毒理学概述邓彦宏

致癌物 致畸物 致突变物等
毒素(toxin)
是活的生物有机体中存在的或 向外界释放、分泌的一类具有明显生物活性物 质。根据来源可分为动物毒素、植物毒素、微 生物毒素三类。
二.毒性（toxicity）
1.毒性 是指一种物质对机体造成损害的能 力。物质有毒与无毒是相对的，任何一种化 合物进入机体，只要达到一定剂量，均能对 健康产生有害作用。
苯巴比托钠盐 DDT 木印防已苦毒素 硫酸士的宁
大
大 大 大 大
鼠
鼠 鼠 鼠 鼠
900
150 100 5 2
烟碱
d-筒剑毒碱 河豚毒素 二恶英 肉毒杆菌毒素
大
大 大 豚 大
鼠
鼠 鼠 鼠 鼠
1
0.5 0.1 0.001 0.000,01
2.影响毒性的因素： ⑴与机体接触数量是决定因素。 ⑵与机体接触的方式、途径。 ⑶接触时间和频率 ⑷物质本身的化学性质和物理性质。
All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison. Parcelsus(1493-1548)
（3)微生物：可利用微生物的表型变化做 为致突变毒性的一种检测方法。如伤寒沙 门氏菌。 体内试验和体外试验各有其优点和局限性， 应主要根据实验研究的目的要求，采用最 适当的方法，并且互相验证。

人体观察

途径

通过中毒事故的处理和治疗 人体志愿者试验 低浓度（轻度） 短时间 可逆 常见案例 药物临床试验
人体实验和流行病学调查则可进一步深化和 证实在动物实验中所得到的资料。
毒理学的研究领域

管理毒理学 (Regulatory toxicology) 机制毒理学 (Mechanistic toxicology) 描述毒理学 (Descriptive toxicology)


描述毒理学(descriptive toxicology)
（4）过敏性反应 (hypersensibility) 也称变态反应(allergic reaction)。该反应 与一般的毒性反应不同。首先，某些作为半 抗原的化学物质(致敏原)与机体接触后，与 内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称 为致敏；当再度与该化学物质或结构类似物 质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的 过敏反应症状。化学物质所致的过敏性反应 在低剂量下即可发生，难以观察到剂量-反应 关系。损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症 状，重者可致休克，甚至死亡。
采用实验动物进行适当的毒性试验， 通过毒性鉴定为安全性评价和危险度管 理提供信息，获得用于评价人群和环境 特定化学物暴露的危险度信息。为化学 物的毒作用机制提供重要线索。
机制毒理学(mechanistic toxiicology)
主要研究化学物质对生物体产生毒性作用的 细胞、生化和分子机制，为建立敏感特异的预测实 验、安全性评价与管理、安全性化学物或药物的设 计和生产以及疾病的诊断和治疗提供科学依据。
按毒作用性质和部位分类
按毒物的用途及分布范围分类
工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等； 食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品：如药物、消杀剂等； 环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等； 生物毒素：如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物：如芥子气等战争毒素； 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。

外源化学物 或因素，例如： 放射性离子辐射 紫外线等 生物体(Biotic) 微生物(Microbes) 动物(Animals) 危害 生物机制 危险度评价和管理

作用目标(Target)


观察/研究目标



外源化学物 (Xenobiotics) 或因素



存在于环境中 可进入机体 并发生生物作用 外源化学物又称外源生物活性物
按化学结构和理化性质分类
按化学结构



芳香胺 卤代碳氢化学物 重金属等

按理化性质

气体 液体 粉尘等
按毒性级别分类

剧毒


高毒
低毒等
按毒作用的生理生化机制分类

巯基抑制剂


高铁蛋白形成剂
氧化剂
按毒作用性质和部位分类

按毒作用主要部位

肝毒物 肾毒物 神经毒物等

按毒物生物学效应
3.选择毒性（selective toxicity）系指一种 化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其 他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官 有毒性，而对其他组织器官不具有毒性作用。
化学毒物出现选择毒性的原因可能在于：
⑴物种和细胞学差异（如内酰胺抗菌机制） ⑵不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异
毒理学的研究方法

(2) 细胞：利用从动物或人的脏器新分离 的细胞(原代细胞，primary cell)或经传代 培养的细胞如细胞株(cell strain)及细胞系 (cell line) 。毒理学研究中常用的细胞株 有中国仓鼠肺细胞（ V79 ），中国仓鼠卵 巢细胞（CHO）。
毒理学的研究方法
毒理学的研究方法
体内试验(in
vivo test) 体外试验(in vitro test)。 人体试验 流行病学调查
毒理学的研究方法


体内试验
也称为整体动物试验。可严格控制接触条件。 实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、 仓鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采 用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。 检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行。 哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原 则上可外推到人。

内源化学物 (Endogenous - “Endobiotics”)


正常机体所原有的 正常生命代谢活动所产生的 病理状态下？
食品毒理学（Food
toxicology）是
运用毒理学的知识和方法，研究食品中 可能含有的外源化学物对食用者的毒作 用机理，检验和评价食品的安全性或安 全范围，并确定这些物质的安全限量， 从而达到确保机体健康的目的。
所有物质都是毒物，没有不是毒物的物 质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。 物质本身并非毒物，主要是剂量才使一 个物质变成毒物。
表1-1
化学物 乙醇 氯化钠 硫酸亚铁
某些化学物的半数致死量（LD50）
物 小 小 大 种 鼠 鼠 鼠 LD50（mg/kg) 10,000 4,000 1,500
硫酸吗啡
(可逆与不可逆作用（reversible effect and irreversible effect） 可逆作用：指停止接触化学毒物后，造成的 损伤可以逐渐恢复。
不可逆作用是指停止接触化学毒物后，损伤 不能恢复，甚至进一步发展加重。
化学毒物的毒性作用是否可逆主要取决于被 损伤组织的再生能力。
毒物分类 Toxicant Classification

为什么要分类？ 目的：

种类繁多 有助于了解毒物的化学和生物学特性 有助于制定法规 有助于管理 有助于毒理学研究

怎么分类？
毒物分类

按毒物的用途及分布范围分类
按化学结构和理化性质分类
按毒性级别分类
按毒作用的生理生化机制分类
毒理学的研究任务
建立评价外源性化学物对机体的有害作 用的方法，阐明有害作用的性质，发生 规律和机制；
为采取预防措施、制订安全限值和管理 部门决策提供科学依据。
毒理学的目的
毒理学的目的就在于研究外源化学 物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐 明剂量-效应(反应)关系，为制订卫生标 准及防治措施提供理论依据。
毒理学的研究方法


流行病学研究 对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流 行病学方法，将动物实验的结果进一步在人群 调查中验证，可从对人群的直接观察中，取得 动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件 真实，可获得制订和修订卫生标准的资料，以 及制定预防措施的依据。
毒理学各种研究方法的关系
体内试验是以实验动物为模型，最终目的是 通过外源化学物对实验动物的毒性反应，向人外 推，以期评估外源化学物对人的危险性。 体外实验主要用于筛选和预测急性毒性和机 制研究；
第一章
绪论
【目的】



掌握毒理学的基本概念、原理和方法 熟悉其研究领域、内容和任务 了解毒理学的过去、现在和发展趋势
第一节 概 述
毒理学(toxicology)
是研究外源化学物对机体的损害作用及作用机 制,并进行危险度评价和危险度管理的科学。
毒理学( Toxicology)

对象(Subject)
(5)特异体质反应（Idiosyncratic reaction） 某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某 些化学毒物表现出异常的反应性。如肌肉松弛 剂琥珀酰胆碱正常时可为血浆中的拟胆碱酯酶 迅速分解，故作用时间很短，如先天性拟胆碱 酯酶缺乏，则持续性的肌肉松弛，甚至呼吸暂 停。（高铁血红蛋白血症）

毒理学的研究方法


体外试验
利用游离器官、培养的细胞或微生物进行毒理学 研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初 步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研 究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并 且难以研究外源化学物的慢性毒作用。
毒理学的研究方法


体外试验
(1)游离器官：利用器官灌流技术将特定的液 体通过血管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、 肺、脑等)，借此可使离体脏器在一定时间内 保持生活状态，与受试化学物接触，观察在 该脏器出现有害作用。
（如磺胺类药物、黄曲霉毒素B1对小鼠和大鼠致癌作用）
⑶不同组织器官对化学毒物亲和力的差异（百草枯在肺脏
的蓄积、碘与甲状腺的高亲和力）： ⑷不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异：
三.毒效应
1.毒效应（toxic effect）是指化合物本身或代 谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时 间，与组织大分子成分互相作用的结果，是化 学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变， 故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用 （adverse effect or adverse response）。
2.毒性作用的特点是，在接触化学毒物后， 机体表现出各种功能障碍、应激能力下降、 维持机体稳态能力降低及对于环境中的其 他有害因素敏感性增高等。
3.毒作用的三个时相： 接触相(exposure phase) 毒物动力相(toxicologytic phase) 毒效相(toxic effect phase)
(2)局部与全身作用（local effect and systemic effect）


局部作用指发生在化学毒物与机体直接接触 部位处的损伤作用。（四环素牙） 全身作用是指化学毒物吸收入血后，经分布 过程达到体内其他器官所引起的毒效应。多 数引起全身作用的化学毒物并非引起所有组 织器官的损害，其作用点往往只限于一个或 几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官 （target organ）。
管理毒理学(regulatory toxiicology)
根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学 决策，协助政府部门制定卫生标准、相关法规 条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、 药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人 民群众身心健康的目的。
毒物、毒性和毒作用
一.毒物及其分类
1.毒物（Poison） 在一定条件下，以较小剂量进入机体就能 干扰正常的生理功能或生化过程，引起暂时或 永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质 称为毒物（toxicant，poison）。
毒物
活性物质的 有效剂量
毒物存在的
剂型和剂量 靶器官中与 受体相互作用
可吸 收的 毒物
吸收、分布 代谢、排出
出现
效应
毒物作用的三个时相
4. 毒效应分类 (1）速发与迟发作用（immediate effect and delayed effect）： 速发作用指某些化学毒物与机体接触后在短 时间内出现的毒效应。（氰化物） 迟发作用指机体接触化学毒物后，经过一定 的时间间隔才表现出来的毒效应。(反应停)