内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用

内质网应激与自噬交互作用在
糖尿病肾病发病中的作用
庞欣欣１　邢玉凤２　彭紫凝２　张雅歌２　石秀杰２　韩佳瑞１，２，△
（１河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）肾病科，郑州４５０００２；
２河南中医药大学第二临床医学院，郑州４５００４６）
摘要　内质网应激和自噬是维持细胞内环境稳态的重要方式。

研究表明，糖尿病肾病中多种刺激因素可以导致内质网应激和自噬的激活，这两者之间存在复杂的交互作用，可能在糖尿病肾病进展中发挥重要作用。

一般情况下，轻微刺激使内质网应激与自噬适度激活协同发挥对肾脏细胞的保护作用。

当刺激因素不能被有效缓解时，内质网应激与自噬之间的交互作用由协调保护性，变为失衡破坏性，进一步推动糖尿病肾病病程进展，这可能是糖尿病肾病未来治疗的新靶点。

本文主要针对近年来内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用机制及研究进展做一综述。

关键词　糖尿病肾病；内质网应激；自噬；交互作用
中图分类号　Ｒ５８７
糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）是糖尿病主要的微血管并发症之一，以蛋白尿、高血糖、肾功能下降为主要临床表现，病理上可见到系膜增生、肾小球硬化、肾小管间质纤维化等改变［１］。

ＤＫＤ发病机制复杂，目前认为主要与糖代谢紊乱、炎症因子、氧化应激、遗传因素等有关［２］。

临床上治疗困难，多数患者不可避免地进展为终末期肾脏病，需要透析治疗［３］。

因此糖尿病肾病的发病机制以及干预靶点仍需进一步探讨。

近年研究发现，内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕ ｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）与自噬被证实参与了ＤＫＤ的发病。

目前ＥＲＳ与自噬在ＤＫＤ中的具体作用和机制仍不完全清楚，存在争议。

此外，两者之间还存在着复杂地相互调控关系［４］，其交互作用在ＤＫＤ发病以及进展中可能发挥重要作用，有望成为ＤＫＤ新的治疗靶点。

本文主要针对近年来ＥＲＳ与自噬交互作用在ＤＫＤ发病中作用机制的研究进展做一综述。

河南省重点研发与推广专项（科技攻关）项目（２０２１０２３１０５０５）；河南省高等学校重点科研项目计划（１９Ａ３６０００９）；国家中医临床研究基地科研项目（２０１９ＪＤＺＸ０６８）；河南省中医药拔尖人才培养项目（２０１９ＺＹＢＪ１７）；全国中医药创新骨干人才培养项目资助课题
△通讯作者　ｈａｎｊｒ２０１８＠１２６．ｃｏｍ
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２６　ＨｏｌｙＰ，ＫｌｏｕｄｏｖａＡ，ＳｏｕｃｅｋＰ．Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｇｅｎｅｔｉｃｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｏｆｏｘｙｓｔｅｒｏｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１８，１５３ １０９～１３８．
一、ＥＲＳ与ＤＫＤ
内质网应激是指因某些刺激因素，导致内质网的生理功能发生紊乱，错误折叠或者未折叠的蛋白在腔中聚集，进一步导致内质网功能障碍的病理状态［５］。

ＥＲＳ主要激活３条信号通路，其中未折叠蛋白反应（ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＵＰＲ）研究较多，被认为是ＥＲＳ的主要通路（Ｗａｎｇ等．２０１６）。

ＵＰＲ信号通路由３个内质网跨膜感受蛋白介导，分别是激活转录因子６（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ ６，ＡＴＦ６）、肌醇必需蛋白 １α（ｉｎｏｓｉｔｏｌｒｅｑｕｉｒｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ １α，ＩＲＥ１α）和蛋白激酶ＲＮＡ样内质网激酶（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＲＮＡ ｌｉｋｅＥＲｋｉｎａｓｅ，ＰＥＲＫ）。

ＥＲＳ未发生时，这三者与葡萄糖调节蛋白７８（ｇｌｕｃｏｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ７８，ＧＲＰ７８）结合，处于非活动状态。

当错误折叠的蛋白质在内质网中积累时，ＧＲＰ７８与内质网跨膜感受蛋白分离，并与错误折叠蛋白结合，从而激活ＥＲＳ［５］。

Ｐａｎｇ等［６］发现，与正常对照组相比，ＤＫＤ患者肾脏出现肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化，且患者肾脏ＧＲＰ７８、ＣＣＡＡＴ／增强子结合蛋白同源蛋白（ＣＣＡＡＴ／ｅｎｈａｎｃｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ ｈｏｍｏ ｌｏｇｕｏｕｓｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＨＯＰ）表达上调，表明ＤＫＤ患者肾脏组织发生ＥＲＳ。

在ＤＫＤ中，各种因素如晚期糖基化终产物（ＡＧＥｓ）、氧化应激、转化生长因子（ＴＧＦ β１）等均可以诱导ＥＲＳ的发生［７］。

ＥＲＳ在ＤＫＤ发病中的作用目前尚无定论。

一般来说，适度的刺激激活细胞的适应性ＥＲＳ信号通路，此时ＥＲＳ作为一种细胞水平保护性手段，通过调节胞内蛋白质水平维持内质网稳态，保护细胞功能，但是持续、高强度的刺激可引起细胞非适应性ＥＲＳ，引起细胞凋亡（Ｗａｎｇ等．２０１６）。

有学者发现，在ＤＫＤ中，ＥＲＳ反应被激活，通过调控活性氧ＲＯＳ的产生减轻系膜细胞的氧化应激水平，保护肾脏。

而敲除ＥＲＳ的关键基因ＴＲＢ３则会加重ＤＫＤ的蛋白尿，证实了ＥＲＳ的激活在ＤＫＤ中发挥细胞保护作用［５］。

但Ｌｕｏ等［８］发现，经内质网应激抑制剂４ ＰＢＡ干预的ＤＫＤ大鼠，其肾脏细胞ｐ ＩＲＥ１α蛋白表达显著下降，基底膜增厚、系膜胞增殖和系膜基质积累得到有效缓解，表明ＥＲＳ过度激活能加重ＤＫＤ肾脏损害。

这说明ＥＲＳ在ＤＫＤ中可能有着“双重身份”。

ＥＲＳ在ＤＫＤ中发挥作用的机制主要涉及以下几方面：（１）干预细胞凋亡ＥＲＳ诱导的肾脏细胞凋亡是ＤＫＤ发展的重要因素。

在ＤＫＤ中，高糖诱导的ＥＲＳ可通过ＣＨＯＰ信号通路导致足细胞过度凋亡，从而导致ＤＫＤ的发生（曹延萍等．２０１４）。

另外研究人员发现，在高糖诱导的系膜细胞中，ＸＢＰ１过表达可减弱抗凋亡蛋白Ｂ细胞淋巴瘤蛋白２（Ｂ ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ２，Ｂｃｌ ２）表达，减少细胞凋亡，表明ＥＲＳ可能通过抑制细胞过度凋亡保护肾脏细胞［９］；（２）调节氧化应激氧化应激在糖尿病引起的肾脏损伤中具有重要作用。

Ｃａｏ等［１０］研究发现，使用ＥＲＳ抑制剂牛磺熊去氧胆酸（ｔａｕｒｏｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄ，ＴＵＤＣＡ）治疗可降低高糖诱导小鼠足细胞中氧化应激的发生，并对肾脏发挥保护作用。

另外，Ｓｈａｏ等［１１］发现，在高糖培养的系膜细胞中，ＸＢＰ１ｓ敲除使活性氧ＲＯＳ过度产生，促进ＥＣＭ生成，导致系膜细胞损伤，加重ＤＫＤ进展，表明ＥＲＳ激活同样可以抑制ＲＯＳ产生保护肾脏；（３）调节炎症研究表明ＥＲＳ与炎症在ＤＫＤ进展中具有重要作用。

Ｃｈｅｎ等［１２］发现在２型糖尿病小鼠肾皮质中，下调ＥＲＳ途径中ＸＢＰ１ｓ的表达可显著抑制单核细胞趋化因子 １（ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ １，ＭＣＰ １）的表达，减轻肾小球系膜基质堆积等损害，说明ＥＲＳ介导的炎症表达在ＤＫＤ中发挥关键作用。

ＣＨＯＰ是ＥＲＳ诱导细胞和器官损伤的重要介质，Ｅｓｐｏｓｉｔｏ等［１３］发现，在ＣＨＯＰ基因敲除小鼠中，脂多糖诱导能增强肾脏炎症反应，表明ＥＲＳ激活可以通过ＣＨＯＰ途径发挥抗炎作用，减轻肾脏损伤。

这些进一步证明了ＥＲＳ与ＤＫＤ肾脏炎症有密切关系。

二、自噬与ＤＫＤ
自噬是指细胞利用溶酶体降解胞内物质成分如蛋白质、细胞器的分解代谢过程。

自噬分为分子伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬３类，目前研究最多的是巨自噬，所以多以巨自噬代表自噬。

不少研究证实ＤＫＤ发病中出现肾脏细胞自噬功能失调，目前研究以自噬受损为主。

Ｗａｎｇ等［１４］研究发现自噬酶体降解途径的底物ｐ６２／Ｓｅｑｕｅｓｔｏｓｏｍｅ１（ＳＱＳＴＭ１）在链脲佐菌素（ＳＴＺ）诱导的糖尿病大鼠肾脏聚集，自噬相关蛋白ＬＣ３ ＩＩ表达下调，表明糖尿病大鼠肾脏中存在自噬受损。

另外，Ｄｅｅｇａｎ等［１５］通过敲除自噬相关蛋白５（ａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ５，ＡＴＧ５）和自噬相关蛋白７（ａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ７，ＡＴＧ７）的基因来抑制细胞自噬，发现ｃａｓｐａｓｅ８依赖性细胞死亡得到了减轻，为过度自噬对细胞有害提供理论依据。

在ＤＫＤ中，ＡＧＥｓ、氧化应激等均能导致自噬功能受损（Ｃｈｅｎ等．２０１７，Ｄｉｎｇ等．２０１５）。

生理状态下，基础水平的自噬几乎存在于所有的细胞。

ＤＫＤ时，自噬的激活对细胞存活起着至关
重要的作用，而自噬功能失调可最终导致细胞损伤的积累，加快ＤＫＤ的进展（Ｄｉｎｇ等．２０１５）。

Ｈａｒｔｌｅ ｂｅｎ等［１６］发现，足细胞ＡＴＧ５特异性缺失的转基因小鼠，其足细胞失去自噬能力，小鼠出现肾小球病变，并伴有氧化和泛素化蛋白的积累、内质网应激的发生，最终导致蛋白尿产生，提示在应激条件下适度自噬是肾组织的有效保护机制。

Ｆａｎｇ等［１７］发现ＳＴＺ诱导的糖尿病小鼠模型中，足细胞自噬受到抑制，当增强小鼠足细胞自噬水平后，自噬相关蛋白ＬＣ３ ＩＩ表达增加，同时足细胞ｐｏｄｏｃｉｎ蛋白表达增加、尿白蛋白水平减轻，提示自噬功能受损可加重ＤＫＤ进展。

Ｍｏｏｎ等［１８］发现，自噬诱导剂雷帕霉素可诱导肾小管上皮细胞间质纤维化，且这种现象能够被自噬抑制剂３ 甲基腺嘌呤（３ ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｉｎｅ，３ ＭＡ）阻断，说明自噬过度激活同样可能加重ＤＫＤ进展。

ＤＫＤ进展与自噬功能受损涉及的信号通路主要包括：（１）ｍＴＯＲ信号通路在生理条件下，ｍＴＯＲ信号通路中ｍＴＯＲＣ１复合物通过磷酸化ＵＮＣ ５１样激酶１（ＵＮＣ ５１ｌｉｋｅｋｉｎａｓｅ１，ＵＬＫ１）激酶复合物来负调节自噬，从而抑制其活性（Ｈｏｓｏｋａｗａ等．２００９）。

ｍＴＯＲＣ１在ＤＫＤ患者和小鼠肾脏中经常发生过度激活，加速ＤＫＤ进展。

长期高糖处理可抑制足细胞的自噬作用，而雷帕霉素可逆转自噬的下调，提示ｍＴＯＲＣ１可能参与了糖尿病大鼠足细胞自噬受损诱导肾脏损伤的过程（Ｋｏｙａ等．２０１４）；（２）腺苷酸活化蛋白激酶（ＡＭＰ ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）信号通路与ｍＴＯＲ通路相反，ＡＭＰＫ是一种自噬正调节因子。

研究证明在糖尿病动物模型中，ＡＭＰＫ磷酸化及其活性在肾小球和小管中受到抑制，加重肾功能进展和组织学损伤（Ｌｅｅ等．２００７），但ＡＭＰＫ激活剂可以逆转这一过程，减弱糖尿病肾脏损伤［１９］；（３）沉默信息调节因子样蛋白１型（ｓｉｌｅｎｔｉｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｔｙｐｅ１，ＳＩＲＴ１）ＳＩＲＴ１是一种自噬正调节因子，一旦激活，ＳＩＲＴ１通过去乙酰化必需的自噬蛋白（如ＡＴＧ５、ＡＴＧ７和ＬＣ３）促进自噬（Ｌｅｅ等．２００８）。

Ｋｉｔａｄａ等［１９］研究发现，经ＳＩＲＴ１激活剂白藜芦醇治疗的２型糖尿病小鼠，其肾功能和组织学异常得到改善，如蛋白尿降低、系膜扩张减轻，表明ＳＩＲＴ１激活能通过调节自噬保护肾脏，缓解ＤＫＤ进展。

三、ＥＲＳ和自噬的交互作用与ＤＫＤ发生、发展的关系
大量研究表明，适度的ＥＲＳ和自噬既可以单独发挥细胞保护作用，也可通过协调的交互作用保护细胞，促进细胞生存。

若细胞受到持续、高强度的应激，ＥＲＳ与自噬的协调保护性的交互作用则变为一种失衡破坏性的交互作用，导致细胞损伤，甚至使细胞死亡（Ｈｏｙｅｒ Ｈａｎｓｅｎ等．２００７）。

ＥＲＳ与自噬的交互作用在ＤＫＤ发生、发展中发挥重要作用［５］。

ＥＲＳ通过ＵＰＲ通路相关蛋白质ＰＥＲＫ、ＩＲＥ１α、ＡＴＦ６对自噬进行直接调节，也可通过改变胞质内Ｃａ２＋浓度间接调节自噬，自噬也可进一步调控ＥＲＳ，通过协同作用以恢复细胞稳态或者促进细胞死亡，两者的相互调控作用可能是ＤＫＤ治疗的新靶点。

（一）ＰＥＲＫ／ｅＩＦ２α介导的ＥＲＳ和自噬交互作用　ＰＥＲＫ是位于内质网的一种ＥＲＳ跨膜感受蛋白，ＥＲＳ发生时，ＰＥＲＫ可通过磷酸化真核起始因子２α（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ２α，ｅＩＦ２α），减弱ｍＲ ＮＡ翻译，防止新合成蛋白质进入内质网腔。

许多研究证明，ＰＥＲＫ／ｅＩＦ２α途径是介导ＥＲＳ与自噬交互作用的重要调控路径。

Ｆａｎｇ等［１７］发现在高糖诱导的ＤＫＤ小鼠肾脏中自噬相关蛋白ＬＣ３ ＩＩ、Ｂｅｃｌｉｎ １表达降低，而内质网应激抑制剂ＴＵＤＣＡ可通过减少ＰＥＲＫ表达，增加自噬相关蛋白ＬＣ３ ＩＩ产生以恢复损伤的自噬，进而减轻小鼠肾脏损伤，这表明ＤＫＤ中ＥＲＳ下游ＰＥＲＫ通路能够通过调节自噬功能调控ＤＫＤ进展。

Ｒｏｕｓｃｈｏｐ等［２０］发现，ＰＥＲＫ信号通路激活ＡＴＦ４、ＣＨＯＰ表达，上调自噬相关蛋白ＬＣ３ ＩＩ和ＡＴＧ５基因的转录，从而导致自噬激活，这表明ＥＲＳ可通过ＰＥＲＫ信号通路调节自噬。

研究发现［２１］，ＤＫＤ小鼠中ＧＲＰ７８表达增加，自噬相关蛋白ＬＣ３ ＩＩ、Ｂｅｃｌｉｎ １表达降低，同时ＰＥＲＫ下游基因ＣＨＯＰ等表达也增加，肾脏损伤加重，表明持续的ＥＲＳ可以抑制自噬，诱导细胞凋亡。

同时，有学者发现，在ＤＫＤ的进展过程中，抑制自噬也可激活ＰＥＲＫ及其下游基因ＣＨＯＰ的表达，导致足细胞凋亡，加重肾脏损伤［２２］，这进一步表明自噬与ＥＲＳ的交互作用在ＤＫＤ具有重要作用。

此外，细胞自噬也可以通过清除内质网异常蛋白来降低ＥＲＳ的幅度和水平，促进细胞生存。

（二）ＩＲＥ１α介导的ＥＲＳ和细胞自噬交互作用　ＩＲＥ１α是一种ＥＲＳ跨膜感受蛋白，具有蛋白激酶和内切核糖核酸酶活性。

ＩＲＥ１α激活后将转录因子ＸＢＰ１前体ｍＲＮＡ剪切，翻译后成为有活性的转录因子ｓＸＢＰ１，进而上调多个ＵＰＲ相关基因的表达。

如ＩＲＥ１α信号通路激活的ｓＸＢＰ１能通过增加内质网相关蛋白质降解途径（ＥＲＡＤ）基因转录，促
进错误蛋白质的折叠和降解，以恢复内质网稳态保护细胞生存。

ＥＲＳ激活的ＩＲＥ１α信号通路同样参与自噬调节。

ＩＲＥ１α激活后，可通过ＸＢＰ１方式转录激活Ｂｅｃｌｉｎ １进而触发自噬（Ｍａｒｇａｒｉｔｉ等．２０１３）。

此外，ＩＲＥ１α蛋白也可通过与肿瘤坏死因子受体相关因子２（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃ ｔｏｒ２，ＴＲＡＦ ２）和募集凋亡信号调节激酶１（ａｐｏｐｔｏ ｓｉｓｓｉｇｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅ１，ＡＳＫ１）结合形成ＩＲＥ１α ＴＲＡＦ ２ ＡＳＫ１复合物，随后激活ＪＮＫ，进而磷酸化Ｂｃｌ ２，破坏Ｂｅｃｌｉｎ１ Ｂｃｌ２复合物，激活Ｂｅｃ ｌｉｎ １，诱发自噬，同时诱发细胞凋亡（Ｗｅｉ等．２００８）。

Ｍｏｏｎ等［１８］研究发现，体外培养的人肾小管上皮细胞中，使用ＥＲＳ诱导剂衣霉素（ｔｕｎｉｃａｍｙｃｉｎ，ＴＭ）和毒胡萝卜素（ｔｈａｐｓｉｇａｒｇｉｎ，ＴＧ）刺激人肾小管上皮细胞后，ＥＲＳ与自噬被激活，其中ＥＲＳ的ＩＲＥ１／ＴＲＡＦ２／ＪＮＫ信号通路的激活可通过调节Ｂｅｃｌｉｎ １功能和表达来调节自噬，参与肾小管纤维化，这为ＥＲＳ与自噬通过某种通路调控ＤＫＤ肾脏纤维化提供研究方向。

ＥＲＳ通路的持续激活，能够抑制自噬，促发细胞过度凋亡，加重ＤＫＤ肾脏损伤。

然而自噬适度增强反过来减弱ＥＲＳ，抑制细胞凋亡，从而保持自噬与ＥＲＳ之间的协调状态［２３］。

Ｋａｔｏ等［２４］研究发现，自噬诱导剂雷帕霉素可显著抑制肾小管细胞内质网应激引起的ＩＲＥ１通路激活，通过ＩＲＥ１／ＴＲＡＦ２／ＪＮＫ信号通路抑制细胞凋亡，改善细胞损伤。

（三）ＡＴＦ６介导的ＥＲＳ和细胞自噬交互作用　ＡＴＦ６是ＩＩ型ＥＲ应激传感器蛋白。

ＥＲＳ发生时，ＡＴＦ６与ＧＲＰ７８分离，先被转运到高尔基体上，由蛋白酶Ｓ１Ｐ和Ｓ２Ｐ切割后而激活，再移位到核内，调控ＵＰＲ相关基因（如ＧＲＰ７８、ＸＢＰ１）等的表达［２５］。

在糖尿病进展中，钙依赖性磷脂酶Ａ２γ（ｉＰＬＡ２γ）通过ＡＴＦ６信号通路减弱肾小球上皮细胞（ＧＥＣ）损伤引起的蛋白尿［２６］。

ＡＴＦ６通路同样参与了自噬的调节。

Ｌｅｅ等［２７］研究发现ＡＴＦ６的激活上调ＤＮＡ损伤诱导转录因子３（ＤＮＡｄａｍａｇｅｉｎｄｕｃｉｂｌｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ３，ＤＤＩＴ３）的表达，ＤＤＩＴ３可与自噬相关蛋白ＬＣ３ ＩＩ基因上游２５３ ９９启动子区结合，上调ＬＣ３ ＩＩ的表达，促进自噬。

此外，ＡＴＦ６可上调死亡相关蛋白激酶１（ｄｅａｔｈ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１，ＤＡＰＫ１），通过磷酸化Ｂｅｃｌｉｎ １，导致Ｂｅｃｌｉｎ １与Ｂｃｌ ２解离，激活自噬，同时促进细胞凋亡［２８］。

（四）Ｃａ２＋浓度改变介导的ＥＲＳ和自噬的交互作用　在ＤＫＤ中，氧化应激、ＴＧＦ β增加、ＡＧＥｓ积聚等因素激活ＥＲＳ，导致内质网中高浓度的Ｃａ２＋释放至胞浆，诱导自噬［２０］。

Ｃａ２＋浓度升高可以通过激活钙调蛋白依赖性激酶激酶β（ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄ ｅｎｔｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅβ，ＣＡＭＫＫ β），激活ＡＭＰＫ，进而抑制ｍＴＯＲ通路，上调细胞自噬。

Ｌｉｍ等［２６］发现，在高糖处理的人肾小球内皮细胞及小鼠足细胞中，胞内Ｃａ２＋浓度降低的同时，也存在ＥＲＳ激活，自噬损伤，而增加细胞内Ｃａ２＋后，肾脏足细胞中的ＣａＭＫＫβ ＡＭＰＫ信号及其下游靶点内皮一氧化氮合酶ｅＮＯＳ被激活，自噬增强，ＥＲＳ减弱，肾脏损伤及尿蛋白水平改善，这表明在ＤＫＤ中我们也可以通过干预胞内Ｃａ２＋浓度的改变调节ＥＲＳ与自噬，进而延缓ＤＫＤ的发展。

细胞内Ｃａ２＋浓度升高还可激活死亡相关蛋白激酶（ｄｅａｔｈ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＤＡＰＫ），使Ｂｅｃｌｉｎ １磷酸化，破坏Ｂｅｃｌｉｎ１ Ｂｃｌ ２复合物，诱导自噬。

四、结语与展望
综上所述，ＥＲＳ与自噬作为细胞维持内环境稳态的重要方式，参与了ＤＫＤ的病理进展，两者的交互作用在ＤＫＤ的发生、发展中起到关键作用。

在ＤＫＤ中，一定条件下ＥＲＳ与自噬协调保护性的交互作用可以帮助清除细胞内毒性蛋白聚集体，缓解内质网腔压力，恢复细胞稳态。

当应激持续存在时，内质网稳态持续紊乱和自噬功能障碍，导致ＥＲＳ与自噬之间的上述交互作用变为一种失衡破坏性的交互作用。

总之，以内质网应激、细胞自噬及其交互作用为靶点可以作为未来治疗ＤＫＤ的新靶标。

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２３　ＬｉｎＹ，ＪｉａｎｇＭ，ＣｈｅｎＷ，ｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒａｎｄＥＲｓｔｒｅｓｓ：Ｍｕｔｕａｌｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎａｕｔｏｐｈａｇｙ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅ．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１９，１１８
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２４　ＫａｔｏＨ，ＮａｋａｊｉｍａＳ，ＳａｉｔｏＹ，ｅｔａｌ．ｍＴＯＲＣ１ｓｅｒｖｅｓＥＲｓｔｒｅｓｓ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａｓｅｌｅｃｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＩＲＥ１ ＪＮＫｐａｔｈｗａｙ．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０１２，１９ ３１０～３２０．
２５　ＨｉｌｌａｒｙＲＦ，ＦｉｔｚｇｅｒａｌｄＵ．Ａｌｉｆｅｔｉｍｅｏｆｓｔｒｅｓｓ：ＡＴＦ６ｉｎｄｅ ｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．ＪＢｉｏｍｅｄＳｃｉ，２０１８，２５ ４８．２６　ＬｉｍＪＨ，ＫｉｍＨＷ，ＫｉｍＭＹ，ｅｔａｌ．Ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ ｍｅｄｉａｔｅｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＣａＭＫＫｂｅｔａ ＬＫＢ１ ＡＭＰＫｐａｔｈｗａｙａｔｔｅｎｕ ａｔｅｓｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｉｎｄｂ／ｄｂｍｉｃｅｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９ ２７０．２７　ＬｅｅＷＳ，ＹｏｏＷＨ，ＣｈａｅＨＪ．ＥＲｓｔｒｅｓｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ．ＣｕｒｒＭｏｌＭｅｄ，２０１５，１５ ７３５～７４５．
２８　ＣａｏＹ，ＨａｏＹ，ＬｉＨ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｍｏｕｓｅｐｏｄｏｃｙｔｅｓｉｎ ｄｕｃｅｄｂｙｈｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅ．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１４，３３ ８０９～８１６．。