《人类生化遗传病》PPT课件

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治疗： 在婴儿出生后立即进行PKU筛查，一经确证，立刻 停乳，严格限制苯丙氨酸摄入 ➢用低苯丙氦酸水解蛋白来喂养患儿 ➢饮食治疗，如食用羊肉、大米、玉米、淀粉、糖 、蔬菜、水果等低苯丙氨酸的食物 ➢同时应限制如小麦、蛋类、肉、鱼、虾、乳类等 含丰富的苯丙氨酸食物的摄入
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生化遗传病
HbBart’s胎儿水肿综合征：(――／――) (α0 ／ α0 )
患者为α0地贫基因纯合子，4个α珠蛋白基因均缺失， 不能合成α链，导致胎儿的γ链聚合成四聚体Hb Bart， (γ4)。由于此种血红蛋白对氧亲和力高，造成组织 缺氧，导致胎儿水肿死亡。胎儿常于30～40周时流
产、死胎或娩出后半小时 内死亡，可伴发其它畸形。
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三 胶原蛋白病
Manfan综合征 成骨不全
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胶原蛋白病
AD
兰 成色 骨巩 不膜 全综
合
征
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四 受体蛋白病
家族性高胆固醇血症 AD不完全显性 LDL受体缺陷 血浆总胆固醇 纯合子 600-1200mg/dl
杂合子 300-400 mg/dl 正常人 130-200mg/dl
第八章 人类生化遗传病
DNA → mRNA → 蛋白质或酶
分子病 酶蛋白病(先天性代谢缺陷)
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第一节 分子病 分子病（molecular diseases）由于基因突变 使蛋白质的分子结构或合成的量异常，直接引起机体 功能障碍的一类疾病。
1949年Pauling提出分子病的概念
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分子病
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地中海贫血的分子机制:
(1)基因缺失： α基因缺失，引起α各型地中海贫血 (2) 基因突变： β珠蛋白基因突变，引起β各
型地中海贫血
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❖ α地中海贫血(α-thalassemia，α地贫)
分子机制 基因缺失 左侧缺失型 右侧缺失型 东南亚缺失型
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生化遗传病
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状
凝胶结构(如棒状结构)
红细胞扭曲
成镰刀状(即镰变)
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化 使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血 缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。
僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
血红蛋白 Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland
Hb F Hb A Hb A2
血红蛋白合成场所 卵黄囊 卵黄囊 卵黄囊 肝脾 骨髓 骨髓
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(三)、血红蛋白病的种类（hemoglobinopathy)
血红蛋白病
异常血红蛋白病: 由于珠蛋白基因异常而导致
合成的珠蛋白肽链结构与功 能发生异常。
(3)、整码突变(三联密码子插入或缺失)： 在α链基因的第116位后面插入3个密码 子（117-119），可形成Hb Grady病。
(4)、融合突变：由两种不同基因局部片段拼接而成的DNA 片段称融合基因。
如Hb Lepore病的β链由δ基因和β基因 融合而成。
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如HbLepore：类β链由δ＋β组成，N端与δ相同， C端与β相同。故称δβ链
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镰状细胞贫血症
镰刀型贫血症的发生率为8/100000 遗传方式：AR HBS两种形式①纯合子状态即镰状细胞贫血；
②杂合子状态
镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中，主要见于 非洲黑人 杂合子状态者占非洲黑人的20%美国黑人群的8%
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镰形细胞贫血(sickle cell anemia)
Gγ Aγ δ β
Gγ Aγ δ β GGγγ AAγγ δδ ββ
GGγ AAγ δδ ββ
Gγ Aγ δ βδ
Gγ Aγ δβ
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Hb Lepo2r4e
2 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血 Thalassemia） 遗传方式：AD不完全显性 珠蛋白基因突变导致某种珠蛋白肽链合成 减少或完全不能合成，α链与β链比例失衡所引 起的溶血性贫血。
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五 膜转运蛋白病 肝豆状核变性AR 由于铜转运蛋白缺陷
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囊胱性氨纤酸维 尿样 症变ARAR 由于肾由小于管C对l- 胱转氨运酸障等碍重吸收障碍
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第二节 酶蛋白病(先天性代谢病）
由于基因突变导致酶蛋白缺失或活性异常所引起的机 体代谢紊乱的疾病称为酶蛋白病或称先天性代谢缺陷。 （hereditary enzymopathy）。
❖ β地中海贫血(β -thalassemia， β地贫)
分子机制 基因突变
➢β基因编码序列突变——不能合成正常的β珠蛋白链 ➢β基因上游启动子序列突变——转录障碍 ➢β基因转录产物加工的信号序列突变——转录产物加工缺陷
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二 血友病(血浆蛋白病)
血友病A XR 凝血因子Ⅷ缺乏症
血友病B XR 血友病C AR
人类的酶有10 000种左右，已发现的先天性代谢缺 陷有2000多种，但目前已明确的酶仅200多种，只占酶总 数的2%左右。遗传方式以AR多见，AD和XR较少。
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一 酶蛋白病的发病机制
➢ 编码酶蛋白的结构基因发生突变，引起酶蛋白 结构异常或缺失 ➢ 基因的调控系统发生异常，使之合成过多或过 少的酶
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氨基酸代谢病
蛋白质
蛋白质
Phe
PAH
苯丙氨酸
Tyr
Tyrosinase
酪氨酸酶
多巴
羟化酶
苯丙酮酸
Tyrosinase 黑色素
苯乳酸
苯乙酸
苯酮
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生化遗传病
临床表现： （1）以智能发育不全为主 要特征，典型PKU患儿出生 时，外貌正常，约至3－4 个月时，渐出现智能发育 不全，癫痫 （2）患者毛发发黄，肤白， 甚至虹膜呈黄色 （3）患儿尿和汗有一种特 殊的鼠样腐臭。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
患儿双亲的基因型为α0 地贫杂合子(α α ／ ――)和α＋ 地贫 杂合子 (α α ／ α ― )
婚配后其子女有1/4机会正常， 1/4机会成为α＋地贫 杂合子， 1/4机会α0 地贫杂合子， 1/4机会血红蛋白H 病
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胚胎 胚胎 胚胎 胎儿 成人 成人
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胚胎早期： HbGower1 ξ2ε2 HbGower2 α2ε2 HbPortland ξ2γ2 8周以后：HbFα2γ2占优势 36周后：β急速上升，γ速度下降
出生3个月后：HbA 占优势
%
100
肽 80 ζ
链 60 （
40
）
20
γ ε
α β
δ
在人体不同 发育阶段，上 述各种Hb先 后出现，并且 有规律地相互 更替。
正常二倍体细胞有4个α基因
16p13.33→P13.11
胚胎期
5′ ζ
胎儿期和成人
ψζ ψα1 α2 α1 3′
5′
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IVS1 IVS2 3′
31 32 99
100 141 9
β基因簇 ：位于11号染色体短臂，每条染色体上有 ε、Gγ、Aγ、ψβ1、δ、β，总长度为70kb，每个基 因排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-ψβ-δ-β-3′，总长度 为70kb， β基因有3个外显子和2个内含子。
02
4 6 8 出生 2
468
妊娠月龄
精品医学出生月龄
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(二)、人类珠蛋白基因的结构与表达
α珠蛋白基因簇 ：控制类α链合成 珠蛋白基因 β珠蛋白基因簇 ：控制类β链合成
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α基因簇：位于16号染色体短臂，上有2个α基因，1
个ξ基因，以及2个假基因ψξ、ψα1；基因排列顺序 为：5′-ζ-ψζ-ψα1 -α2-α1-3′，总长度为30kb。 每个α基因有3个外显子和2个内含子。
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异常： 底物堆积 产物缺乏 旁路代谢异常
S1 E1-2 S2 E2-3 S3 E3-4 S4 E4-5 S5
S4 E3-P P
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二 举例
氨基酸代谢缺陷
➢苯丙酮尿症 ➢白化病 ➢尿黑酸尿症
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苯酮尿症（phenylketouria,PKU） AR
群体发病率约1／16000，新生儿筛查重点项目 发病机制： （1）本病由苯丙氨酸羟化酶（ PAH）基因突变使患者PAH遗传性 缺乏引起。 （2）苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸并在体内 累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。
珠蛋白生成障碍性贫血: 珠蛋白基因缺失或缺陷
（地中海贫血）
而致珠蛋白肽链合成速 率降低，导致α链与非
α链合成不平衡 。
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1 异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin)
异常血红蛋白病
镰状细胞贫血症（HBS） 血红蛋白M病（HBM） 不稳定血红蛋白病 氧亲和力异常血红蛋白病
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β地中海贫血
β0地贫 ：β链完全不能合成 β＋地贫 ：β链有部分能合成
βA ：β链能正常合成
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地 重型地贫：(0／0 、0／+)
贫 临
中间型地贫(+／+)
床 类 轻型地贫：(0／A 、+／A)
型
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地中海贫精品血医面学 容
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发病机理：Hb Bristol β67Val→Asp易在细 胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体
临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、 肝脾肿大
遗传方式：AD
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生化遗传病
异常血红蛋白病的分子机制: (1)、置换突变
错义突变：β6 GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸， 如镰状细胞贫血症。
终止密码突变：如α第142 TAA为终止密码，TAA→ CAA为编码谷酰胺，突变形成172个 氨基酸的α链（141 →172） 如Hb Constant Spring 病。
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常)
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α地贫的临床分类及发病机制
类型
基因型
缺失 α珠蛋白数量
Hb Barts胎儿水肿综合征 血红蛋白H病(HBH) 标准型α地贫(轻型)
静止型α地贫
0/0 +/0 A/0
--/--
-/-/--
+/+ A/+
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-//-
0 25% 50%
75%
胚胎期
5′ ε
11P15.5
胎儿期
成人期
Gγ Aγ ψβ δ β 3′
IVS1 IVS2
5′
3′
30 31 104
105 146
正常二倍体细胞有2个β基因
β基因的表达效率是α基因的精品2医倍学
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在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。
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发育阶段 胚胎 胚胎 胚胎 胎儿 成人 成人
珠蛋白
血红蛋白
2条类β链 : ε、Gγ、Aγ、δ、β
HB
血红素
链 ，146个aa组成。
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不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白
血红蛋白
组成血红蛋白的肽链 发育阶段
Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland Hb F Hb A Hb A2
ζ2ε2 α2ε2 ζ2Gγ2，ζ2Aγ2 α2Gγ2，α2Aγ2 α2β2 α2δ2
无义突变： β第145酪氨酸密码子TAT → TAA终止密 码子，肽链合成提前终止。（146 →144） 如Hb Mckees-Rock
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(2)、移码突变：如α138位丝氨酸密码子TCC缺失一个C使 其后的阅读框改变，使142位终止密码 子变成可读密码子造成α链增加了5个氨 基酸，可形成Hb Wayne病。
α–珠蛋白生成障碍性贫血 (α地中海贫血)
α链生成减少或完全不能合成者 β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血)
β链生成减少或完全不能合成者
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生化遗传病
α0地贫 ：α链完全不能合成(――）
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因
α＋地贫 ：α链有部分能合成 （α－）
1条16号染色体上缺失1个α基因
β6 GAG→GTG，谷氨酸→缬氨酸
HBA→ HBS
HbA
GTG CAT CTG ACT CCT GAG GAG
HbS
GTG CAT CTG ACT CCT GTG GAG
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生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA HbS
O2
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镰状细胞贫血
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机制:
β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降
(根据异常蛋白的功能和分布分为)
血红蛋白病 血浆蛋白病 胶原蛋白病 受体蛋白病 膜转运蛋白病
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一 血红蛋白病
血 红 蛋 白 病 （ hemoglobinopathy ） 是 由 于 血红蛋白分子结构或合成量异常而引起的疾病。
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(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化
2条类α链 : ζ 、α链，141个aa组成
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血红蛋白M 病 HBA→HBM 遗传方式：AD
产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细 胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。
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Hb Bristol不稳定血红蛋白病