药物分析论文

药物分析论⽂
药物化学论⽂
作者
陈媛学号 14114100412 系别
化学化⼯系专业 11师范班完成时间
⼆0⼀四年六⽉⼗⽇
题⽬：
苯佐卡因的合成
摘要：本⽂主要介绍了苯左卡因以硝基苯甲酸为原料的制备⽅法，以及苯左卡因的实验制备过程。

通过对本⽂的学习，我们能够了解苯左卡因的化学
性质和发展状况以及他在医药⽅⾯的相关⽤途。

关键词：苯左卡因；硝基甲酸；合成
Abstract: This article mainly introduced benzene left Kain take the nitryl benzoic acid as raw material preparation method, as well as the benzene left Kain's
experiment prepares the process.Through to this article study, we can
understand the benzene left Kain's chemical property and the development
condition as well as he in the medicine aspect related use.
Key word: Benzene left Kain; Nitryl formic acid; Synthesis
1 苯佐卡因概况
1.1苯佐卡因的基本性质
苯佐卡因，英⽂名BenLzocaine，化学名为对氨基苯甲酸⼄酷(Ethylp⼀aminobenzoate)或4⼀氨基苯甲酸⼄酷
(p~Aminobenzoieacidethylester)，化学分⼦式为CgHllNOZ，相对分⼦量为165.19。

苯佐卡因为⽩⾊针状晶体，⽆臭，味苦。

熔点91~92e，沸点183~184e(1.87kPa)。

微溶于⽔，溶于⼄醇!氯仿，⼄醚。

它是重要的医药中间体，可作为奥索仿!奥索卡因!普鲁卡因等前体原料。

1.2国内外制剂开发现状
国外使⽤苯佐卡因的制剂很多，美国药物索引1984年收载苯佐卡因制剂即达⼀百多种，其中⽚剂27种，软膏17种，霜剂6种，胶囊剂3种，还有凝胶剂!栓剂!洗剂!⽓雾剂等。

苯佐卡因作⽤的特点适⽤于⼝腔科，如美国Beutllch⽣产的/Hurrieaine0是以⽔溶性聚⼄⼆醇为基质，含20%苯佐卡因的软膏，主要⽤于⼝腔科注射前局部⿇醉和⽛结⽯!⽛酿⼿术前的⿇醉⽌痛;Armour ⽣产的/AAA0⽓雾剂，含苯佐卡因1.5%，氯化节基⼗六烷基⼆甲基胺0.0413%，⽤于治疗由寒冷!滴⿐后和其他刺激所引起的咽喉痛，⼝腔溃疡及⼝腔咽喉的轻度感染;英国ICI的/复⽅洗必泰⽚0(HibitaneantisePtie)含盐酸洗必泰smg，苯佐卡因Zmg，治疗⼝腔和咽喉感染，缓解咽喉痛和喉炎，防⽌扁桃体切除术和⽛科⼿术后的继发性感染。

美国药典(第24版)!英国药典(1998年版)!中国药典(2000年版)等对苯佐卡因制剂均有收载l6]。

国内有制成散剂!5%软膏!栓剂，国外制剂品种较多，⽤于⼝腔杀菌!溃疡!咽喉⽌疼⽌痒，并且含⽚!喷雾剂!以及⽿⽤制剂品种较多。

与国外相⽐，苯佐卡因在我国的使⽤范围是⾮常狭窄的，仅仅在⼀些外⽤软膏中作为⽌痒成份，因此它的作⽤特点没有得到充分的发挥。

美国药典(24版)还收载有单复⽅凝胶!软膏!霜剂!表⾯溶液剂等，我国这⽅⾯品种还没有。

仅见盐酸丁卡因⽚(1997年新药品种汇编)适⽤于消化道内镜检查前⿇醉咽喉粘膜。

苯佐卡因疗效确切，安全有效，5中国药品6把它列为我国第⼀批⾮处⽅药(OTC)。

其制剂的开发需要进⼀步加强。

2苯佐卡因合成研究现状
苯佐卡因的制备，有从甲基苯胺出发，有从对硝基苯甲酸出发，亦有从甲苯出发。

当前国内⼚家⽣产的苯佐卡因⼤部分都以对硝基苯甲酸和⼄醇为原料，经酷
化及还原反应制得。

制备⽅法上的不同主要是醋化反应过程中所⽤催化剂的不同，及还原⽅法不同。

若按还原⽅法来分类，⽣
产苯佐卡因的⽅法有以下⼏种:催化加氢法;⾦属和酸还原法;电解还原法⽤硫化的硼氢化钠还原法;另外还有⼈提出⽤钦的氯化物还原!过渡⾦属氯化物还原等⽅法，但这些⽅法⽣产苯佐卡因存在着产率低，反应条件苛刻，还原剂昂贵，后处理困难等缺点。

下⽂将主要讲以硝基苯甲酸为原料的制备⽅法
2.1先还原后酯化法
本⽅法是H.Svikowshi于1895年提出的，在氨⽔的条件下，⽤硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得到对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下⽤⼄醇酷化对氨基苯甲酸制备苯佐卡因。

⽅法如下图1.1所⽰。

在反应中，硫酸亚铁在碱性环境下易形成氢氧化物沉淀。

硫酸亚铁还原⽣成的对氨基苯甲酸，由于其碳基与铁离⼦形成不溶性沉淀，⽽混于铁泥中不易分离。

此外对氨基苯甲酸的化学活性⽐对硝基苯甲酸的活性低，故第⼆步酷化反应的效率也不⾼，产物的收率较低。

2.2先酯化后还原法
采⽤浓硫酸为催化剂，对硝基苯甲酸与⼄醇进⾏酷化反应得对硝基苯甲酸⼄酷，然后以铁粉还原对硝基苯甲酸⼄酷制备苯佐卡因粗品，最后⽤⼄醇对苯佐卡因粗品进⾏精制得产品。

本⽅法为国内⼤部分⽣产⼚家所采⽤。

其合成路线见图1.2；
2.3对硝基苯甲酞氯法
⽤氯化亚矾与对硝基苯甲酸反应得到对硝基苯甲酞氯，然后加⼊⽆⽔⼄醇制备对硝基苯甲酸⼄酷，最后⽤铁粉还原得到苯佐卡因产品。

合成路线如下图1.3所⽰。

本⽅法解决了其他⽅法中酷化时需要⼤⼤过量的⼄醇，回收⼄醇困难的问题。

2.4⼀步制备法
在⽆⽔⼄醇中通⼊⼲燥的氯化氢⽓体，然后加⼊对硝基苯甲酸，以⾦属锡作催化剂，直接制备苯佐卡因产品。

制备反应式如图1.4所⽰
本⽅法⼯艺简单，反应周期短，所得产品纯度⾼，收率也⾼。

但催化剂⾦属锡的价格较贵‘
3苯佐卡因的制备
3.1实验原理
苯佐卡因的合成涉及四个反应：
（1）将对甲苯胺⽤⼄酸酐处理转变为相应的酰胺，其⽬的是在第⼆步⾼锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在
所⽤氧化条件下是稳定的。

对甲基⼄酰苯胺的物理和化学性质：为⽆⾊针状晶体，溶于⼄醇、⼄
醚、⼄酸⼄酯、冰醋酸和热⽔，微溶于⽔、苯和粗汽油，相对密度为
1.212,熔点为154℃，沸点为307℃（升华）。

（2）对甲基⼄酰苯胺中的甲基被⾼锰酸钾氧化为相应的羧基。

氧化过程中，紫⾊的⾼锰酸盐被还原成棕⾊的⼆氧化锰沉淀。

鉴于溶液
中有氢氧根离⼦⽣成故要加⼊少量的硫酸镁作为缓冲剂，使溶液
碱性不致变得太强⽽使酰胺基发⽣⽔解。

反应产物是羧酸盐，经
酸化后可使⽣成的羧酸从溶液中析出。

对⼄酰氨基苯甲酸的物理和化学性质：为针状结晶，溶于⼄醇和热⽔，
微溶于冷⽔。

熔程为250℃～252℃。

与氨基酸经缩合反应⽤于成环作
⽤，经环合作⽤合成稠环化合物。

（3）使酰胺⽔解，除去起保护作⽤的⼄酰基，此反应在稀酸溶液中很容易进⾏。

对氨基苯甲酸物理和化学性质：为淡棕黄⾊晶体，纯品为⽆⾊针状晶
体，久置空⽓或见光易氧化变黄。

熔程为186℃～187℃，相对密度
为1.374，是两性物质，可溶于酸、碱中，对酸碱溶液稳定，对强氧
化剂不稳定易溶于沸⽔、醇、醚、⼄酸⼄酯和冰醋酸中，稍溶于冷⽔，
不溶于苯、⽯油醚中。

（4）⽤对氨基苯甲酸和⼄醇，在浓硫酸的催化下，制备对氨基苯甲酸⼄酯。

反应式如下：
3.2实验材料
3.2.1实验试剂
对硝基苯甲酸（分⼦式：C7H5NO4分⼦量：167.12 含量：≥99.0% ）
⽆⽔⼄醇（⽰性式：CH3CH2OH 相对分⼦质量：46.07 分析纯
硫酸（分⼦式：H2SO4 含量：95%~98% 分析纯）
还原铁粉（原⼦式：Fe 原⼦量：55.85 ）
氯化铵(分⼦式：NH4Cl 分⼦量：53.49 含量：≥99.8% )
⽆⽔碳酸钠（Na2CO3分⼦量：105.99 含量:99.8% ）
3.2.2 实验仪器
天平、循环⽔真空泵、电动搅拌器
3.3 实验步骤
3.3.1对甲基⼄酰苯胺的制备
在100mL圆底烧瓶中，加⼊10.7g（0.1mol）对甲苯胺、14.4mL（0.25mol）冰醋酸、0.1g锌粉（<=0.1g），搭建装置作为反应装置，在圆底烧瓶中加⼊沸⽯，加热，使反应温度保持在100℃～110℃，当反应温度⾃动降低时，表⽰反应结束。

取下圆底烧瓶，将其中的药品倒⼊放有冰⽔的200mL烧杯中，冷却结晶，搭建抽滤装置进⾏抽滤，取滤渣即对甲基⼄酰苯胺。

取1g 对甲基⼄酰苯胺(其它的放⼊烘⼲)放⼊50mL圆底烧瓶中，再加⼊10mL2:1的⼄醇—⽔溶液和适量活性炭，搭建回流装置进⾏重结晶，加热15分钟后趁热抽滤除去活性炭，再冷却结晶，抽滤得成品，⽤滤纸⼲燥后，取部分测熔点，并记录数据。

将烘⼲后的对甲基⼄酰苯胺与重结晶后的对甲基⼄酰苯胺⼀起称重，记录数据。

3.3.2对⼄酰氨基苯甲酸的制备
在500mL烧杯A中加⼊上述制得的产物对甲基⼄酰苯胺、37克七⽔硫酸镁（产物与七⽔硫酸镁⽐例为1:1.5），混合均匀，将混合物在⽔浴上加热到85℃。

同时在500mL烧杯B中加⼊31g⾼锰酸钾（产物与⾼锰酸钾⽐例为1:1，不可过量）和300mL冷⽔，充分溶解。

在充分搅拌下，将⾼锰酸钾分批加⼊到烧杯A中，直⾄溶液⽤滤纸检验时⽆紫环出现。

加完后，继续在85℃搅拌15分钟。

混合物变成深棕⾊，趁热⽤两层滤纸抽滤以除去⼆氧化锰沉淀，并⽤少量热⽔洗涤⼆氧化锰沉淀。

若滤液呈紫⾊，可加⼊2～3mL⼄醇煮沸直⾄紫⾊消失。

冷却⽆⾊滤液，在滤液中加⼊20%硫酸酸化⾄溶液呈酸性，此时应⽣成⽩⾊固体，抽滤，收好产品。

3.3.3对氨基苯甲酸的制备
称量上⼀步得到的对⼄酰氨基苯甲酸，加4mL18%的盐酸（每克⼲产品⽤7～8mL18%的盐酸）进⾏⽔解。

将反应物置于
100mL圆底烧瓶中，在圆底烧瓶中加⼊沸⽯，装上冷凝管，加热回流）30分钟。

待反应物冷却后，加⼊15mL⽔，然后⽤10%氨⽔溶液（切勿使氨⽔过量）调节pH⾄有⼤量沉淀⽣成（此时pH≈5），抽滤收集产品，⼲燥后称重，测定产物的熔点，记录数据。

3.3.4对氨基苯甲酸⼄酯的制备
在100mL圆底烧瓶中加⼊上步制得的对氨基苯甲酸、26.5mL95%⼄醇溶液（3.4克对氨基苯甲酸约加45mL95%⼄醇溶液），旋摇圆底烧瓶，使⼤部分固体溶解。

将圆底烧瓶置于冰⽔浴中冷却，加⼊2.1mL浓硫酸（3.4克对氨基苯甲酸约加 3.5mL浓硫酸）。

将混合物充分摇匀，投⼊沸⽯，⽔浴加热回流）30-45分钟，反应液呈⽆透明状。

然后将反应混合物转⼊250mL 烧杯中，加⼊10%碳酸钠⾄⽆⽓体产⽣，继续加⼊10%碳酸钠⾄pH≈9（有硫酸钠沉淀产⽣，沉淀中夹杂产物药品），抽滤。

将溶液转⼊分液漏⽃，沉淀⽤⼄醚洗涤两次（每次⽤5mL⼄醚），并将洗涤液并⼊分液漏⽃，⽤⼄醚萃取两次（两次⽤15mL⼄醚），合并⼄醚层（⼄醚层是分液漏⽃的上层）。

⽤⽆⽔硫酸镁⼲燥后，倒⼊50mL圆底烧瓶中，搭建装置），⽔浴蒸馏回收反应混合物中的⼄醚和⼄醇（温度在70～80℃）。

再在烧瓶中加⼊7mL50%⼄醇溶液（⽤⽆⽔⼄醇和⽔按1:1的⽐例配置）和适量活性炭，加热回流（图3）5分钟进⾏重结晶。

然后，趁热抽滤除去活性炭，将滤液置于在冰⽔中冷却结晶，再抽滤，⼲燥产品后称重，测熔点记录数据。

4苯左卡因的⽤途和应⽤
1.苯佐卡因是重要的化⼯中间体，可⽤于⽣产UV，卡因类产品和其他产品的合成。

2.苯佐卡因加⼯成微粉后可有效提升溶⽔效果，应⽤时可考虑将微粉产品先溶于溶剂（如⼄醇），再与⽔配液，⽤于渔业，鱼苗长途运输，减少运输损耗。

3.原料药苯佐卡因也可⽤于⽣产苯佐卡因凝胶，苯佐卡因软膏,表⿇膏，氯⼰定苯佐卡因含⽚等产品，同时也可⽤于酒精消毒⽚。

4. 苯佐卡因是⼀种⾮⽔溶性的局部⿇醉药,很早就在临床上应⽤,主要⽤于
溃疡、创伤和粘膜表⾯的⿇醉⽌痛,其软膏还可⽤作⿐咽导管、内窥镜等润滑⽌痛。

苯佐卡因作⽤的特点是:起效迅速,约30秒钟左右即可产⽣⽌痛作⽤,但维持时间短,约15分钟左右;对粘膜⽆渗透性,毒性低,不会影响⼼⾎管系统和神经系统,这是苯佐卡因优于其它表⾯⿇醉药的突出之点。

参考⽂献
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