数据产生干扰
因此，OS获益源自贝伐珠单抗， 而非后续治疗的不均衡
OS的亚组分析：ITT人群
亚组的治疗效应总体上与 全组人群一致
森林图显示女性的获益幅度 少于男性，但这可能只是一种
偶然发现
既往贝伐珠单抗治疗mCRC的 其他研究都没有发现贝伐珠单抗
贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗 显著延长PFS
HR=0.68, 提示降低32%的 进展风险
中位PFS延长1.6个月， 类似地，KM曲线显示
有持续的治疗效应
最佳总体疗效：可评估疾病人群
最佳总体疗效无显著性差异
患者既往已经接受过贝伐珠单抗 联合两药化疗的一线治疗；因此，
并不期望看到ORR的大幅提高
对于该组患者，疾病控制较 ORR更有意义 – 贝伐珠单抗联合
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
既往贝伐珠单抗联合化疗治疗首次进展后继续使用 贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌患者： 一项随机、III期、组间研究 – TML (ML18147)
在转移性结直肠癌患者的非随机观察性研究(BRiTE, ARIES)中， 首次进展后使用贝伐珠单抗联合化疗进行持续的抗血管生成治疗 较不持续贝伐珠单抗治疗延长生存期4,5
1. Ferrara et al. Nature Med 2003;9:669–76
2. Klement et al. J Clin Invest 2000;105:R15–24
贝伐珠单抗的TML假设：作用机制
VEGF是血管生成与肿瘤生长的 关键调节介质1
整个肿瘤生命周期中VEGF都有表达2,3
抑制VEGF是维持肿瘤控制并实现 长期生存获益的关键4–6
中止VEGF抑制将留下血管 再生长所需的支架7,8
1. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins 2005 4. Blazer, et al. JCO 2008; 5. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 6. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005 7. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 8. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
ML18147 研究设计 (III期)
一线贝伐珠单抗联合两药化疗 后患者被随机分为贝伐珠单抗 联合化疗或单纯化疗组，化疗
方案根据一线情况而交叉， 如一线使用奥沙利铂，则二线
进展后持续贝伐珠单抗治疗 耐受性良好，没有出现新的
不良事件
增加贝伐珠单抗后不增加 传统的化疗相关不良事件发生率
良好的耐受性使得患者 能继续接受积极的治疗
贝伐珠单抗特别关注的不良事件：安全性人群
不良事件发生率及严重程度 Con与ti贝nu伐ed珠u单se抗o适f 贝应伐症内珠的单抗 beyon既d 往pr研og究re报ss告io相n似is well tolerated with no new safety
3. Klement et al. Clin Cancer Res 2002;8:221–232 4. Grothey et al. J Clin Oncol 2008;26:5326–34
5. Cohn et al. J Clin Oncol 2010;28(15s):Abstr 3596
目标与目的
两组间患者人口学特征 分布均衡
一线接受含伊立替康(~60%)化疗 与含奥沙利铂(~40%)化疗的 患者比例与研究入组时的 临床实践一致
人口学与基线特征：随机患者 (续)
大部分患者(77%)随机前的6周内 接受末次贝伐珠单抗治疗
大部分患者出现肝外转移， 与总体mCRC人群一致
研究期间的二线化疗：随机患者
的治疗效果存在性别差异
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
PFS：ITT人群
研究达到了次要终点PFS
首次PD后继续贝伐珠单抗治疗的疗效与安全性还没有得到随机 临床研究的评估
TML (ML18147)是第一项评估贝伐珠单抗联合标准一线化疗进 展后继续使用贝伐珠单抗联合标准二线化疗治疗转移性结直肠癌 患者的随机、III期研究
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
D Arnold1, T Andre2, J Bennouna3, J Sastre4, P Österlund5, R Greil6, E Van Cutsem7, R von Moos8, I Reyes-Rivera9, B Bendahmane10, S Kubicka11
on behalf of the AIO, GERCOR, FFCD, FNCLCC, TTD, GEMCAD and AGMT groups
1. Grothey, et al. JCO 2008 2. Cohn, et al. ASCO 2010 3. Cartwright, et al. ESMO 2011
ML18147研究背景与时间点
2006年2月至2010年6月(LPI)间入组820例患者
220个中心 15个国家 (欧洲、沙特)
使用伊立替康；反之亦然
主要终点为OS，该终点是一个 关键的且临床相关的终点，尤其
是在二线治疗
使用分层因素平衡可能的 混杂因素，以避免因研究组间 异质性的存在而造成的偏差
统计学设计
一开始ML18147是一项得到地区 支持的研究，随后全球化， 并得到罗氏的资助
研究的效力能显示OS具有 临床相关性的差异
研究组的总体治疗持续时间 较单纯化疗组长约30%，提示
患者获益于贝伐珠单抗
不同的化疗方案中，贝伐珠单抗的 中位治疗持续时间相似，支持了 贝伐珠单抗的可结合性
不良事件概况：安全性人群
两组任何级别与严重的不良事件 (包括3-5级与5级)的总体发生率
相似
任何一组的3-5级不良事件 (发生率≥2%)：安全性人群
•总结
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
TML数据：总体概要
证实贝伐珠单抗治疗mCRC的OS获益：在一线治疗、既往未接 受贝伐珠单抗的二线治疗以及进展后的治疗中，贝伐珠单抗均延 长了OS 证实了一种概念：肿瘤进展可能提示的是化疗耐药而非贝伐珠单 抗耐药 提示OS最大化的最佳策略可能是尽早使用贝伐珠单抗，而将其 他选择保留到较为后续的治疗时使用 强调了治疗持续时间的重要性，并验证了贝伐珠单抗的作用机制， 提示持续的VEGF抑制是最大程度改善生存结果的关键
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
OS：ITT人群
研究达到主要终点 自随机起的OS
贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗 显著延长OS
HR=0.81, 提示降低19%的 死亡风险
中位OS延长1.4个月， 具有临床相关性，KM曲线 显示两条曲线较早分离，
作为德国和奥地利的地区性支持研究开始 (AIO KRK 0504)
在AIO方案下，261例患者参与随机
2008年11月：研究全球化，并且得到罗氏的资助 (ML18147)
主要终点从PFS改为OS，并修改了分层因素 样本量增加到能满足终点(n=810)分析的足够效力
2010年5月：罗氏决定将研究结果整理成档案
根据研究者判断选择使用 不同的两药联合化疗方案
各种化疗方案的使用分布均衡， 限制了混杂数据的可能
由于基础化疗发生交叉，从 奥沙利铂换为伊立替康或 反之亦然，60%的患者接受 奥沙利铂二线治疗，40%的患者
接受伊立替康二线治疗
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
化疗组获得SD/PR/CR的患者 比例高于单纯化疗组
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
治疗持续时间：安全性人群
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
背景 & 目标目的 研究设计与患者特征 主要终点：OS 次要终点：PFS与最佳总体疗效 安全性 总结与结论 •TML ML18147数据的启示
•总结
•TML ML18147数据：总体概要 & 背景
•ASCO 2012报告的ML18147研究数据
signals 特别关注的不良事件发生率
采用标准统计学方法，主要是 未经分层的分析，分层分析仅
是支持性的
主要入组条件
入组条件与既往贝伐珠单抗治疗 mCRC的研究相似
但重要的是，患者必须接受过 至少3个月的贝伐珠单抗一线 治疗，并且治疗后至少3个月才
出现PD
该设定旨在确保延长治疗 能评估贝伐珠单抗的 持续VEGF抑制效应
人口学与基线特征：随机患者
Francisco, USA; 10Basel, Switzerland; 11Reutlingen, Germany
背景
贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶为基础的化疗是转移性结直肠癌一线 和二线治疗(既往未接受贝伐珠单抗患者) 的标准方案
VEGF是血管生成的早期和持续启动因素1，在临床前研究中，持 续的VEGF抑制可达到并维持肿瘤退缩2,3
14.6
10.1
HR=0.739; p=0.0071
自一线的OS (月)
BBP
无BBP
31.8
19.9
NR
27.5
18.7
NR
27.9
21.4
HR=0.752; p=0.012
来自观察性研究的数据为贝伐珠单抗持续治疗改善OS提供了临床假设 这需要得到随机对照研究的验证
BBP = 进展后继续使用贝伐珠单抗 SBP = 进展后的生存期 NR = 未报告
贝伐珠单抗的TML假设：临床证据
研究 (BBP / 无BBP) BRiTE1 (n=642 / n=531)
ARIES2 (n=408 / n=336)
USO3 (n=273 / n=368)
Baidu Nhomakorabea
中位SBP (月)
BBP
无BBP
19.2
9.5
HR=0.48; p<0.001
14.1
7.5
HR=0.52; p<0.001