2018年诺贝尔医学或生理学奖癌症的免疫疗法

另一个不良分子也被发现！
上面提到，CTLA-4是一个杀不得也赶不得的狠角色，日本科学家本庶佑，则 发现T细胞另外一个"刹车"分子——PD-1。 还是上面一开始提到的逻辑，正常情况下， 如果人类的细胞突变成为癌细胞， 体内的免疫系统肯定会发现这些癌细胞，并且会消灭这些突变的细胞。肿瘤 之所以能够发生和发展，肯定是逃避了免疫系统的打击。 1992年，本庶佑的研究团队第一次在T细胞上发现了 PD-1 分子。 真正将PD-1和免疫联系起来，这要归功于耶鲁大学著名的华人科学陈列平教 授了。他们发现“敌方”肿瘤细胞表面的一个叫PD L1的分子，会通过和“我 方”T细胞上的PD-1相结合，帮助癌细胞，逃脱免疫系统的打击，从而抑制T 细胞发挥作用。 这说明什么？赤裸裸的“敌我勾结”啊！ 是可忍孰不可忍！ 那好，我们就把PD-1剔除就可以么？
我们都知道，人体都有免疫细胞，会帮助我们杀死不好的细胞，包括肿瘤细胞！ T细胞就是人体内一种免疫细胞，它不仅能够帮助我们抵御外来各种病原体（如 细菌、病毒、真菌、寄生虫）的侵扰，还是体内的“免疫监视员”，能够及时 发现并清除体内的异常细胞（如癌变的细胞），将某些疾病（如恶性肿瘤）扼 杀在摇篮中。 但是研究发现，恶性肿瘤患者体内T细胞的功能往往是被抑制的，这才让肿瘤能 够发展、扩散。
2018年度诺贝尔生理或医学奖 癌症的免疫疗法
北京时间10月1日17:30许，2018年诺贝尔生理学或医学奖授 予美国免疫学家詹姆斯· 艾利森（James Allison，图左）和日 本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo，图右），以表彰两位科 学家在肿瘤免疫学的贡献。
到底谁在阻止免疫细胞去Leabharlann 癌细胞？到底是什么在作祟呢？
科学家们发现，T细胞表面有一种名为CTLA-4的蛋白在对肿瘤细胞“手下留 情”，这个叫“CTLA-4”的蛋白会抑制T细胞去杀肿瘤细胞。 这意味着什么？意味着“将军家里有内鬼”啊，T细胞想去杀癌细胞的时候， CTLA-4蛋白“拖累”了T细胞不能及时攻杀肿瘤细胞，成事不足败事有余！ 所以要怎么办？ 你可能会说，那就把CTLA-4直接杀掉或者彻底赶出去不就可以么？ 事实并没有这么简单！ 华裔科学家麦德华（TakWah Mak）和美国免疫学家阿琳· H· 夏普（ArleneH. Sharpe）分别在小鼠中敲除CTLA-4基因，发现小鼠在出生几周后，就因T细 胞在多个器官广泛浸润活化而产生的“免疫风暴”而死亡
2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹单抗用于晚期黑色素瘤——这是第一个获 批的肿瘤免疫疗法。
继伊匹单抗之后，越来越多的免疫疗法，如抗PD-1抗体陆续出现，治疗范围也从黑色素瘤扩展 到了其他多种肿瘤，由艾利森开启并发展的肿瘤免疫疗法方兴未艾。 尽管艾利森不是第一个提出免疫疗法治疗癌症的人，但是确实是将免疫疗法治疗癌症并应用于 实践中，也为后续的免疫疗法治疗癌症提供了新的思路。
也不可以！
他们做了一个实验，花了一年的时间将小鼠身上的 PD-1 基因剔除，并观察其结果。六月后，发现 小鼠死了！研究团队解剖死亡小鼠发现，缺乏PD-1 会造成小鼠的自体免疫疾病，小鼠体内的免疫反 应过强，反而攻击自身正常细胞。
从某种意义上来说，PD-1跟CTLA-4一样，都是一个杀不得也赶不得的狠角色——虽然是拖累了T 细胞，同时另一个角度来看，也阻止了免疫细胞“滥杀无辜”。 这跟CTLA-4类似，杀不得，但也不能放任！ 不能把他赶出去，但又不能让他在家搞破坏，那怎么办？
也就是说，没有CTLA-4这个角色，T细胞又会变得肆无忌惮，连家里的好人 都杀了。看来，CTLA-4还真不是一无是处，一方面它虽然是拖累了T细胞， 但另一个角度来看，它也让T细胞“保持理性”，及时刹车，不会肆无忌惮， 滥杀无辜！ 所以对CTLA-4，只能智取，不能用蛮劲清除了之！ 但有一个事实是没错的，只有搞定CTLA-4蛋白，把它给制服了，T细胞才能 理性地、好好地去对付肿瘤细胞！ 科学家们的这些发现，为艾利森提供了新的灵感：如果抑制CTLA-4，也许 就能重新活化T细胞，重启T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
PD-1抑制剂在肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等肿瘤的治疗领域，取得了非常好的治 疗效果。 本庶佑预测：“不久的将来，现在的抗癌药物几乎都将不再使用，所有的癌症都 会用 PD-1 抗体来治疗。”
能不能找到更多的不良分子？
有人会提出，那能不能一口气把CTLA-4和PD-1这两个狠角色都管束起来，治 疗肿瘤效果是不是更好呢？ 是的，你想对了！ 新的临床研究表明，针对CTLA-4和PD-1的联合治疗会更加有效，这在黑色素 瘤患者中也得到了证明。 当然，你可能会说，除了CTLA-4和PD-1这两个狠角色，还有没有其他没有被 揪出来的“不良分子”呢？
发现了这个机理，就为那些最致命的癌症提供了新的治疗方向。
于是，办法来了！
CTLA-4，你不是会拖累T细胞去杀肿瘤细胞么，我也不能剔除你，那好，我也设计一个抗体来 对付你！ 这就是——CTLA-4抗体——专门来对付CTLA-4，抗体注射入患有肿瘤的小鼠体内，让它与 CTLA-4结合，“关闭”CTLA-4的免疫抑制功能。 结果不出所料：小鼠体内的免疫细胞开始攻击肿瘤了。看来，通过激活免疫系统来治疗肿瘤的 新思路是可以行得通的！
于是艾利森他们经过2年多的努力游说，终于有一家生物技术公司Medarex接受了免疫疗法—— 这一在当时看来非常超前的理念。
2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，制造出了能在人体使用的CTLA-4单克隆抗体——伊 匹单抗（ipilimumab）。第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗黑色素瘤）问世。
好办！把这个人管束起来！ 所以，科学家们开发了针对PD-1的特异性治疗，那就找个东西来抑制它——PD1抑制剂！ 抑制 PD-1，则能够活化 T 细胞，恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫力，很好地区杀癌 细胞，从而达到治疗癌症的目的。
随后本庶佑博士带领他的研究团队，从 PD-1 抗体的动物实验开始，之后又与药 厂合作在美国及日本进行针对PD1的新药研发，2014年PD1阻断药物纳武单抗 OPDIVO（Nivolumab）在日本首先获得批准。