TGF-β1、TNF-α及α-SMA与肾间质纤维化

TGF-β1、TNF-α及α-SMA与肾间质纤维化
王祥;高娜;黄燕萍
【摘要】肾间质纤维化(RIF)是多种慢性肾病进展到终末期肾病的最终共同病理改变,其中促纤维化因子的释放在肾脏纤维化的形成中起着重要作用.该文通过对文献的梳理,就转化生长因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)在RIF形成中的作用进行了概括.
【期刊名称】《中国妇幼健康研究》
【年(卷),期】2015(026)006
【总页数】3页(P1332-1334)
【关键词】肾间质纤维化;转化生长因子-β1;肿瘤坏死因子-α;α-平滑肌肌动蛋白【作者】王祥;高娜;黄燕萍
【作者单位】莱州市人民医院儿科,山东莱州261400;陕西省人民医院,陕西西安710068;西安交通大学第一附属医院,陕西西安710061
【正文语种】中文
【中图分类】R692
肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis，RIF)几乎是各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径和主要病理基础。

以往认为儿童期发病的原发性肾脏疾病(如IgA肾病等)多数预后良好，近年发现约9%～50%的患者呈进行性发展，不可逆转地进展为终末期肾病，而肾间质纤维化是其主要的形态学特征。

因此，RIF的发生、发展机制已成为肾脏研究中备受关注的领域。

肾小管间质纤维化的发生机制十分复杂，其中，多种细胞因子与肾脏纤维化的关系越来越得到学者的关注。

肾脏间质细胞(包括成纤维细胞、肾小管上皮细胞、肌成纤维细胞等)能合成、分泌多种促纤维化因子，形成复杂的细胞因子网络。

在众多调节因子中，转化生长因子-β1(transforming growth factor-β，TGF-β1)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosi s factor-α，TNF-α)是两个关键的细胞因子，与肾小管上皮细胞转分化(tubular epithelial myofibroblast transdifferentiation，TEMT)及肌纤维细胞(myofibroblast，MF)增殖活化等密切相关，在RIF的发生中发挥了重要作用。

α-平滑肌肌动蛋白(alpha smooth muscle actin，α-SMA)是真核细胞的一种细胞骨架蛋白，也是肌成纤维细胞的标志性蛋白。

袁杨等(2010年)研究显示肾组织中α-SMA的表达与肾功能水平、RIF程度呈显著正相关，提示α-SMA可能是预测肾脏纤维化进展的理想指标，组织中α-SMA的表达成为研究肾脏纤维化的一个新靶点。

现就TGF-β1、TNF-α及α-SMA在RIF中的作用综述如下。

TGF-β1是启动和终止组织修复的关键细胞因子，其过度产生最终导致组织纤维化的发生。

作为公认的致纤维化因子，TGF-β1在纤维化的细胞因子网络中占主导地位，其在肾脏组织纤维化形成的多个方面均发挥了重要作用。

1.1 转化生长因子-β1与成纤维细胞
研究结果表明，TGF-β1与成纤维细胞之间有着密切关系[1]，不同浓度的TGF-β1均可促进人肺成纤维细胞增殖，诱导CollagenⅠmRNA的表达水平上调，并呈现出浓度依赖性。

TGF-β1作为最关键的致纤维化细胞因子[2]，可明显促进皮肤成纤维细胞Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成，增强Ⅰ型、Ⅲ型胶原mRNA表达，增加细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的合成。

同时，TGF-β1亦可促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，可能与上调α-SMA表达、促进细胞内胶原合成及干预TGF-
β/Smads信号通路有关[3]。

1.2 转化生长因子-β1与肾小管上皮细胞
Liu 等[4]研究表明，TGF-β1与相应受体结合后，通过一系列细胞内信号传导途径刺激肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞。

孙文娟等(2013年)研究发现，TGF-β1亦可激活肾小管上皮细胞中Brachyury的表达，诱导上皮细胞标志分子钙粘蛋白(E-cadhesin)表达减少，间皮标志物表达增强，促进TEMT的发生。

此外，Snail转录因子(snail transcription factor，STF)是上皮细胞钙粘蛋白强有力的阻
遏物，STF的稳定表达可导致上皮细胞丧失E-cadherin，诱导上皮细胞表型转化。

Peinado等(2003年)研究显示TGF-β1可诱导犬肾脏Snail转录因子的表达，继
而触发依赖丝裂原活化蛋白激酶途径的上皮-间质转化。

1.3 转化生长因子-β1与细胞外基质
纤溶酶不仅能降解多种基质蛋白，还对其下游的基质金属蛋白酶及胶原蛋白有激活作用，因此，纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor，PAI)是
调节肾脏基质成分的重要因子。

Schnaper等在2003年实验中证明，单侧输尿管结扎小鼠敲除PAI后RIF明显减轻。

促纤维化因子，特别是TGF-β1，可促进PAI 的表达并下调纤溶酶原激活物(plasminogen activator，PA)，PA/PAI失衡导致ECM大量沉积，从而使肾纤维化不断加重。

Yeh等[5]研究显示，TGF-β1诱导整
合素β1(ECM受体)的表达增强，从而介导肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化，加重肾组织的纤维化。

1.4 转化生长因子-β1与其他因子的相互作用
Tall等[6]研究证实，结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)可以被TGF-β1诱导表达，并作为TGF-β1的下游因子介导其促纤维化的作用。

Yang等(2002年)在TGF-β1诱导肾小管上皮细胞转分化的实验中发现，血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)显示了强大的促进作用，提示TGF-β1和
AngⅡ可协同调节ECM成分。

有体外研究表明，TGF-β1可明显促进血管内皮细
胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的合成，并呈现出剂量依赖性；若用抗TGF-β1抗体中和，可降低70%的VEGF表达[7]。

TNF-α既往作为前炎性因子被广泛研究，TNF-α亦是一种潜在的纤维化因子，在组织纤维化的发生发展中发挥重要的调节作用。

多种肾脏疾病患者血、尿及肾组织中TNF-α水平明显高于正常者，提示TNF-α在肾脏疾病中有重要作用，主要涉
及以下几个方面：
2.1 肿瘤坏死因子-α与成纤维细胞
TNF-α主要是通过促进成纤维细胞增殖活化，进而诱导RIF的发生。

李鑫等(2008年)体外培养实验显示，TNF-α能诱导猪肾成纤维细胞从G0/G1期向S期和
G2/M期推进，促进成纤维细胞DNA的合成。

另一研究显示，TNF-α能促进类
风湿性关节炎等炎症性疾病中成纤维细胞的活化，可能的机制是直接上调核因子B 受体激活剂的表达，继而激活破骨细胞的分化[8]。

2.2 肿瘤坏死因子-α与肾小管上皮细胞
肾小管上皮细胞既有TNF-RⅠmRNA的表达，又有TNF-α mRNA和TNF-α蛋
白的表达，在肾小管损伤及再生的过程中，肾小管上皮细胞可分泌更多的TNF-α
参与RIF的发生。

有学者发现用TNF-α刺激人肾小管上皮细胞可产生白介素(IL)-8，后者可诱导系膜细胞生长分化，并促进巨噬细胞、T细胞浸润到肾脏组织，继而造成肾小球及肾小管广泛损伤。

此外，TNF-α还能介导肾小管上皮细胞转分化[9]，并合成大量胶原等ECM，加速肾脏纤维化的进程。

2.3 肿瘤坏死因子-α与其他因子的相互作用
朱兰香等(2002年)研究显示在肺间质纤维化发展过程中，TNF-α与TGF-β1共同
参与黏附、硬化和增殖的肾脏损伤机制，但两者间的相互关系及作用机制有待进一步深入研究。

林颖等2013年在对肝纤维化大鼠的研究中表明，模型组大鼠肝脏组织中TNF-α及血小板衍化生长因子-β(platelet-derived growth factor，PDGF-
β)的表达显著升高，说明两者在组织纤维化的过程中起着协同作用。

Park 等[10]研究表明TNF-α可通过上调单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)促进血管炎症而引发血管纤维化，提示老化可以加速血管渗漏综合征的发生。

另外，TNF-α可在基因水平明显上调人近曲小管上皮细胞C3 mRNA表达及C3蛋白合成，并存在剂量时间依赖关系，由此认为TNF-α促使肾组织局部C3过度表达是导致肾病理损伤的重要原因之一。

α-SMA是肾间质固有细胞向肌成纤维细胞发生转化的标志，转化后的MF既能大量合成间质胶原，又具有强大的收缩能力，引起肾脏结构的重塑，促进肾脏纤维化的发生。

对组织中α-SMA的检测有助于了解肾小球或肾小管间质的病损程度，对某些肾病的长期预后有一定的预测意义。

3.1 肾组织中α-平滑肌肌动蛋白的正常表达
在正常肾脏胚胎发育的过程中，α-SMA的表达由激素和细胞增殖所调节，具有一定的规律性。

早期阶段，α-SMA在肾小球内缺乏表达，仅在较为成熟的系膜区由系膜细胞少量表达，当毛细血管开放时，肾小球的系膜区与球内血管和球外间质血管均呈阳性表达，一旦肾小球发育完全成熟，系膜区α-SMA表达消失。

因此，正常成熟肾组织中肾小球及肾小管上皮细胞均无α-SMA的表达，仅在间质血管及入球动脉α-SMA呈现出高表达。

在病理情况下，肾脏出现系膜细胞α-SMA的再次表达或间质α-SMA染色阳性，均是预后不良的组织学标志。

3.2 肾组织中α-平滑肌肌动蛋白的病理表达
Kliem等(1996年)在研究大鼠5/6肾大部切除的肾纤维化模型中表明，间质α-SMA的表达与残肾组织中小管的损害程度有明显的相关性，而用反义α-SMA基因腺病毒转染大鼠后可抑制肾纤维化的进展。

阙新祥等2014年在研究人常染色体显性遗传性多囊肾病时发现，RIF区域可见α-SMA的高表达，提示在肾病的病程进展中，存在大量的间质固有细胞被激活转分化为肌成纤维细胞，直接参与RIF的
形成。

3.3 α-平滑肌肌动蛋白的表达与相关细胞因子
多种细胞因子参与调节了α-SMA的表达。

Smad7是TGF-β1信号通路的负反馈
调节因子，过表达的Smad7通过阻断Smad2、Smad3的激活来抑制α-SMA的表达，发挥逆转上皮间充质转化，抑制肝脏纤维形成的作用[11-12]。

杨磊等
2013年在体外培养奶牛乳腺上皮细胞的实验中显示，α-SMA mRNA的相对表达量及其蛋白的表达随着TNF-α浓度的升高呈升高趋势，提示外源性TNF-α能够
促进α-SMA的表达。

此外，Strutz等(2000年)研究表明，人肾脏纤维化时局部
组织中成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factor-2，FGF-2)表达明显增加，而在体外培养成纤维细胞时，加入FGF-2能显著增加α-SMA的表达，提示α-SMA参与了人RIF的发生。

综上所述，RIF是各种终末期肾病共同的病理学形态，亦是影响肾功能和判断预后的重要指标，目前其发病机制尚未完全阐明。

虽然对TGF-β1、TNF-α及α-SMA 在RIF中的作用进行了大量研究，但其中许多环节仍属推测，因此，TGF-β1、TNF-α及α-SMA与其他细胞因子的相互协调或拮抗的作用以及它们所形成的网
络关系仍需进一步的明确。

因此，充分认识细胞因子间的网络关系，将为日后RIF 的治疗提供更多的新方法与新途径。

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