结晶原理与结晶器讲座

三、等电点结晶
等电点结晶：利用溶质在溶液中的溶
解度随溶液pH值的变化而变化，在等 电点溶解度最小的原理，通过控制溶液 的pH值，在等电点将溶质从溶液中结 晶的方法。
1、以6-APA（6-Aminopenicillanic Acid） 为例：
NH2 O
S
CH3
CH3
COOH
6-APA
工业制备方法：霉法裂解青霉素G钾盐
CH2-
HO
CH2-
CH3-(CH2)6-
化学名称
2-戊烯基青霉素 3-戊烯基青霉素
戊基青霉素
苄基青霉素
对羟基苄基青霉素 庚基青霉素
青霉素结晶的特点：
结晶过程的特点：青霉素的溶解特性，决定了 青霉素必须采用真空蒸发结晶，由于青霉素在水 和丁醇中溶解度随温度变化很小，而只随关键组 分-水分含量的变化而变化，所以，控制结晶器 内水分的含量，是提高结晶收率的关键。 结晶介稳区的特点：青霉素的介稳区宽度，相 对来说比较窄，而工业结晶中，为了避免初级非 均相成核，必须采取在介稳区内结晶，所以，
溶液中生长出来的6-APA晶体一般是薄片状，以 {020}晶面为主。实验表明，产品晶习的控制因素 是{002}晶面与{101}晶面分别在{001}和{100} 方向的相对生长速度以及{020}晶面和{101}晶面 分别在{010}和{100}方向的相对生长速度。
晶面相对生长速度RFV (Relative Face Velocity)
3）苯乙酸对6-APA晶习的影响
20%
40%
Fig.12 The effect of PAA on the crystal habit of 6-APA
2、以阿莫西林为例：
分子结构式：
分子式：C16H19N3O5S.3H2O
化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基－6-[(－)-2-氨基-2-(4-羟
k g —— 生长速率常数
晶体的粒度(size of crystal)：是指晶体的粒 径大小。
晶体的晶习（habit of crystal）：是指晶体的 生长习性，是指一种晶体在一定物理、化学条件 下的结晶形态特征，也就是说，同一种晶体在不 同的生长条件下，其晶体形态也会有所不同，因 为晶体的结晶形态除了与晶体内部的结构有关之 外，还与生长时的物理、化学条件密切相关，在 不同的结晶条件下可以得到不同的晶习。
严格控制蒸发速度是提高结晶收率、产品质量的 关键。
易降解特点：要求严格控制pH值，减少青霉素杂 质含量，缩短结晶操作时间。pH值偏低或偏高， 会加速青霉素的降解，同时，时间越短，青霉素降 解破坏越小。所以，在结晶操作中，适当缩短结晶 时间可以提高结晶的收率。
产生过饱和度的方法
降低温度 溶剂的蒸发 溶剂的闪蒸 由于放热效应移去溶剂 外加物质以降低溶解度 改变压力，降低溶解度 控制pH值，降低溶解度
３、结晶过程的特点：
（1）、作为一个分离过程，结晶与蒸馏及其它常用 的分离方法相比较，能量消耗低。 （2）、能从杂质含量相当多的溶液或多组元的熔融 混和物中，分离出高纯或超纯的晶体。 （3）、对于许多难分离的混和物系，例如同分异构 体混和物，共沸物系，结晶方法效果较好。
过饱和：溶液含有超过饱和量的溶质。
超溶解度：标志溶液过饱和而欲自发产生晶核 的极限浓度。
介稳区：超溶解度曲线与溶解度平衡曲线之间 的区域。
测定过饱和度的方法
测量技术 声学 化学
电导 电位测量
光学
光谱 辐射线测定
重力 粒子分析
测量方法 超声波 滴定 指示剂 Kohelrausch池、感应
Ionspecific离子电极、膜
Fig.17 The TEM photograph of BaSO4
四、共沸结晶
青霉素（Penicillin）结构：
O
H
N
S
CH3
R
N O
CH3 COOH
a
b
c
a—侧链 b—内酰胺环 c—氢化噻唑环
六种天然青霉素
R侧链
CH3CH2-CH=CH-CH2CH3-CH=CH-(CH2)2-
CH3-(CH2)4-
Kb — 二次成核速率常数 M T — 悬浮密度
N — 能量输入项
C— 绝对过饱和度
总成核速率：
B0 Bs Bp KN MT K N jCi
K N — 总成核速率常数
晶核的生长：
一旦晶核在溶液中生成,溶质分子或离子 会一层层排列上去形成晶粒。
晶习、晶体粒度、纯度、强度、完美性等， 都源于晶体的生长过程。
苯乙酸、青霉素G钾盐对溶解度的影响：
Fig.7 6-APA溶解度随苯乙酸、青霉素G钾盐浓度的变化
温度对介稳区的影响：
Fig.8 介稳区宽度与温度的关系图
过饱和度对晶习的影响：
在6-APA结晶过程中，盐酸的流加速率越快， 过饱和度越高。随着酸流加时间延长，产品晶体由 菱形逐渐变为纺锤形。如果结晶时间进一步延长， 有可能变为梭形。
在溶液中，6-APA是一种两性电解质，以三种 阳离子AA+、两性离子AA+、阴离子AA-三种形式 存在。
溶解度： S6APA SAA [AA ] [AA ]
温度对溶解度的影响：
Fig.3 6-APA溶解度与温度的关系
S6APA/(g.L-1)
pH值对溶解度的影响：
— 278K — 298K
经典的扩散理论认为溶液中晶体的生长主要由 三步组成：
（1）、溶质分子从溶液主体到结晶表面的扩散； （2）、溶质分子嵌入晶格中的表面反应；
（3）、结晶热从结晶表面到溶液主体的传递。
吸附层
晶体
静止液层
C
扩散推动力
Ci
表面反应推动力
Cj
晶体与溶液界面
Fig.2 溶液结晶的浓度推动力
晶体生长速率：
G kgC
EDTA-2Na
(NaPO3)6
Fig.16 The TEM photograph of BaSO4
Materials Letters, Lili Li, Ying Chu et al. 2006, 60, 2138.
。
T=140 C
。
T=180 C
CBaCl2 CNaCO3 0.1M
EDTA-2Na
{002}面与{101}面的相对生长速度：
RFV1 G(002 ) G(101)
{002}面与{020}面的相对生长速度：
RFV 2 G(002 ) G(020 )
同样体积的晶体，其平衡状态的晶习应该使 其表面能达到最小。
一般来说，在很低的过饱和度的情况下，才 会得到热力学控制的结果。6-APA的热力学平衡 晶习为六边形片状晶体，但在过饱和度较大的情 况下，易得到动力学控制的晶习（菱形片状晶 体），由于这时{002}晶面的生长占优势。
折射仪、干涉仪 旋光计、浊度计 分光光度计、红外光谱
核放射 密度计 粒度分布仪
测量的量 声速 浓度 颜色 电导率
离子电导率
折射率、干涉 偏振面旋转、浊度 吸收谱
吸收谱 密度 粒度分布、粒子密度
溶解度
不稳区
稳态溶液 温度
Fig.1 温度-溶解度图
2、结晶动力学
晶核的生成：
在过饱和溶液中形成的新相（固相）的 结晶微粒称为晶核。
（4）、结晶是一个很复杂的单元操作，是多相、多 组分的传热传质过程，涉及到表面反应过程。
（5）、结晶产品，无论包装、运输、贮存或使用都 比较方便。
二、结晶热力学、动力学原理
1、结晶热力学、溶液的性质
溶解度是状态函数、随温度和压力而改变。 压力恒定时，溶解度的经验表达式：
ln x A B /T C ln T
提高搅拌速度，产品的晶体粒度小，含量偏低； 加入高纯度的晶种，有利于改善产品的溶解度； 快速降温使产品的晶体细小，含量偏低。
溶剂对晶习的影响：
二氯甲烷
丙酮
Fig.15 不同溶剂中阿莫西林的晶习
Chemistry Letters, Yan-hong Zhao Jin-rong Liu,2006 35(9),1040.
]
非均相初级成核速率：
B0

Zc
exp[

16Ea3sVm2 Na 3 2 (RT )3 (ln S )2
]
Es — 晶体的表面能 Eas — 表观界面能
B 0 — 成核速率； Z c — 频率因子； γ — 每个溶质分子中的粒子数目； N a — 阿弗加德罗常数； R — 气体常数； Es — 晶体的表面能； Vm — 晶体的摩尔体积。
基苯基)乙酰氨基]-7－氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2甲酸三水合物
H3N+
S
CH3
H3N+
S
CH3
O
CH3
COOH
正离子A+
H2N
O
CH3
COO-
两性离子 A+
S
CH3
O
CH3
COO- 负离子A-
A K1 A H
A K2 A H
其中， K1 a a A H / a A
物质中析出的过程。工业结晶过程是一个复杂的多 相传热、传质过程，最大生产能力由热力学相平衡 数据确定。结晶是一个可逆的相变过程，可分为溶 液结晶、熔融结晶、升华结晶及沉淀结晶四大类， 其中溶液结晶是化学工业中最常采用的结晶方法。 过饱和度是溶液结晶的推动力。
2、溶液结晶的基本类型：
结晶类型
1、冷却结晶 2、蒸发结晶 3、真空结晶 4、反应结晶 5、沉淀结晶 6、加压结晶 7、等电点结晶
K 2 a a A H / a A
ai xi i
（1）、温度对阿莫西林溶解度的影响
Fig.13 在纯水中不同温度下阿莫西林溶解度
（2）、pH对阿莫西林溶解度的影响
T=285K
Fig.14 在纯水中不同pH时阿莫西林的溶解度
（3）、影响阿莫西林产品质量的因素
溶剂、氨水浓度、流加速度、搅拌速度、晶种、 冷却速度等
结晶原理与结晶器 讲座
赵彦宏 内蒙古大学 化学化工学院
2008.5
主要内容：
工业结晶的基本概念 结晶的动力学、热力学原理 结晶过程以及晶体形貌、粒度的影响因素 等电点结晶、共沸结晶技术 晶体相关数据的测定、分析 结晶罐、搅拌器的介绍
一、工业结晶的基本概念
1、结晶：固体物质呈晶态从蒸汽、溶液或熔融
pH
Fig.4 6-APA溶解度随PH值的变化
有机溶剂对溶解度的影响：
T=298K
Fig.5 乙醇、丙酮对6-APA溶解度的影响
无机盐对溶解度的影响：
6 APA NaCl Na ( 6 APA )Cl
25 oC 15 oC 10oC 5oC
Fig.6 NaCl对6-APA溶解度的影响
结晶过程成核与生长推动力：


kT
ln
a a*
k — 玻尔兹曼常数；
a — 溶液中溶质的活度；
a* — 平衡状态时溶质的活度。
在工业结晶中，一般使用如下简单的经验关 联式：
初级成核速率：
Bp K pC j
K p — 速率常数 C — 过饱和度
二次成核速率：
Bs KbMT K N jCi
规整的六面片状的6-APA晶体为优。
杂质对晶习的影响：
1)、丙酮对6-APA晶习的影响
Fig.10 The effect of acetone on the crystal habit of 6-APA
2）青霉素G对6-APA晶习的影响
5%
20%
Fig.11 The effect of penicillin G on the crystal habit of 6-APA
6-APA在乙醇溶液中的生长过程
30min
60min
120min
Fig.9 SEM of the growth of 6-APA in ethanol
温度对晶习的影响：
随着结晶温度的增加，{002}晶面逐渐显露， 且比例逐渐增加，这个过程说明，晶体在{001} 方向的生长对温度较为敏感，而在{010}和 {100}方向的生长在278-303K范围内受温度的 影响较小，即RFV1减小，RFV2基本不变。
初级成核：无晶体存在下的成核 二次成核：有晶体存在下的成核 初级成核可分为：均相初级成核
非均相初级成核
均相初级成核：是指在完全洁净的过饱和溶液中，
溶质分子、原子或离子构成的运动单元，互相碰撞结 合形成晶胚线体，晶胚线体可逆的解离或生长。

均相初级成核速率：
B0

Zc
exp[
16Es3Vm2 Na 3 2 (RT )3 (ln S )2
当溶质粒子小到微米级时，溶解度不仅是温 度的函数，而且是粒度的函数：
ln[C(r) / C] 2M /(rRT)
C (r) — 粒径为r的溶质溶解度
C — 正常平衡溶解度
M — 溶质分子质量
— 结晶界面张力
r — 粒子半径
— 固体密度
— 每摩尔电解质形成离子摩尔数
溶液的过饱和、超溶解度曲线、 介稳区