02.药物效应动力学

不良反应
不符合用药目 的或给患者带来 不适甚至危害
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对因治疗 对症治疗 补充(替代治疗)
副作用
毒性反应(三致反应)
变态反应
后遗效应
继发反应
特异质反应
药物依赖性
7
二、药物的治疗作用
治疗作用
对因治疗
消除原发致病因子——治本
对症治疗
改善疾病症状或减轻患者痛苦——治标
补充(替代治疗)
补充体内营养或代谢物质的不足
1.受体脱敏：是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动 药物的敏感性和反应性下降的现象。
2.受体增敏：是与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水 平降低或长期应用拮抗药造成的。
若只涉及受体密度的变化，则分别称之为下调和上调 3.同种调节和异种调节
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47
（四）细胞内信号传递
信息的： 增强放大 分化 整合
27
第三节 药物与受体
• 1878年 Langley，受体物质 • 1913年 Ehrlich，受体 • 1972年 Sutherland，第二信使 • 目前已基本肯定：
受体的性质－－蛋白质 存在的部位－－胞膜、胞浆、细胞核
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一、受体的概念
定义
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•生物大分子(细胞膜或细胞内) •可识别结合特异生物活性因子 •产生特殊功能(发挥作用，活 性)
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效应
无 （最 效 阈小 量 剂有
量效 ）量
有效作用
中毒 作用
致死作用
常用量 （治疗量）
中毒量
（ 极 量 ）最 大 有 效
最 小 中 毒
最 小 致 死
致 死 量
量量 量
剂量与作用关系示意图
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剂量
20
问题：怎样判断药物好坏？
半数有效量(median effective dose，ED50) 半数中毒浓度(median toxic concentration ，TC50) 半数致死量(median lethal dose，LD50)
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（一）药物剂量与效应
无效量（non-effect dose） 最小有效量（minimum effective dose阈剂量threshold dose或浓度）、 最大有效量（极量，maximal effective dose ） 最小中毒量（minimum toxic dose） 最小致死量（ minimum lethal dose ）
(3)可逆性：结合后可解离；可置换 (4)可饱和：与受体数量有限有关 (5)可调节性：向下调节；向上调节
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四、受体与药物间的相互作用——受体占领
(1) 受体结合量与效应的关系：
1937，Clark，受体必须与配体或药物结合才能被激活而产 生效应，其效应强度与药物所占领的受体数呈正比。
肾上腺素(较大剂量)
舒张压上升
激动血管平滑肌受体
血管平滑肌收缩
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3
药物效应的基本表现
机体
兴奋－－兴奋剂 抑制－－抑制剂
肾上腺抑素制(或较杀大灭剂病量原) 体－－抗生素舒等张化压疗上药升物
激动血补管充平机滑体肌不足受－体－激素、血维管生平素滑等肌收缩
注意：药物只能对机体原有的功能产生增强或抑
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42
竞争性拮抗药
Agonist alone
Agonist + antagonist
Increased agonist
+
antagonist
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非竞争性拮抗药
Agonist alone
Agonist + antagonist
Increased agonist +
• 内在活性(Intrinsic activity)——药物与受体结合后，
激活受体产生效应的能力
E Emax
DR RT
D KD +
D
100% 0
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问题：试比较两图ABCD的亲和力与内在活性的大小
1
2
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（二）作用于受体的药物分类
药物与受体结合产生药理效应，必须具备两个条件： • 亲和力(Affinity)——药物与受体结合的能力 • 内在活性(Intrinsic activity)——药物与受体结合后， 激活受体产生效应的能力
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作用于受体的药物分类 ——按内在活性分 1.激动药（Agonist）
亲和力＋内在活性（0% < ≤ 100%）
2.拮抗药 （Antagonist）
亲和力＋内在活性（ = 0％ ）
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1.激动药
• 完全激动药（Agonist）
亲和力＋内在活性（ = 100％）
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Effect
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三、受体与配体结合的特性
(1)高特异性 (2)高亲和力（敏感性）：
受体分子含量极微 1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应
mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n (10-9)pico,p(10-12)-femto,f (10-15)-atto,a (10-18)
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24
五、药物结构与效应关系
构效关系：药物的化学结构与药理活性之间 的关系。
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第二节 药物作用的主要机制
四个水平
一、非特异性药物作用机制
药物与机体靶细胞间初始理化反应： 吸附 作用、沉淀作用、渗透压改变、离子交换、酸碱 中和、氧化还原、水解结合、络合反应等
抗酸药
第二章 药物效应动力学
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1
药物效应动力学(本书主要内容)
定义 简称药效学，是研究药物对机体的作
用、作用规律及作用机制的科学。 目的？
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2
第一节 药物作用的基本规律
一、药物作用与药理效应
药物作用：原发作用－药理效应：器官功能变化
（drug action）
（drug effect）
• 部分激动药 (Partial agonist)
亲和力＋内在活性（0% < < 100%）
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41
2.拮抗药
• 竞争性拮抗药（Competitive antagonist）
亲和力＋内在活性（ = 0％）
• 非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist)
亲和力＋内在活性（ = 0％）
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E Emax
DR D RT KD + D
D：药物浓度 DR：药物-受体复合物 RT：受体总数 KD：解离常数
缺陷：不能解释拮抗药拮抗作用
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(2) 1956，修正学说
药物与受体结合产生药理效应，必须具备两个条件：
• 亲和力(Affinity)——药物与受体结合的能力
E Emax
DR D RT KD + D
antagonist
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激动药
＋竞争性拮抗药
最大效应（%）
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＋非竞争性拮抗药
药物的对数浓度
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两类拮抗药的特点
拮抗药类型
结合受体
竞争性
与激动药竞争同 一受体
非竞争性
与激动药竞争不 同或同一受体
结合情况
与激动药共用 增大浓度对激
时对其作用的 动药量效曲线
影响
的影响
形成的原因
临床应用
腺体-分泌减少
高：针对性强，药理活性高。 眼-瞳孔放大
平滑肌-舒张 低阿：托作品用广泛，M副受作体用多。 心脏-心率加快
选择性是相对的，不是绝对的微，血只管有-舒程张度的不同
中枢神经系统-兴奋
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药物作用的两重性
药物作用
治疗作用
符合用药目的 或能达到防治疾 病效果
后遗效应
停药后残留药物引起的生物效应
苯巴比妥催眠 →次晨头晕、困倦
继发性反应
治疗作用引起的治疗矛盾
二重感染
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不良反应
特异质反应 与变态反应的区别
特异质反应特点： 非免疫反应
高敏体质
先天缺乏血浆胆碱酯酶，引起司可林中毒
药物依赖性
连续用药后不可停用的渴求现象
生理依赖性
心理依赖性
镇静、催眠 等中枢类
急性毒性 CNS、循环系统反应 慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌系统损害 特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突变
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11
不良反应
变态反应
过敏反应 致敏物：药物、代谢产物、杂质
特点： 免疫反应 半抗原 与剂量无关 与药物原有效应无关 药理性拮抗药无效
青霉素
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不良反应
肾上腺素(较小剂量)
舒张压下降
制的影响，决不可能产生新的作用或功能。
激动血管平滑肌β受体
骨骼肌血管舒张
2020/5/22
4
药物作用的方式
根据作用范围
局部作用（膏药） 全身作用（脑瘤）
根据影响范围
直接作用（强心苷） 间接作用（利尿药治疗高血压）
2020/5/22
5
药物作用的选择性
定义 药物分类的依据
2020/5/22
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治疗作用
符合用药目的
或能达到防治疾
药物作用
病效果
不良反应
药物即毒物， 利弊并存， 必须权衡， 正确应用
不符合用药目 的或给患者带来 不适甚至危害
2020/5/22
对因治疗 对症治疗 补充(替代治疗)
副作用 毒性反应(三致反应) 变态反应 后遗效应 继发反应 特异质反应 药物依赖性
31 31
肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜
氨基酸组成不同导致配体特异性
2020/5/2细2 胞内部分有GP结合区
32
配体与细胞外段结合
构型改变
酪氨酸激酶活化
残基磷酸化
激活细胞内蛋白激酶
DNA、RNA合成加速
蛋白合成加速
产生生物学效应
2020/5/22
33
Intracellular Mechanism: Steroid
22
药物安全性的估计
效应
死亡
2020/5/22
治疗指数（T I） TI=LD50/ED50或 TI=TD50/ED50
问题：是否为评价药 物安全性的最好治标？
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安全指数 = 最小中毒量(LD5 )/最大治疗量(ED95 ) 安全界限 = (LD1－ ED99)/ED99 ×100% 安全范围：最小有效量和最小中毒量之间的距离。
配体、受点
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二、受体分类
根据受体存在的位置: 胞膜受体、胞浆受体、胞核受体
根据受体的结构和功能特点:
门控离子通道型受体
G蛋白偶联受体 酪氨酸激酶受体
细胞内受体
细胞因子受体
其他酶类受体
2020/5/22
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4-5个亚单位
（肽链）组成， 反复4次穿过 细胞膜
受体活化
离子通道开放
膜去极化 或超极化
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可逆性结合
降低其亲和力， 而不改变内在
活性
增加激动药剂 量后量效曲线 平行右移 ，
效能不变
不可逆结合
亲和力和内在 活性均降低
量效曲线非平 行右移 ，效
能降低
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（三）受体的调节
受体虽是遗传获得的固有蛋白，但不是固定不变的 ，而是经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量、亲和力 及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。
副作用
治疗剂量出现的与治疗无关的作用， 固有的，可预知，不可避免
产生原因：药物的选择性低
阿托品
M受体
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腺体-分泌减少 眼-瞳孔放大 平滑肌-舒张 心脏-心率加快 微血管-舒张 中枢神经系统-兴奋
10
不良反应
毒性反应
用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。 药理 作用延伸 ，可预知，应该避免
斜率(slope)——是否温和 最大效应或效能（maximum efficacy）——最大药效
2020/5/22
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问题：怎样判断药物好坏？
药物效价强度
能引起等效反应（一 般采用50%效应量）的 相对浓度或剂量，其值 越小则强度越大。
反应药物与受体的亲 和力
药物的效价强度和效能的比较
2020/5/22
消化性溃疡
2020/5/22
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二、特异性药物作用机制
与化学结构密切相关，药物分子的特异基团与
靶点的功能基团结合，引起的一系列效应。
• 改变酶的活性
• 影响细胞膜离子通透
• 影响生理物质转运、递质释放、激素分泌
• 参或干扰代谢过程
• 影响免疫
• 基因治疗
• 作用于受体(绝大多数药物)
2020/5/22
问题：感冒发烧时的药物治疗？
2020/5/22
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三、药物的不良反应
药物作用
治疗作用
符合用药目的 或能达到防治疾 病效果
不良反应
不符合用药目 的或给患者带来 不适甚至危害
2020/5/22
对因治疗 对症治疗 补充(替代治疗)
副作用
毒性反应(三致反应)
变态反应
后遗效应
继发反应
特异质反应
药物依赖性
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不良反应
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四、药物的剂量与效应关系
药物的剂量与效应——药物的量效关系曲线 剂量，即用药的份量 血药浓度的高低(作用部位药物浓度) 药理效应 量反应 血压、心率等 质反应 死亡或存活
在一定剂量范围内，成正比
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（二）药物的量效关系 1. 量反应的量效曲线
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2. 质反应的量效曲线
2020/5/22
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教学要求
[要求] 掌握药物作用的基本规律及其作用机制，掌握有关定义并能举例说明。
[内容] 药物作用与药理效应，药物作用的基本表现，兴奋和抑制概念，直接作用和间接作用，