巨噬细胞极化在非肿瘤性肝脏疾病中的作用机制及其靶向治疗

!L"!巨噬细胞极化在非肿瘤性肝脏疾病中的作用机制及其靶向治疗
陈玮钰１
，覃小宾１
，乐滢玉１
，王　涵１
，隆晓荣１
，毛德文
２
１
广西中医药大学研究生院，南宁５３０００１；２广西中医药大学第一附属医院肝病科，南宁５３００２３摘要：巨噬细胞作为重要的免疫细胞，参与维持肝内微环境稳态的关键过程。

近年研究发现不同肝脏疾病均可诱发巨噬细胞极化（ＭＰＰ），形成功能互为拮抗的Ｍ１和Ｍ２表型，前者可促进清除病原体和抑制肿瘤进展，后者发挥抗炎和促进组织修复的作用。

然而，ＭＰＰ在不同肝脏疾病或疾病不同病理阶段中的作用机制及表型转换存在明显差异。

本文着重介绍了肝内巨噬细胞的起源及其极化特性，归纳探讨ＭＰＰ在病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化等非肿瘤性肝病中发病机制和治疗药物的研究进展，旨在挖掘ＭＰＰ在调控肝脏疾病免疫应答和炎症反应方面的潜力。

关键词：
肝疾病；巨噬细胞活化；病理过程；免疫疗法基金项目：国家自然科学基金（８１９６０８４１，８２０６０８４８）；广西自然科学基金创新研究团队项目（２０１８ＧＸＮＳＦＧＡ２８１００２）
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｎｏｎ－ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ
ＣＨＥＮＷｅｉｙｕ１，
ＱＩＮＸｉａｏｂｉｎ１，ＬＥＹｉｎｇｙｕ１，ＷＡＮＧＨａｎ１，ＬＯＮＧＸｉａｏｒｏｎｇ１，ＭＡＯＤｅｗｅｎ２．
（１．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｎｉｎｇ５３０００１，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄ ｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｎｉｎｇ５３００２３，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＭＡＯＤｅｗｅｎ，ｍｄｗｂｏｓｈｉ２００５＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－９４３８－９３２５）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ａｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓ，ａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｋｅｙｐｒｏｃｅｓｓｅｓｔｈａｔｍａｉｎｔａｉｎｔｈｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｏｆｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｍｉｃｒｏｅｎ ｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｃａｎｉｎｄｕｃｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ（ＭＰＰ）ａｎｄｆｏｒｍＭ１ａｎｄＭ２ｐｈｅｎｏ
ｔｙｐｅｓｗｉｔｈｍｕｔｕａｌａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｔｈｅｆｏｒｍｅｒｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｃｌｅａｒａｎｃｅｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｓａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，
ｗｈｉｌｅｔｈｅｌａｔｔｅｒｅｘｅｒｔｓａｎａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅａｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｓｗｉｔｃ
ｈｉｎｇｏｆＭＰＰｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｏｒａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｇｅｓｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｎｄｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆＭＰＰｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓｏｆｎｏｎ－ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓｖｉｒａｌｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ，
ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＭＰＰｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ；ＭａｃｒｏｐｈａｇｅＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ；
ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃＰｒｏｃｅｓｓｅｓ；
Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：
ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（
８１９６０８４１，８２０６０８４８）；
ＧｕａｎｇｘｉＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＩｎｎｏｖａ
ｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＴｅａｍＰｒｏｊｅｃｔ（２０１８ＧＸＮＳＦＧＡ２８１００２
）
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．１１．０４２
收稿日期：２０２２－０３－３１；录用日期：
２０２２－０５－１４通信作者：毛德文，ｍｄｗｂｏｓｈｉ２００５＠１６３．ｃｏｍ 肝脏是人体内维持正常生命活动的重要器官，具有强大的先天免疫力，以抵抗来自外界或胃肠道的病原体。

药物损伤、病毒感染、过量饮酒等多种致病因素在很大程度上影响着肝脏的正常生理功能，进而导致组织炎症坏死、弥漫性纤维化增生、再生结节形成等病理改变［１
］。

据统计［２
］，全球每年约有
２００万人死于肝病，占所有病死人数的３．５％，
且上述两项数据仍呈现上升趋势。

深入阐明非肿瘤性肝病的发病机制，探索潜在诊断和治疗的新靶标以阻断肝病癌变的进程，意义不容小觑。

巨噬细胞是人类天然免疫体系的一个重要部分，在肝脏免疫防御、组织重塑及动态平衡维持方面具有不可或缺的意义。

未成熟巨噬细胞在内外环境改变的刺激下分化为不同的表型，
表现出的特征和作用多种多样，从而在机体生理和病理活动中发挥不同的功能，这一过程称为巨噬细胞极化（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏ ｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ＭＰＰ）［３
］。

研究［４－５
］表明，ＭＰＰ具有改善脂肪变性和炎
症损伤、抑制肿瘤微环境等作用，能够阻断甚至逆转肝脏病变。

然而，目前研究报道多集中在ＭＰＰ的作用机制及其对肝癌发
生发展的影响［６－７
］，肝脏中巨噬细胞的来源、ＭＰＰ的过程及其对不同类型非肿瘤性肝病的影响仍有待进一步论述。

本文就ＭＰＰ与病毒性肝炎、酒精性肝病（ＡＬＤ）、非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）和肝纤维化等非肿瘤性肝病诊疗相关的最新研究进行总结和讨论，以期为研究调节ＭＰＰ靶向治疗非肿瘤性肝脏疾病提供理论依据。

１　肝巨噬细胞的来源巨噬细胞是人体内最丰富的免疫细胞，约占人体巨噬细胞总
数的９０％［８
］，具有异质性、高可塑性和极化特性。

肝巨噬细胞由常驻的Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞和单核细胞来源的巨噬细胞组成。

Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞起源于卵黄囊的红髓祖细胞，广泛存在于肝血窦中，具有清除病原体、调节铁代谢等作用［９
］，在维持肝代谢的动态平衡中占主导地位，同时发挥着前哨作用。

当肝脏受到损伤形成病变时，Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞接收到体内平衡紊乱的信号后，一方
面分化为不同的表型，产生促炎因子或抗炎因子，以促进或拮
９
４６２陈玮钰，等．巨噬细胞极化在非肿瘤性肝脏疾病中的作用机制及其靶向治疗
Copyright ©博看网. All Rights Reserved.
抗炎症反应；另一方面，Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞通过释放趋化因子，将骨髓、腹膜腔和脾脏中大量的巨噬细胞招募至肝脏中分化成单核细胞来源的巨噬细胞［１０］，这些细胞具有与Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞相似的高可塑性和异质性，共同参与肝脏疾病中的多种过程，如炎症损伤加重或消退、促进或抑制肿瘤进展等。

巨噬细胞是急慢性肝损伤和修复过程的重要参与者，对维持肝稳态起到至关重要的作用，但在肝脏内细菌感染过程中发挥协调炎症反应和组织修复作用后即出现死亡，因此巨噬细胞死亡代表着体内细菌清除和炎症反应消退。

值得注意的是，当前研究［１１－１２］中发现这一现象在无菌性肝病中的可信度却存在较大的争议。

２　ＭＰＰ及其生物学特性
ＭＰＰ作为肝脏疾病发病过程中的一个中间环节，在病原体、炎症反应等信号的刺激下被激活，产生不同的表型，进而通
过作用于多个信号通路发挥功能。

ＭＰＰ的表型可分为经典激活的Ｍ１型巨噬细胞和交替激活的Ｍ２型巨噬细胞。

两种表型在肝病的进展中发挥着相反的调节作用［１３］，前者主要被ＩＦＮγ、脂多糖、Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲ）等诱导，分泌许多促炎细胞因子参与炎症反应，发挥促炎、清除病原体和抗肿瘤等作用；后者主要由ＩＬ－４和ＩＬ－１３诱导而来，释放ＩＬ－１０、
ＴＧＦβ和精氨酸酶１等抗炎细胞因子，发挥抗炎、促进组织重塑和加速肿瘤形成等作用。

Ｍ１、Ｍ２型巨噬细胞在特定环境中可
以相互转换。

此外，Ｅｒｂｅｌ等［１４］在细胞实验中发现与Ｍ１、Ｍ２型巨噬细胞具有不同形态结构、基因表达模式和生物学功能的
Ｍ４型巨噬细胞，该细胞是巨噬细胞分化的最后阶段，通过依赖性调节基质金属蛋白酶７和钙结合蛋白Ｓ１００Ａ８的共表达，能
够降低动脉粥样硬化病变的风险。

ＭＰＰ与各种肝脏疾病、肺系疾病及癌症密切相关，深入了解ＭＰＰ的作用机制，并通过转换ＭＰＰ的生物学状态从而调控
疾病的炎症反应或抑制肿瘤进展具有重要的临床意义，是当前研究热点。

回顾国内外近３年对ＭＰＰ相关信号通路的研究，主要涉及ＴＬＲ／ＮＦ－κＢ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、ＴＧＦβ／Ｓｍａｄｓ、Ｎｏｔｃｈ、ＰＰＡＲγ、微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ、ＪＮＫ／ＭＡＰＫ、
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ、Ｃａｓｐａｓｅｓ等信号通路［３，１５－１８］，一个或多个信号通路的共同参与是ＭＰＰ在肝脏非肿瘤性疾病中发挥多层次、多
方位调控作用的重要因素。

３　ＭＰＰ与非肿瘤性肝脏疾病的相关性
３．１　ＭＰＰ与ＨＢＶ感染　肝炎病毒感染提高了慢性肝炎形成的风险，进一步发展可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发生。

在我国，ＨＢＶ感染是导致肝细胞癌的首要病因［１９］。

然而，目前临床上除丙型肝炎可治愈外，其余病毒性肝炎的治疗主要是通过调节人体免疫系统的功能以降低病毒的复制率［２０］。

巨噬细胞在清除病原体和抗病毒的过程中起着关键作用。

ＨＢＶ感染相关肝损伤与ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞杀伤感染的肝细胞有关，并且ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞的抗病毒能力受到肝脏Ｔ淋巴细
胞的调控［２０］。

Ｙｉ等［２１］研究发现ＨＢｃＡｇ通过激活ＴＬＲ２／ＮＦ－κＢ信号通路，显著抑制Ｍ２极化分子的表达，并促进了ＩＬ－６和ＴＮＦα等促炎细胞因子的产生，从而下调肝脏Ｔ淋巴细胞的免疫抑制活性，增强ＣＤ８＋Ｔ淋巴细胞的抗病毒作用。

此外，
ＨＢＶ编码的ｍｉＲＮＡ在巨噬细胞极化中的作用也逐渐受到重视，Ｚｈａｏ等［２２］研究证实，ＨＢＶ编码的ｍｉＲＮＡ－３可以促进Ｍ１型巨噬细胞极化，发挥抗ＨＢＶ的作用，其机制可能是作用于细胞因子信号抑制因子５（ｓｕｐ－ｐｒｅｓｓｏｒｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ５，
ＳｏＣｓ５）的低表达，而ＳｏＣｓ５是ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号的正反馈抑制因子，从而抑制该信号通路以促进Ｍ２型巨噬细胞向Ｍ１表型转
换；同时，外泌体中的ｍｉＲＮＡ－３也促进了Ｍ１型巨噬细胞的极化，以上２个层面的综合作用使肝脏清除病原体的能力得以加强。

但最新研究［２３－２４］却提出了不同的观点，ＭＰＰ能够在ＨＢＶ诱导的免疫损伤和肝脏病理学中发挥治疗作用，关键在于
ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ的分泌有助于ＭＰＰ从Ｍ１向Ｍ２表型极化发展，其作用机制是ＨＢｓＡｇ和ＨＢｅＡｇ通过上调去乙酰化酶
１（ｓｉｒｔｕｉｎｓ１，ＳＩＲＴ１）的表达，进而促进Ｎｏｔｃｈ１胞内结构域的去乙酰化，导致Ａｋｔ磷酸化增加和巨噬细胞中ＮＦ－κＢ核转位减
少，抑制肝脏中Ｍ１表型表达的同时增加Ｍ２标志物，导致细胞内促炎因子与抗炎因子的比例下调，实现靶向巨噬细胞中
ＳＩＲＴ１／Ｎｏｔｃｈ１通路对ＨＢＶ的免疫治疗。

乙型肝炎疫苗接种是预防和控制慢性乙型肝炎的重要手段，当今治疗聚焦在如何消除或灭活病毒感染肝细胞中的共价闭合环状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ），ｃｃｃＤＮＡ在肝细胞核中的持续存在是
ＨＢＶ在患者体内长期潜伏的主要原因［２０］。

ＨＢＶ感染所致的肝细胞损伤主要通过参与病毒抗原的免疫反应所介导，而干预
ＭＰＰ的不同状态是调节肝内免疫微环境的关键手段。

虽然目前对于ＨＢＶ调节巨噬细胞功能的分子机制存在不同的观点，
但这也为慢性乙型肝炎免疫新疗法的研发提出了重要的思路，以有效干预ｃｃｃＤＮＡ的形成和活性，从而治愈ＨＢＶ感染。

３．２　ＭＰＰ与ＡＬＤ　ＡＬＤ是指乙醇在肝代谢过程中直接或间接诱发的炎症反应，其特征是进行性肝脂肪堆积与变性、肝纤维
化甚至肝硬化，占全球酒精相关性死亡病因的２５％［２５］。

酒精摄入不仅会导致肠道菌群失调，还会引起细菌过度生长，增加肠道通透性使内毒素从肠道转移至肝脏，从而激活肝脏中的免疫反应。

当ＡＬＤ发生时，以Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞为主的巨噬细胞将根据肝微环境极化为Ｍ１型或Ｍ２型，对抗乙醇诱导的正常肝细胞凋亡和脂肪变性。

Ｐａｎ等［２５］研究发现，在ＡＬＤ小鼠模型中，前列环素合酶通过ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号通路促进巨噬细胞由Ｍ１向Ｍ２表型极化，同
时增强了ＩＬ－６的表达。

ＩＬ－６是一种促炎细胞因子，但其可以通过抑制ＳＴＡＴ１的激活起到抗凋亡、保肝护肝的作用。

同样的，Ｌｕｏ等［２６］研究发现Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞中ＴＬＲ２的低表达和ＴＬＲ３的高表达可激活ＳＴＡＴ３，进一步诱导抗炎细胞因子ＩＬ－１０的产生，促进巨噬细胞由Ｍ１向Ｍ２表型转换，减轻ＡＬＤ。

此外，在乙醇刺激下，肝脏中的巨噬细胞表现出对脂多糖更高的敏感性，从而分泌更多的促炎细胞因子，并使参与Ｍ１／Ｍ２超极化的ｍｉＲＮＡ在ＡＬＤ中聚集并协调表达，其中细胞外囊泡中的ｍｉＲ
ＮＡ－２７ａ诱导未成熟的巨噬细胞向Ｍ２表型极化，减轻酒精性肝损伤［２７］。

在另一项乙醇诱导的体内外实验［２８］中发现，脑和肌肉
芳香烃受体核转运样蛋白１作为巨噬细胞转化的关键调节因子，在过表达条件下会阻断糖酵解途径从而显著抑制Ｍ１型极化，减轻炎症反应的程度。

因此，ＡＬＤ的发病机制与ＭＰＰ密切相关，巨噬细胞的Ｍ２型极化可能更有利于对ＡＬＤ的治疗。

迄今为止，ＡＬＤ相关研究尽管在控制肝损伤方面取得一定的进展，但依然没有确切的预防性治疗手段。

近期一项研究［２９］表明，在ＡＬＤ小鼠动物实验中，随着肝脏中Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的耗
０５６２临床肝胆病杂志第３８卷第１１期２０２２年１１月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１１，Ｎｏｖ．２０２２
Copyright©博看网. All Rights Reserved.
竭，高丰度的细胞毒性神经酰胺和游离胆固醇可加剧肝内脂质积累和脂肪变性的程度，提示Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞对ＡＬＤ相关肝损伤具有一定的修复和保护作用。

Ｐａｔｅｌ等［３０］研究发现，二甲双胍和益生菌可有效改善乙醇诱导的氧化应激和炎症反应，增强
Ｍ２型巨噬细胞的极化。

因此，针对ＡＬＤ早期有效的治疗，可从平衡肝脏中Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞水平和干预巨噬细胞向Ｍ２型极化两
方面入手。

３．３　ＭＰＰ与ＮＡＦＬＤ　肝脏的先天免疫机制是ＮＡＦＬＤ中炎性反应及其他病理表现的关键驱动因素［３１］。

Ｙｏｓｈｉｉ等［３２］在
ＮＡＦＬＤ的动物模型中发现，脂肪堆积引发了巨噬细胞在肝内聚集，在早期阶段分化的Ｍ２型巨噬细胞增多，而晚期则促进Ｍ１
型巨噬细胞的极化。

这一发现为探索巨噬细胞在ＮＡＦＬＤ中的作用提供了一定启示，可能通过调节ＭＰＰ控制疾病的进展。

ＭＰＰ在ＮＡＦＬＤ中发挥作用需涉及多个信号通路的共同调节，靶向调节ＭＰＰ可能是一个潜在的治疗策略。

非酒精性脂肪
性肝炎（ＮＡＳＨ）是ＮＡＦＬＤ较为严重的阶段，此时肝细胞发生了以脂肪变性为基础的全身性促炎反应。

肝脏中Ｍ１型巨噬细胞的浸润和促炎细胞因子分泌的增加可激活ＴＮＦ样配体１畸变的过表达，加重肝内的炎症损伤和细胞凋亡［４］。

另有研究［３３］证实，与高脂饮食喂养下的正常小鼠相比，肝细胞特异性Ｘ－ｂｏｘ结合蛋白－１基因敲除小鼠通过增加Ｍ２型巨噬细胞的极化，减少促炎细胞因子的分泌，可降低体内脂质积累的程度以治疗
ＮＡＳＨ；Ｘ－ｂｏｘ结合蛋白－１抑制剂可降低ＴＧＦβ１的表达，从而阻断肝星状细胞（ＨＳＣ）的活化，以预防肝纤维化的发生。

目前尚无获批的ＮＡＦＬＤ药物上市，仍需进一步的研究与临床论证。

Ｓｕｎ等［３１］研究发现，金丝桃苷可能具有预防ＮＡＦＬＤ病理进展的治疗潜力，其作用机制是通过上调Ｎｒ４Ａ１的表达以促进巨噬细胞从Ｍ１表型向Ｍ２表型转化。

值得注意的是，近期一项研究［３４］发现，泽泻提取物可通过激活肝脂联素和法尼醇Ｘ受体通路显著抑制肝组织中巨噬细胞的内流，减少炎性细胞因子的分泌，并下调促纤维化基因的表达，进而改善高脂饮食导致的
ＮＡＳＨ。

由此可见，ＮＡＦＬＤ的治疗研究可在调整患者饮食架构的基础上，充分发挥天然植物（特别是中草药）多靶点、多途径的独
特优势，进一步挖掘其中的有效成分和药理作用。

３．４　ＭＰＰ与肝纤维化　肝纤维化是指由各种病原体引起肝内结缔组织弥漫性增生，导致纤维性瘢痕形成的病理过程。

肝纤
维化的本质是肝脏对慢性损伤反复病理修复的结果，其主要病理特征是ＨＳＣ的激活导致细胞外基质过度沉积。

肝内巨噬细胞对ＨＳＣ的调节具有双重作用，一方面可以持续激活ＨＳＣ加重肝纤维化程度，另一方面还能够促进ＨＳＣ凋亡和细胞外基质降解以逆转肝纤维化进展［３５］。

ＭＰＰ调节肝纤维化的发病机制复杂，影响因素繁多。

近期一项分别由日本血吸虫和ＣＣｌ４诱导的肝纤维化动物模型实
验［３６］引起了广泛关注，研究表明，Ｍ１和Ｍ２型巨噬细胞均参与了肝纤维化的每一个阶段，在日本血吸虫感染模型中，极化的
Ｍ２型巨噬细胞占主导地位；而在ＣＣｌ４诱导模型中，Ｍ１型巨噬细胞发挥着更为关键的作用。

因此，干预巨噬细胞的极化方向
可能与肝内微环境中细胞因子的改变密切相关，其中具体的作用机制尚未完全清晰。

最新研究［３７］显示，多房棘球绦虫在感染过程中，通过激活ＲｈｏＡ－ＭＡＰＫ信号途径，驱动巨噬细胞向Ｍ２型极化，加速ＨＳＣ活化并维持该状态，从而引起肝纤维化。

相反，另一项研究［３８］发现，卵泡抑素样蛋白１基于巨噬细胞内丙酮酸激酶Ｍ２的重编程功能，通过促进Ｍ２－型丙酮酸激酶（ｐｙｒｕ
ｖａｔｅｋｉｎａｓｅＭ２，ＰＫＭ２）磷酸化和核转位，减弱ＰＫＭ２的泛素化，增强ＰＫＭ２的依赖性糖酵解，从而诱导Ｍ１型极化，肝内增加的中
性粒细胞和促炎细胞因子使肝纤维化的程度不断加重。

综上所述，ＭＰＰ在这些研究中截然不同的极化方向看似方枘圆凿，实则反映的是ＭＰＰ在不同肝纤维化致病因素和病理阶段中发病过程和作用机制的差异。

因此，在针对肝纤维化的治疗可以根据不同的发病因素调节ＭＰＰ表型的转换，发挥与病因相适应的干预功能，但这一假设仍需更多的研究数据加以佐证。

目前，Ｍ１和Ｍ２型巨噬细胞均可能是肝纤维化呈现恶化趋势的重要原因，靶向ＭＰＰ调控肝脏免疫稳态是肝纤维化的一种潜在治疗策略。

Ｌｉｕ等［３９］研究发现，源于天然海洋资源的壳寡糖具有强大的免疫调节和护肝作用，可以通过ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号通路介导免疫效应，同时抑制Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的Ｍ１和Ｍ２表型极化以趋于ＭＰＰ平衡，壳寡糖的免疫双重调节作用在减轻肝损伤并减少胶原沉积的过程中扮演了重要的角色。

因此，肝纤维化作为一个可逆的过程，ＭＰＰ对于缓解炎症和组织修复是必不可少的，肝内巨噬细胞表型转换的平衡紊乱与纤维化形成密切相关，在不同肝内微环境衍生的刺激下免疫调节ＭＰＰ的平衡以减少ＨＳＣ的活化是抗纤维化的关键环节。

３．５　ＭＰＰ与其他非肿瘤性肝病　随着ＭＰＰ作用于ＨＢＶ感染、
ＡＬＤ、ＮＡＦＬＤ、肝纤维化的动物实验和临床研究均取得了越来越可观的疗效，众多国内外学者逐渐关注到ＭＰＰ在治疗自身免
疫性肝病、肝衰竭等其他非肿瘤性肝病中广阔的研究前景。

自身免疫性肝病是一种与异常免疫刺激相关的慢性肝病，包括自身免疫性肝炎（ＡＩＨ）、原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原发性硬化性胆管炎及其重叠综合征。

其中，ＡＩＨ以肝实质破坏和慢性肝纤维化形成为主要特征，进一步发展可导致肝衰竭。

Ｌｉ等［４０］研究发现，ＰＢＣ患者肝内Ｊａｇｇｅｄ１－Ｎｏｔｃｈ信号通路的表达增强，促进了巨噬细胞向Ｍ１型极化，造成肝祖细胞异常扩增，恶性串扰肝内正常细胞的有效再生。

另有研究［４１］证实，胆管细胞来源的外泌体ｌｎｃＲＮＡＨ１９可通过ＣＣＬ－２／ＣＣＲ－２信号通路促进Ｍ１型巨噬细胞的极化，加剧ＰＢＣ患者的肝内炎症反应。

相反，在刀豆球蛋白Ａ诱导的ＡＩＨ小鼠实验［４２－４３］中，脾切除和ＩＬ－３４均可通过驱动Ｍ２型巨噬细胞的极化，明显抑制肝脏炎症和肝纤维化的发展，实现对肝脏的免疫保护。

另有研究［４４］表明，ＥＺＨ２作为ＭＰＰ和自身免疫炎症的共同调节因子，在介导Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３过表达以诱导肝内巨噬细胞从Ｍ２表型向
Ｍ１表型转换的过程中起到关键作用，加快ＡＩＨ的发生发展。

同时，ＥＺＨ２抑制剂能够促进ＡＩＨ中Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的Ｍ２表型极
化标志物表达上调，且Ｍ１标志物的表达水平明显下降，可作为防治ＡＩＨ的新型靶点。

由此可见，ＭＰＰ在自身免疫性肝病中的作用值得重视，当前研究结果表明Ｍ１型巨噬细胞的增加可能加重自身免疫性肝病及其炎症反应，而Ｍ２型巨噬细胞具有免疫调节功能，有利于减轻自身免疫性肝病的发展。

肝衰竭是所有慢性肝病的终末阶段，此时肝功能处于失代偿的状态，与肝脏相维系的解毒、合成、代谢、免疫等功能全面崩溃，属于肝脏疾病的急危重症。

近期一项对ＨＢＶ相关慢加急性肝衰竭患者的临床研究［４５］结果表明，当ＨＢＶ相关肝病发展至肝衰竭阶段时，肝内与免疫麻痹相关的氯离子细胞内通道
１５６２
陈玮钰，等．巨噬细胞极化在非肿瘤性肝脏疾病中的作用机制及其靶向治疗Copyright©博看网. All Rights Reserved.
３显著减少，进而通过抑制ＮＦ－κＢ信号通路使ＭＰＰ从经典激活变为交替激活，增多的Ｍ２表型巨噬细胞与ＨＳＣ相互作用刺
激胶原蛋白形成，造成患者不良预后的发生。

４　总结与展望
ＭＰＰ在许多非肿瘤性肝脏疾病的免疫应答和炎症调控等生理过程中扮演着重要角色。

不同的肝脏疾病诱发肝内微环
境紊乱，刺激ＭＰＰ为功能互为拮抗的Ｍ１和Ｍ２表型，其中Ｍ１表型作用偏向于清除病原体和抑制肿瘤进展，而Ｍ２表型在抗炎和促进组织修复方面更具优势。

值得注意的是，虽然ＭＰＰ作用于各种非肿瘤性肝病的干预机制不尽相同，但均可产生较好的保肝护肝作用，提示其在预防和治疗肝脏疾病中具有深远的开发利用价值。

然而，ＭＰＰ在肝硬化、药物性肝损伤和肝缺血再灌注损伤等肝脏疾病中表达机制的相关研究却鲜有报道，故尚需对该领域进一步深入研讨。

ＭＰＰ作用于各种非肿瘤性肝病的过程中，受到巨噬细胞表型转换的差异性、发病机制的复杂性、调控通路的多样性及
Ｍ１／Ｍ２表型的关联性等因素的影响，当前该领域的研究主要存在两方面亟需解决的问题：一是相关研究多以动物实验研究为
主，缺乏多中心大样本的临床队列研究以评估实际应用价值和适当的干预时机；二是目前研究多集中在ＭＰＰ的Ｍ１／Ｍ２表型及其转换方式上，对其他表型作用于肝脏疾病的相关研究较缺乏，鉴别更多巨噬细胞表型的调节机制和特定靶点仍是一个巨大的挑战。

笔者团队前期研究［４６］显示，系统性免疫失衡诱发了对肝脏的首次打击，提出了以解毒化瘀温阳法为技术核心的肝衰竭免疫平衡重建的中医药临床防治方案，在控制患者的病死率方面取得了跨越性进展。

ＭＰＰ作为免疫机制的一种靶向治疗手段，在肝衰竭的免疫炎症中是否发挥作用？潜在的作用机制如何？中医药的药理作用是什么？上述问题或可为预防非肿瘤性肝病的发生发展提供新的研究思路。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：毛德文、陈玮钰负责研究选题并拟定写作思路；覃小宾、乐滢玉负责设计论文框架；王涵、隆晓荣负责收集、整理文献材料；毛德文、陈玮钰负责文章撰写和指导修改。

：
［１］ＢＡＪＡＪＪＳ．Ａｌｃｏｈｏｌ，ｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０１９，１６（４）：２３５－２４６．
ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１５７５－０１８－００９９－１．
［２］ＡＳＲＡＮＩＳＫ，ＤＥＶＡＲＢＨＡＶＩＨ，ＥＡＴＯＮＪ，ｅｔａｌ．Ｂｕｒｄｅｎｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｉｎｔｈｅｗｏｒｌｄ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０１９，７０（１）：１５１－
１７１．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１８．０９．０１４．
［３］ＷＡＮＧＬ，ＬＵＱ，ＧＡＯＷ，ｅｔａｌ．Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｎｄｅ ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｃｏｎ
ｔｒｏｌｏｆｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＬｉｆｅＳｃｉ，２０２１，２８４：１１９９１４．
ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｌｆｓ．２０２１．１１９９１４．
［４］ＬＵＯＹ，ＧＵＯＪ，ＪＩＡＷ，ｅｔａｌ．ＴＮＦ－ｌｉｋｅｌｉｇａｎｄ１ａｂｅｒｒａｎｃｅａｇｇｒａｖａｔｅｓｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓｖｉａＭ１ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ
ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＯｘｉｄＭｅｄＣｅｌｌＬｏｎｇｅｖ，２０２１，２０２１：
３８７７６１７．ＤＯＩ：１０．１１５５／２０２１／３８７７６１７．
［５］ＢＯＵＴＩＬＩＥＲＡＪ，ＥＬＳＡＷＡＳＦ．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｓｔａｔｅｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０２１，２２
（１３）：６９９５．ＤＯＩ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ２２１３６９９５．
［６］ＣＨＥＮＷ，ＬＩＵＹ，ＣＨＥＮＪ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ
Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０２１，９９：１０７９３８．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｉｎ
ｔｉｍｐ．２０２１．１０７９３８．
［７］ＭＯＨＡＰＡＴＲＡＳ，ＰＩＯＰＰＩＮＩＣ，ＯＺＰＯＬＡＴＢ，ｅｔａｌ．Ｎｏｎ－ｃｏｄ ｉｎｇＲＮＡｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒ，２０２１，２０（１）：２４．ＤＯＩ：１０．１１８６／ｓ１２９４３－０２１－０１３１３－ｘ．
［８］ＷＥＮＹ，ＬＡＭＢＲＥＣＨＴＪ，ＪＵＣ，ｅｔａｌ．Ｈｅｐａｔｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｌｉｖ ｅｒｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｄｉｓｅａｓｅｓ－ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕ ｔｉｃｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０２１，１８（１）：４５－５６．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１４２３－０２０－００５５８－８．
［９］ＴＡＣＫＥＦ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｈｅｐａｔｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｔｏｔｒｅａｔｌｉｖｅｒｄｉｓｅａ ｓｅｓ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０１７，６６（６）：１３００－１３１２．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１７．０２．０２６．
［１０］ＧＵＩＬＬＯＴＡ，ＴＡＣＫＥＦ．Ｌｉｖｅｒｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：Ｏｌｄｄｏｇｍａｓａｎｄｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓ［Ｊ］．ＨｅｐａｔｏｌＣｏｍｍｕｎ，２０１９，３（６）：７３０－７４３．ＤＯＩ：１０．１００２／ｈｅｐ４．１３５６．
［１１］ＬＩＺ，ＺＨＡＯＪ，ＺＨＡＮＧＳ，ｅｔａｌ．ＦＯＸＯ３－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｐｏｐｔｏ ｓｉｓｌｉｍｉｔｓａｌｃｏｈｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇｉｎｆｉｌ ｔｒａｔｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓｃｏｖ，２０１８，４：１６．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１４２０－０１７－００２０－７．
［１２］ＬＩＪ，ＺＨＡＯＪ，ＸＵＭ，ｅｔａｌ．ＢｌｏｃｋｉｎｇＧＳＤＭＤｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｉｎｉｎ ｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓｂｕｔｎｏｔｉｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｐｒｏｔｅｃｔｓｈｅｐａｔｉｃｉｓ ｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０２０，１１（４）：２４４．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１４１９－０２０－２４３７－９．
［１３］ＨＥＬ，ＪＨＯＮＧＪＨ，ＣＨＥＮＱ，ｅｔａｌ．ＧｌｏｂａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＭ２－ｔｙｐｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＲｅｐ，２０２１，３７（５）：１０９９５５．
ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｒｅｐ．２０２１．１０９９５５．
［１４］ＥＲＢＥＬＣ，ＴＹＫＡＭ，ＨＥＬＭＥＳＣＭ，ｅｔａｌ．ＣＸＣＬ４－ｉｎｄｕｃｅｄｐｌａｑｕｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｎｂｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｙｃｏ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＭＰ７＋Ｓ１００Ａ８＋ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎ，２０１５，２１（３）：２５５－２６５．ＤＯＩ：１０．１１７７／１７５３４２５９１４５２６４６１．
［１５］ＳＵＮＹ，ＺＵＯＺ，ＫＵＡＮＧＹ．Ａｎｅｍｅｒｇｉｎｇｔａｒｇｅｔｉｎｔｈｅｂａｔｔｌｅａｇａｉｎｓｔｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０２０，２１（２２）：８５１３．ＤＯＩ：１０．３３９０／ｉｊｍｓ２１２２８５１３．［１６］ＧＥＩβＣ，ＳＡＬＡＳＥ，ＧＵＥＶＡＲＡ－ＣＯＴＯＪ，ｅｔａｌ．Ｍｕｌｔｉｓｔａｂｉｌｉｔｙｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｓ，２０２２，１１（３）：４０４．ＤＯＩ：１０．３３９０／ｃｅｌｌｓ１１０３０４０４．
［１７］ＣＨＥＮＷ，ＳＨＥＮＮ，ＨＡＮＷＮ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｏｆａｄａｐｔｅｒｓｏｆＴｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ｏｎＭ２ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｌａｃｔａｔｅａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．ＪＪｉｌｉｎＵｎｉｖ：ＭｅｄＥｄｉｔ，２０２２，４８（５）：１１９０－１１９９．ＤＯＩ：１０．１３４８１／ｊ．１６７１－５８７Ｘ．２０２２０５１２．
陈为，沈楠，韩宛娜，等．Ｔｏｌｌ样受体４接头分子对乳酸诱导巨噬细胞Ｍ２极化的促进作用及其机制［Ｊ］．吉林大学学报（医学版），２０２２，４８（５）：１１９０－１１９９．ＤＯＩ：１０．１３４８１／ｊ．１６７１－５８７Ｘ．２０２２０５１２．
［１８］ＬＩＵＬＰ，ＺＨＡＮＧＹＨ，ＬＩＭ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｒｅｌａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＩｍｍｕｎｏｌ，２０２１，３７（６）：７４７－７５３．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－４８４Ｘ．２０２１．０６．０２０．
刘利萍，张焱皓，李茂，等．调控巨噬细胞极化的相关信号通路及其调节机制研究进展［Ｊ］．中国免疫学杂志，２０２１，３７（６）：７４７－７５３．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－４８４Ｘ．２０２１．０６．０２０．［１９］ＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄＣｏｎｔｒｏｌｏｆＨｅｐａｔｏ ｂｉｌｉａｒｙａｎｄＰａｎｃｒｅａｔｉｃＤｉｓｅａｓｅｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｒｅｖｅｎｔｉｖｅＭｅｄｉ ｃｉｎｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；ＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｃｈｉ ｎｅｓｅＲｅｓｅａｒｃｈＨｏｓｐｉｔａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；ＣｈｉｎｅｓｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｐａ ｔｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ｅｔａｌ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｓｔｒａｔ ｉｆｉｅｄｓｃｒｅｅｎｉｎｇａｎｄｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅｏｆｐｒｉｍａｒｙｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ（２０２０ｅｄｉｔｉｏｎ）［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０２１，３７（２）：２８６－２９５．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０２．００９．
中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会，中国研究型医院学会肝病专业委员会，中华医学会肝病学分会，等．原发性肝癌的分层筛查与监测指南（２０２０版）［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０２１，３７（２）：２８６－２９５．ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０２．００９．
［２０］ＡＬＭＥＩＤＡＰＨ，ＭＡＴＩＥＬＯＣ，ＣＵＲＶＥＬＯＬＡ，ｅｔａｌ．Ｕｐｄａｔｅｏｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｖｉｒａｌｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪ
２５６２临床肝胆病杂志第３８卷第１１期２０２２年１１月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．１１，Ｎｏｖ．２０２２
Copyright©博看网. All Rights Reserved.
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０２１，２７（２３）：３２４９－３２６１．ＤＯＩ：１０．３７４８／ｗｊｇ．ｖ２７．ｉ２３．３２４９．
［２１］ＹＩＨ，ＺＨＡＮＧＹ，ＹＡＮＧＸ，ｅｔａｌ．ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢｃｏｒｅａｎｔｉｇｅｎｉｍ ｐａｉｒｓｔｈｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｗｈｉｌｅｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍ ｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｏｆＭ２ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｖｉａｔｈｅＴＬＲ２ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２０，１１：５３５．ＤＯＩ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０２０．００５３５．
［２２］ＺＨＡＯＸ，ＳＵＮＬ，ＭＵＴ，ｅｔａｌ．ＡｎＨＢＶ－ｅｎｃｏｄｅｄｍｉＲＮＡａｃｔｉ ｖａｔｅｓｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙｔｏｒｅｓｔｒｉｃｔＨＢＶｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０２０，１２（４）：２６３－２７６．ＤＯＩ：１０．１０９３／ｊｍｃｂ／ｍｊｚ１０４．［２３］ＬＩＪ，ＹＵＭ，ＺＯＮＧＲ，ｅｔａｌ．ＤｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｏｆＮｏｔｃｈ１ｂｙＳＩＲＴ１ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏＨＢｓＡｇ－ａｎｄＨＢｅＡｇ－ｍｅｄｉａｔｅｄＭ２ｍａｃｒｏ ｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉ ｏｌ，２０２２，３２２（４）：Ｇ４５９－Ｇ４７１．ＤＯＩ：１０．１１５２／ａｊｐｇｉ．００３３８．２０２１．
［２４］ＴＡＯＬ，ＬＩＤ，ＭＵＳ，ｅｔａｌ．ＬｎｃＲＮＡＭＡＰＫＡＰＫ５＿ＡＳ１ｆａｃｉｌｉ ｔａｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕ ｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＬａｂＩｎｖｅｓｔ，２０２２，１０２（５）：４９４－５０４．
ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１３７４－０２２－００７３１－９．
［２５］ＰＡＮＸＹ，ＷＡＮＧＬ，ＹＯＵＨＭ，ｅｔａｌ．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｂｙｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｓｙｎｔｈａｓｅａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓａｌｃｏｈｏｌｉｎ ｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＬａｂＩｎｖｅｓｔ，２０２１，１０１（９）：１２１０－１２２４．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓ４１３７４－０２１－００５３１－７．
［２６］ＬＵＯＰ，ＷＡＮＧＦ，ＷＯＮＧＮＫ，ｅｔａｌ．ＤｉｖｅｒｇｅｎｔｒｏｌｅｓｏｆＫｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌＴＬＲ２／３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｔｈｅｐｒｏｔｅｃ ｔｉｖｅｒｏｌｅｏｆＥＧＣＧ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，９（１）：１４５－１６０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｃｍｇｈ．２０１９．０９．００２．
［２７］ＫＩＭＡ，ＳＡＩＫＩＡＰ，ＮＡＧＹＬＥ．ｍｉＲＮＡｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎＭ１／Ｍ２ｈｙ ｐｅｒｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｒｅｃｌｕｓｔｅｒｅｄａｎｄｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎａｌ ｃｏｈｏｌｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０１９，１０：１２９５．ＤＯＩ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１９．０１２９５．
［２８］ＺＨＯＵＹ，ＷＵＭ，ＸＵＬ，ｅｔａｌ．Ｂｍａｌ１ｒｅｇｕｌａｔｅｓｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚｅｔｈｒｏｕｇｈｇｌｙｃｏｌｙｔｉｃｐａｔｈｗａｙｉｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０２１，１２：６４０５２１．ＤＯＩ：１０．３３８９／
ｆｐｈａｒ．２０２１．６４０５２１．
［２９］Ｋ?ＨＬＥＲＮ，Ｈ?ＲＩＮＧＭ，ＣＺＥＰＵＫＯＪＣＢ，ｅｔａｌ．Ｋｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌｓａｒｅｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｉｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＢａｓｉｓＤｉｓ，２０２２，１８６８（６）：１６６３９８．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．
ｂｂａｄｉｓ．２０２２．１６６３９８．
［３０］ＰＡＴＥＬＦ，ＰＡＲＷＡＮＩＫ，ＰＡＴＥＬＤ，ｅｔａｌ．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎａｎｄｐｒｏｂｉ ｏｔｉｃｓｉｎｔｅｒｐｌａｙｉｎａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎｏｆｅｔｈａｎｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎａｎｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｍｏｄｅｌｏｆｈｅｐａｔｉｃｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＭｅｄｉａｔｏｒｓＩｎｆｌａｍｍ，２０２１，２０２１：６６３６１５２．ＤＯＩ：１０．１１５５／２０２１／６６３６１５２．
［３１］ＳＵＮＢ，ＺＨＡＮＧＲ，ＬＩＡＮＧＺ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｅｒｏｓｉｄｅａｔｔｅｎｕａｔｅｓｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｉｎｇＮｒ４Ａ１ｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０２１，９４：１０７４３８．
ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｉｎｔｉｍｐ．２０２１．１０７４３８．
［３２］ＹＯＳＨＩＩＤ，ＮＡＫＡＧＡＷＡＴ，ＫＯＭＯＨＡＲＡＹ，ｅｔａｌ．Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｃｈａｎｇｅｓｉｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎａｍｏｄｅｌｏｆｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｕｓｉｎｇｍｉｃｒｏｍｉｎｉｐｉｇｓ［Ｊ］．ＪＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂ，２０２１，２８（８）：８４４－８５１．ＤＯＩ：１０．５５５１／ｊａｔ．５７７０３．［３３］ＷＡＮＧＱ，ＺＨＯＵＨ，ＢＵＱ，ｅｔａｌ．ＲｏｌｅｏｆＸＢＰ１ｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０２２．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０２２．０２．０３１．［Ｏｎｌｉｎｅａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ］［３４］ＪＥＯＮＳＨ，ＪＡＮＧＥ，ＰＡＲＫＧ，ｅｔａｌ．Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆａｌ ｉｓｍａｏｒｉｅｎｔａｌｅｅｘｔｒａｃｔｉｎａｗｅｓｔｅｒｎｄｉｅｔ－ｉｎｄｕｃｅｄｍｕｒｉｎｅｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｆｉｂｒｏｓｉｓｍｏｄｅｌｖｉａｒｅｇｕｌａ ｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｅｐａｔｉｃａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎａｎｄｆａｒｎｅｓｏｉｄＸｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｔｈ ｗａｙｓ［Ｊ］．Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ，２０２２，１４（３）：６９５．ＤＯＩ：１０．３３９０／ｎｕ１４０３０６９５．
［３５］ＣＨＥＮＦＹ，ＴＵＣＴ．ＴｈｅｒｏｌｅａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｏｎｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ／ＣＤ］．ＣｈｉｎＪＬｉｖｅｒＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＥｄｉｔｉｏｎ），２０２０，１２（４）：２３－２８．ＤＯＩ：１０．
３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－７３８０．２０２０．０４．００４．
陈方园，涂传涛．Ｎｏｔｃｈ信号转导通路在肝纤维化形成中的作用与分
子机制［Ｊ／ＣＤ］．中国肝脏病杂志（电子版），２０２０，１２（４）：２３－２８．
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－７３８０．２０２０．０４．００４．
［３６］ＳＯＮＧＬＪ，ＹＩＮＸＲ，ＭＵＳＳ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌａｎｄｄｙｎａｍｉｃｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓ
ｄｕｒｉｎｇｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｊａｐｏｎｉｃｕｍｏｒｃａｒ
ｂｏｎｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２０，１１：
５７０５２４．ＤＯＩ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０２０．５７０５２４．
［３７］ＣＨＯＮＧＳ，ＣＨＥＮＧ，ＤＡＮＧＺ，ｅｔａｌ．Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓｍｕｌｔｉｌｏｃｕ ｌａｒｉｓｄｒｉｖｅｓｔｈｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅ
ＲｈｏＡ－ＭＡＰＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｕｓａｆｆｅｃｔｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ
［Ｊ］．Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ，２０２２，１３（４）：８７４７－８７５８．ＤＯＩ：１０．
１０８０／２１６５５９７９．２０２２．２０５６６９０．
［３８］ＲＡＯＪ，ＷＡＮＧＨ，ＮＩＭ，ｅｔａｌ．ＦＳＴＬ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｆｕｎｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ
ｔｈｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＰＫＭ２［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０２２．ＤＯＩ：１０．
１１３６／ｇｕｔｊｎｌ－２０２１－３２５１５０．［Ｏｎｌｉｎｅａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ］
［３９］ＬＩＵＰ，ＬＩＨ，ＧＯＮＧＪ，ｅｔａｌ．ＣｈｉｔｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓａｌｌｅｖｉａｔｅｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＭ１ａｎｄＭ２
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．ＦｏｏｄＦｕｎｃｔ，２０２２，１３（２）：７５３－７６８．
ＤＯＩ：１０．１０３９／ｄ１ｆｏ０３７６８ｄ．
［４０］ＬＩＨ，ＳＵＮＳ，ＬＥＩＱ，ｅｔａｌ．Ｍ１－ｐｏｌａｒｉｚｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｐｒｏ ｍｏｔｅｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗｉｎｇｐｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆｈｅｐａｔｉｃｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｗｉｔｈ
Ｊａｇｇｅｄ１－Ｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎｖｏｌｖｅｄ：Ｒｅｌｅｖａｎｃｅｉｎｐｒｉｍａｒｙ
ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ，２０１８，２０１８：
４８０７１４５．ＤＯＩ：１０．１１５５／２０１８／４８０７１４５．
［４１］ＬＩＸ，ＬＩＵＲ，ＷＡＮＧＹ，ｅｔａｌ．Ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃｙｔｅ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｏｓｏｍ ａｌｌｎｃＲＮＡＨ１９ｐｒｏｍｏｔｅｓｍａｃｒｏｐｈａｇｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｈｅｐａｔｉｃ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｕｎｄｅｒｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌｓ，２０２０，９
（１）：１９０．ＤＯＩ：１０．３３９０／ｃｅｌｌｓ９０１０１９０．
［４２］ＬＩＵＹ，ＬＩＵＨ，ＺＨＵＪ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－３４ｄｒｉｖｅｓｍａｃｒｏ ｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｔｏｔｈｅＭ２ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｈｅｐａｔｉ
ｔｉｓ［Ｊ］．ＰａｔｈｏｌＲｅｓＰｒａｃｔ，２０１９，２１５（８）：１５２４９３．ＤＯＩ：１０．
１０１６／ｊ．ｐｒｐ．２０１９．１５２４９３．
［４３］ＷＡＮＧＹ，ＧＵＯＸ，ＪＩＡＯＧ，ｅｔａｌ．Ｓｐｌｅｎｅｃｔｏｍｙｐｒｏｍｏｔｅｓｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ
Ａ－（ＣｏｎＡ－）ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔ，
２０１９，２０１９：５７５６１８９．ＤＯＩ：１０．１１５５／２０１９／５７５６１８９．
［４４］ＣＨＩＧ，ＰＥＩＪＨ，ＬＩＸＱ．ＥＺＨ２－ｍｅｄｉａｔｅｄＨ３Ｋ２７ｍｅ３ｐｒｏｍｏｔｅｓａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｈｅｐａｔｉｔｉｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅ
ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０２２，１０６：１０８６１２．
ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｉｎｔｉｍｐ．２０２２．１０８６１２．
［４５］ＬＩＡＮＧＪ，ＬＯＮＧＺ，ＺＨＡＮＧＹ，ｅｔａｌ．Ｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒｃｈａｎｎｅｌ３ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ａ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｄｉｃａｔｏｒｏｆｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔ
ｅｄａｃｕｔｅ－ｏｎ－ｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．ＩｍｍｕｎｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，
２０２２，１００（５）：３２３－３３７．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｉｍｃｂ．１２５４２．
［４６］ＢＡＩＷＪ，ＭＡＯＤＷ，ＳＨＩＱＬ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅｃｔｏｆＪｉｅｄｕｑｉＧｒａｎｕｌｅｏｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅｏｆｔｏｘｉｃ
ｈｅａｔａｎｄｂｌｏｏｄｓｔａｓｉｓｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＥｘｐＭｅｄＦｏｒ
ｍｕｌ，２０２２，２８（３）：１０９－１１５．ＤＯＩ：１０．１３４２２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｓｙｆｊｘ．
２０２２０３０４．
柏文婕，毛德文，石清兰，等．解毒化瘀颗粒对慢性肝衰竭毒热
瘀结证患者炎症状态的影响［Ｊ］．中国实验方剂学杂志，２０２２，
２８（３）：１０９－１１５．ＤＯＩ：１０．１３４２２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｓｙｆｊｘ．２０２２０３０４．
引证本文：ＣＨＥＮＷＹ，ＱＩＮＸＢ，ＬＥＹＹ，ｅｔａｌ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆ
ａｃｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｎｏｎ－ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓ
ｅａｓｅｓａｎｄｒｅｌａｔｅｄｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，
２０２２，３８（１１）：２６４９－２６５３．
陈玮钰，覃小宾，乐滢玉，等．巨噬细胞极化在非肿瘤性肝脏疾
病中的作用机制及其靶向治疗［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０２２，３８
（１１）：２６４９－２６５３．
（本文编辑：邢翔宇）
３５６２
陈玮钰，等．巨噬细胞极化在非肿瘤性肝脏疾病中的作用机制及其靶向治疗Copyright©博看网. All Rights Reserved.。