术后镇痛对肺癌患者免疫功能影响的研究进展

术后镇痛对肺癌患者免疫功能影响的研究进展*陈志明，丁登峰6
暨南大学第二临床医学院、深圳市人民医院麻醉科（广东深圳518020)
【摘要】免疫功能抑制是肿瘤复发和转移的重要因素，围术期应最大限度地保护患者免疫功能，抑制肿 瘤细胞生长。

术后疼痛诱导免疫抑制，肺癌术后患者疼痛剧烈，完善的术后镇痛不仅减少患者不愉快的主观 感受和情感体验，还可以保护其免疫功能，在降低肺癌转移及复发风险方面有重要意义。

本文对近年来不同 镇痛药物及镇痛方式对肺癌患者免疫功能影响的研究进行综述。

【关键词】术后镇痛；肺癌；免疫功能
【中图分类号】R614.丨；R655.3 【文献标志码】A
DOI：10. 13820/ki.gdyx.20201989
肺癌的发病率与病死率均位于恶性肿瘤首位，手术切除是其主要的治疗方式[1]。

肺癌手术创伤 大，疼痛剧烈，使得术后急性疼痛高发。

疼痛抑制自 然杀伤细胞（natural killer cells,NK cell)活性，诱导 免疫抑制[2]。

完善的术后镇痛不仅减少肺癌患者 不愉快的主观感受和情感体验，还可以保护患者免 疫的功能，在降低肿瘤转移及复发风险方面有重要 意义[3]。

既往单一的镇痛药物及镇痛方式常出现 镇痛不足、呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应，而且抑 制肺癌患者免疫功能。

随着麻醉药物和麻醉技术的 发展，不同的镇痛药物及镇痛方式用于临床，在减少 不良反应的同时，改善患者的免疫功能。

本文就不 同镇痛药物及镇痛方式对肺癌患者免疫功能的影响 进行综述。

1围术期肺癌患者免疫功能状况
NK细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞均参与调控肿 瘤免疫，其中N K细胞、辅助T细胞1 (T helper cellsl,Thl cell)以及 CD8+ 细胞毒性 T 细胞（〇)^〇-toxic T_ lymphocyte，CTL)发挥抗胂瘤作用，抑制肿 瘤生长，而辅助 T细胞 2(T helper cells2，Th2 cell)、调节性T细胞（regulatory T cell,Tregs)、肿瘤相关巨 堪细胞（tu m or- associated m acrophages,TAMs)则抑 制抗肿瘤作用，促进肿瘤生长[4]。

不同种类免疫细胞影响肿瘤免疫机制不一，NK 细胞分泌7干扰素（in terfero n - 7,IFN - 7)、肿瘤坏 死因子-a(tu m o r necrosis factor，TNF - c x)，直接杀 伤肿瘤细胞[5]。

研究表明，肺癌根治术后N K细胞 数量减少，且对肿瘤细胞的杀伤能力减弱[6]。

Thl 细胞分泌白细胞介素（interleukin，IL)-2、IFN - 7等细胞因子，激活NK细胞与巨噬细胞活性，并增强 CTL的杀伤能力。

CD8 +C TL可通过主要组织相容 性复合体 I 类（m ajor histocom patibility com plex I，M H C I )肽复合物途径直接识别和杀伤肿瘤细胞。

丁1!2细胞通过分泌1[-4、丨1^-5、1[-10等细胞因子抑制机体抗肿瘤效应。

机体Thl/Th2是相互制约 的平衡关系，Th1/Th2失衡将影响患者的免疫功能，增加肿瘤的发生率m。

与健康人相比，肺癌患者 T h l相关细胞因子水平下降，而T h l相关细胞因子 水平上升，Thl/Th2明显失衡[8]。

TAMs不仅能抑制 肿瘤微环境CTL活性，还能释放血管内皮生长因子 (vascular endothelial grow th factor,VEGF),并产生基 质金属蛋白酶-9 (m atrix m etallop rotein - 9，M M P - 9)，促进肿瘤血管的生长在肺癌的进展过程中，TAMs可能诱导肿瘤细胞侵袭和增殖，导致患者 预后不良[1°]。

Tregs通过分泌转化生长因子-(3 (tran sform in g gro w th factor - p，TGF-p)、IL一10、IL-35等细胞因子抑制CTL对肿瘤细胞的杀伤作 用，导致肿瘤的转移、侵袭。

Phillips等[121比较肺 癌患者与健康人外周血免疫细胞数量，结果发现肺 癌患者外周血Tregs显著增加，且分离出的Tregs对 原始T细胞有抑制作用。

由此可见，肺癌患者术前已经存在免疫抑制，肺 癌术后患者疼痛剧烈，而术后疼痛进一步抑制患者 免疫功能，增加术后肿瘤复发或转移的风险，因此肺 癌患者应做好术后镇痛。

2镇痛药物对肺癌患者免疫功能的影响
2.1阿片类镇痛药吗啡是经典的阿片类镇痛药，可激活（X 阿片受体（M u - op ioid receptor,M0R)，刺
*基金项目：广东省医学科研基金资助项目（A2017597) A 通信作者：丁登峰，E -mail:****************
激原始T细胞蛋白激酶C - 0( p ro tein kinase C - 0，PKC-e)蛋白磷酸化和转录因子GATA3表达，诱导 T细胞向Th2细胞分化，降低Thl/Th2比值，抑制免 疫功能B吗#还可抑制核因子-1<丨;（1111(?1631[3(> to r kappa B，N F-k B)信号通路，降低免疫细胞微小 RNAs的表达，且这种抑制作用呈时间和浓度依赖 性除了M0R，k -阿片受体（kappa op io id re­ceptor,K0R)亦通过抑制 NK 细胞的细胞溶解功能 参与细胞免疫1151。

动物模型中，不同种类阿片类药 物作用于巨噬细胞表面阿片受体，从而呈现出不同 程度的免疫抑制效应（吗啡 > 羟考酮> 丁丙诺 啡）[161。

芬太尼类药物是人工合成的阿片类镇痛 药，Ma等等发现芬太尼剂量依赖性下调N F-K B 的活性，抑制T淋巴细胞活性，但临床剂量芬太尼 用于术后镇痛不影响患者NK细胞毒性3并非所有 阿片类药物对机体免疫都有抑制作用，研究显示，阿片受体激动-拮抗剂地佐辛通过提高CD8+细胞增 殖和细胞毒性，抑制肿瘤转移[18]。

阿片类药物对机体免疫系统随着药物种类、剂量及给药方式不同而产生不同影响，一项回顾性研 究发现，术后96 h内阿片类药物的剂量增加与5年 内肺癌复发率增高相关[19],因此，肺癌患者术后镇 痛需谨慎选择阿片类药物，
2.2非甾体类抗炎药炎症在肿瘤的发生发展过程中起着关键作用，使用抗炎药可降低肿瘤的发病 率和复发率，抗炎药可能是一种新的肿瘤治疗策略。

非留体类抗炎药（n o n - steroidal a n ti - in-flam m atory drugs，NSAIDs)是一类主要抑制环氧化酶 (cyclooxigenase，COX)活性从而减少前列腺素（pros-taglandin，PG)合成的化合物，这类药物通过减少细 胞迁移、抑制血管生成、诱导细胞凋亡、增强细胞免 疫应答等作用机制，发挥抗肿瘤作用，降低肿瘤复 发[21]〇
上皮-间质转化程序的异常激活使癌细胞具有 转移性，非选择性NSAIDs阿司匹林通过抑制上皮- 间质转化程序的激活，阻滞高侵袭性K- ras表达肺 癌细胞的转移[22]。

阿司匹林还通过下调血小板源 性C0X - 1/血栓素A2途径，阻止转移性血管内环 境形成，使癌细胞保持在血管内，减少肺转移[23]。

程序性死亡-1(program m ed d eath 1，PD- 1)是一种 活化T细胞表达的小分子，抑制T细胞介导的抗肿 瘤免疫。

临床研究显示，肺癌术后PD_1升高，而非选择性NSAIDs氟比洛芬酯在术后72 h内抑制 CD8+T细胞术后PD-1水平升高，改善肺癌患者术 后免疫功能[24]。

另一项临床研究发现，氟比洛芬酯提高肺癌患者术后长期生存率[25]。

研究显示，C0X -2在肺癌中高表达，其水平高 低与预后有关[26]。

C0X-2抑制剂塞来昔布不仅通 过内质网应激诱导肺癌细胞凋亡27:，还诱导肺癌细 月包细胞间黏附分子-1 (intercellular adhesion m ole­cule 1，ICAM-1)上调，增加肿瘤杀伤 细胞对癌细胞 的溶解，发挥抗肿瘤作用[28]。

另一种C0X -2抑制 剂帕瑞昔布降低吞嗤和细胞运动3 (en gu lfm en t an d cell m otility3，ELM03 )的表达，抑制肺癌的生长和 转移由于C0X -2抑制剂提高机体对肿瘤的 反应性和生存率，减少癌细胞的增殖和诱导癌细胞 凋亡，因而有学者指出，有必要进行更多的临床试 验，评价选择性C0X -2抑制剂在肺癌防治中的作 用[3〇]。

NSAIDs主要通过C0X依赖机制参与抗肿瘤作 用[31，C0X-1、C0X -2在致癌过程中发挥着关键 作用，肺癌患者选择NSAIDs用于术后镇痛，需综合 考虑COX - 1、C0X-2抑制剂的抗肿瘤作用及其所 致的并发症。

尽管C0X-2抑制剂选择性更强，但其 他分子靶点是否具有同样的效果，也需进一步研究
2.3 肾上腺素受体激动剂右美托咪定是一种
高选择性《2肾上腺素受体激动剂，它对a2受体的 亲和力是可乐定的8倍右美托咪定可抑制炎症反应、减轻应激反应、减少麻醉药物用量、提高术后镇 痛质量，而炎症、儿茶酚胺释放、麻醉药物及疼痛对 抗肿瘤免疫产生不利影响，因而围术期使用右美托 咪被认为对肿瘤切除的患者特别有益一项系统性回顾研究显示，与对照相比，围术期使用右美托 咪定的患者NK细胞、B细胞和CD4 +T细胞数量以 及CD4 +/CD8 +和Thl/Th2的比例明显升高，CD8+ T细胞数量减少，可保护手术患者的免疫功能，提高 临床疗效[33]。

研究发现，右美托咪定用于胸腔镜手 术，可减轻围术期的免疫抑制[34]。

虽然右美托咪定通过间接作用改善肺癌患者围 术期的免疫功能，但其直接作用的效果可能与此相 反。

体外实验显示，右美托咪定通过肺癌细胞中％ 肾上腺素受体的信号传导促进肿瘤细胞的存活[35]。

体内实验也发现，右美托咪定增加肺癌小鼠体内肿 瘤细胞的存活和转移生长，这种作用也通过肾上腺 素受体实现[36]。

临床研究发现，右美托咪定通过诱 导肺癌患者术后单核髓源性抑制细胞促进肿瘤转 移，该细胞群具有较强的促血管生成能力，对患者远 期疗效产生不利影响|37]。

由于基础研究缺乏可靠 实验模型模拟人类肺癌，且右美托咪定用量远大于 临床用药，难以为右美托咪定对肺癌患者远期疗效
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的影响提供明确依据目前临床研究集中于右美托 咪定对围术期肺癌患者免疫功能状态的影响，虽然 其间接作用有利于肺癌患者免疫功能的恢复，但其 直接作用促进肺癌细胞存活和转移仍不容忽视，因而未来的研究有必要明确右美托咪定肺癌患者长期 预后的影响。

2.4非阿片类中枢镇痛药物曲马多是一种非典型的阿片类药物，除作用于阿片类受体外，它还能阻 止5 -寒色胺（5 - hydroxytryptam ine，5 - HT)和去甲 肾上腺素的再摄取，主要用于中重度疼痛的治疗。

由于曲马多对阿片受体作用弱，因而其所致的不良 反应比经典阿片类药物少[38]。

曲马多在急慢性疼 痛治疗后均未引起免疫抑制，急性给药还对正常动 物的NK细胞、淋巴细胞增殖和细胞因子产生等免 疫指标有明显的增强作用，这种作用与其所致的5 -H T活性增强有关[39]。

研究发现，曲马多可激活 N K细胞活性，防止手术引起的N K细胞活性抑制，明显抑制肺癌术后转移，而同等剂量的吗啡则无此 作用[40]。

因此，曲马多对肺癌患者围术期的免疫保 护无疑起到正向作用，但肺癌术后疼痛剧烈，曲马多 镇痛作用有限，剂量过大容易导致恶心呕吐，因而在 选择时需充分评估。

3术后镇痛方式对肺癌患者免疫功能的影响
3.1 患者自控静脉镇痛（p atien t- con trolled intrave­n o u s analgesia,PCI A)PICA是治疗术后疼痛的有 效方法之一，以阿片类药物为主的PCIA在临床应 用广泛。

但阿片类药物不良反应多，其抑制免疫功 能的作用对癌症患者产生负面影响，目前针对肺癌 患者的PC IA多联合应用其他药物，在减少不良反 应的同时，保护患者免疫功能，延缓肿瘤术后复发[41]〇
3.2 胸段硬膜外镇痛（thoracic epidural analgesia，TEA)TEA是公认有效的胸科术后镇痛方式。

研 究显示，与静脉镇痛相比，T E A可减缓围术期CD3 +、CD4+、CD4+/CD8+比值和N K细胞下降，使 患者术后72 h各项指标恢复至麻醉前水平，对免疫 系统干扰小，患者恢复快[42]。

但一项回顾性研究发 现，肺癌术后2年和5年无复发生存率与T E A或 PCIA的镇痛方式无关[43]。

3.3 区域神经阻滞椎旁神经阻滞（paravertebral bl〇ck，PVB)是一种与T E A镇痛效果相似而并发症 较少的神经阻滞[44]。

PVB抑制肺叶切除术后血浆 MMP-9水平升高，有利于患者术后迅速康复，减少 术后肿瘤复发[45]。

但也有研究认为，与PCIA和TEA相比，PVB不降低肿瘤复发率，但增加术后总 体存活率[4<1]。

近年来，随着超声技术的发展，肋间 神经阻滞（intercostal nerve block，ICNB)、前银肌平 面阻滞（serratus anterior plane block，SAPB)、竖脊肌 平面阻滞（erector spinae plane block，ESPB)等区域 神经阻滞相继用于胸部手术的术后镇痛，在减少麻 醉药物用量、改善术后镇痛质量、减少术后并发症方 面取得良好效果[47],但目前有关区域神经阻滞对肺癌患者免疫功能影响的研究较少，尚无研究观 察这些神经阻滞对肺癌患者远期复发率和生存率 的影响。

3.4多模式镇痛多模式镇痛是一种采用不同麻醉药物和麻醉技术，作用于疼痛传导的不同靶位，减 少单一药物和技术的不良反应，以达到完善镇痛质 量的镇痛方法。

对肺叶切除术患者，多模式镇痛限 制阿片类药物的不良反应，改善疼痛治疗，促进患者 快速恢复1481 ,理论上有利于肺癌患者免疫功能的保 护a但手术方式、患者病情、麻醉医生的选择及治疗 费用等因素限制了多模式镇痛标准流程的制定[49],使得多模式镇痛的组合种类繁多，因此多模式镇痛 能否提高患者免疫功能，减少术后肿瘤复发，不同研 究结论不一[5D]。

4展望
围术期免疫功能的抑制，将促进肺癌术后微小 残留病灶和循环肿瘤细胞生长，导致肿瘤复发和转 移。

如何改善肺癌患者围术期的免疫功能，降低肿 瘤复发和转移风险，一直是临床研究的重点。

诸多 研究表明，良好的术后镇痛能提高患者围术期免疫 功能。

以往肺癌术后镇痛方式单一，PCIA是主要的 镇痛方式，因而相关研究多观察不同镇痛药物对肺 癌患者免疫功能的影响，但很多镇痛药物存在缺陷，如阿片类药物和右美托咪定直接抑制患者免疫功 能、NSAIDs使用禁忌多、曲马多镇痛作用弱等，对临 床指导作用有限。

近年来，随着超声技术的发展，不同方式的神经阻滞被用于肺癌手术，使肺癌术后镇 痛方式有了多种选择。

神经阻滞所用局麻药吸收入 血缓慢，且局麻药可抑制胖瘤细胞生长，因此今后的 研究可着眼于不同术后镇痛方式对肺癌患者免疫功 能的影响。

此外，肺癌术后复发率和生存率是反映 肿瘤复发转移及治疗效果最直观的指标，但目前研 究主要观察围术期患者免疫功能变化，缺乏对远期 疗效的评价，未来的研究需弥补这方面缺陷，为肺癌 术后镇痛方案的制定提供更有力的临床证据。

最后，围术期免疫功能受麻醉、手术、护理等多方面因
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素影响，设计有关术后镇痛对肺癌患者免疫功能影 响的临床研究时，需要制定严谨的试验方案，排除其 他干扰因素。

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(收稿日期:2020 -04-30编辑:林培德）。