从HPS到HPS-THRIVE(5年他汀历程的回顾与启示)

研究总例 数
4,444 4,444 4,159 9,014 1,677 20,536 1,255 2,410 2,351 418 9795
降脂药物 mg/d 辛伐他汀 20–40 辛伐他汀 20–40 普伐他汀 40 普伐他汀 40 氟氯伐他汀 80 辛伐他汀 40 阿托伐他汀 20 阿托伐他汀 10 吉非罗齐 1,200 非诺贝特 200 非诺贝特 200
致死性卒中
非致死卒中
24 (1.0)
274 (10.4)
41 (1.7)
280 (11.8)
0.57(0.35, 0.95)
0.87(0.73, 1.03)
0.03
0.11
中风类型
缺血性卒中 出血性卒中 218 (9.2) 55 (2.3) 274 (11.6) 33 (1.4) 0.78(0.66, 0.94) 1.66(1.08, 2.55) 0.01 0.02
§ 1或2型糖尿病 || 血管影像学研究 苯氧酸类药物临床试验表示为红色
中风
近期中风患者：SPARCL研究
阿托伐他汀80mg减少缺血性中风的同时可能增加出血性中风危险
阿托伐他汀
N(%)
安慰剂
N(%)
HR
(95%CI)*
P值
首要终点
主要终点 265 (11.2) 311 (13.1) 0.84(0.71, 0.99) 0.03
中风
HPS, SPARCL
他汀剂量选择
HPS后的他汀临床研究
2002 2002–2007
特殊患者人群的降脂治疗
稳定冠心病患者的治疗策略
粥样斑块的影像学研究
干预新的血脂治疗靶位
斑块影像研究
斑块逆转与他汀治疗的关系－Post hoc分析斑块 负荷变化与他汀改变HDL-C水平关系的新发现
1455例接受他汀治疗的CAD患者的事后分析 (REVERSAL, CAMELOT, ACTIVATE, ASTEROID)
p<0.0001
0.4
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Risk ratio and 95% CI
*Patients could be in more than one vascular event category. **Includes coronary and noncoronary revascularizations. 18
24% risk reduction
p<0.0001
24% risk reduction
p<0.0001
0.4
0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Risk ratio and 95% CI
*Patients could be in more than one vascular event category. **Includes coronary and noncoronary revascularizations. 2
1.0
0.9
总死亡率与心梗
无事件 生存
0.8
0.7 0.6
0.5 0 0
血脂目标 LDL-C:60-85mg/dl[辛伐他汀＋依折麦布］ HDL-C:大于40mg/dl TG:小于150mg/dl
HR 1.05* (0.87-1.27) P = 0.62
1
1017 1013
2
959 952
3
834 833
Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.
HPS启示
广泛高危人群的获益
不仅是冠心病患者, 还有中风, 外周血管疾病和糖尿病患 者, 无论其基线血脂水平如何, 都可以从治疗中获益.
更低LDL-C治疗目标值需要继续探索 (从125mg/dL 到77mg/dL)
冠心病和外周血管病 糖尿病 – 合并CHD – 未合并CHD 中风病史 低胆固醇水平 老年 女性
Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741.
*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的 时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整
N Engl J Med 2006;355:549-59.
特殊人群降脂治疗小结
HPS之后5年的众多血脂研究进一步肯定了以下这些特殊 人群降脂治疗的获益: 特殊人群 急性冠脉综合征 糖尿病 证据 A-Z, PROVE-IT 4S, HPS 备注 大剂量早期强化 他汀品牌和剂量 选择
从HPS到HPS-THRIVE (5年他汀历程的回顾与启示)
2002年 HPS研究结果
血管事件* 辛伐他汀 更好 安慰剂 更好
27% risk reduction
p<0.0001
主要冠脉事件 非致命心梗 冠脉死亡
中风 血管再通** 任一主要血管事件
25% risk reduction
p<0.0001
急性冠脉综合征
A-Z,PROVE-IT,A Tale of Two trials
应何时开始用药：尽早 有无临床效益：有
什么时候开始获得临床益处：4-6个月后
合理的LDL-C目标值：<70mg/dL(?) hs-CRP的价值:<2mg/L(?) 早期PCI的作用: 与强化降脂有协同作用 安全性: 良好
4
5
408 417
6
192 200
7
30 35
No. at risk Medical therapy PCI
Years
1138 1149 638 637
Medical therapy
*Unadjusted
PCI + medical therapy
Boden WE et al. N Engl J Med. 2007;356.
–44 (NS) –33 (p=0.0003)
–16 (NS) +27 (NS) –68 (NS)
HPS §
ASCOT
2,912
2,532
20,536
10,305 5,804 4,081
辛伐他汀 40
阿托伐他汀 10 普伐他汀 40 吉非罗齐 1200
PROSPER 623 HHS 135
* 根据病史 † 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析 ‡ 均值 30 mg/d § 1或2型糖尿病 苯氧酸类药物临床试验表示为红色
更合适的高危治疗策略
起始治疗标准从冠脉事件风险评估到主要血管事件风险 评估
Lancet 2002;360:7-22.
HPS后的他汀临床研究
2002
2002–2007
特殊患者人群的降脂治疗
稳定冠心病患者的治疗策略
粥样斑块的影像学研究
干预新的血脂治疗靶位
稳定性冠心病
COURAGE研究
证实药物治疗在稳定性冠心病治疗中的基石地位
糖尿病
糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验
试验 4S Reanalysis CARE LIPID LIPS § HPS § 4D ¶ ASPEN VA-HIT ¶ DAIS ¶ || FIELD ¶
糖尿病病例 数
202† 483‡ 586† 1,077‡ 202† 3,051† 1,255† 505 † 769‡ 418† 2,131
确定了他汀治疗的获益人群: 冠心病, 冠心病 高危人群(包括糖尿病,高血压,中风,外周血管 疾病), 低胆固醇水平高危患者, 老年高危患者, 女性高危患者. 这些获益人群与HPS研究的结 果是一致的.
未来需要更加关注斑块研究中斑块变化与临 床终点的关系.
从HPS到HPS-THRIVE (回顾与启示)
糖尿病
糖尿病患者冠心病一级预防临床试验
试验 糖尿病例 数,* 研究总 例数 2,838 2,410 9,795 6,605 降脂药物, mg/d 阿托伐他汀 10 阿托伐他汀 10 非诺贝特 200 洛伐他汀 20–40 ‡ 与安慰剂相比，事件 发生率的变化 % –37 (p=0.001) – 4 (NS) – 19 (p=0.004) CARDS † 2,838 ASPEN† 1,905 FIELD† AFCAPS 7,664 155
更合适的高危治疗策略
起始治疗标准从冠脉事件风险评估到主要血管事件风险 评估
Lancet 2002;360:7-22.
HPS后的他汀临床研究
2002
2002–2007
特殊患者人群的降脂治疗
稳定冠心病患者的治疗策略
粥样斑块的影像学研究
干预新的血脂治疗靶位
HPS后他汀治疗所关注的特殊人群
急性冠脉综合症 糖尿病合并冠心病 终末期肾病患者 高血压患者 近期中风患者 主动脉瓣狭窄 动态ECG示心肌缺血
稳定性冠心病
HPS研究
高危患者可能存在更低的LDL-C目标
基线*
LDL-C (mg/dl)
<100 (2.6 mmol/L) 100 <130 130 (3.4 mmol/L) Simvastatin Placebo better better
30 25
辛伐他汀40mg 安慰剂
26%
%辛伐他汀 更好 安慰剂 更好
27% risk reduction
p<0.0001
主要冠脉事件 非致命心梗 冠脉死亡
中风 血管再通** 任一主要血管事件
25% risk reduction
p<0.0001
24% risk reduction
p<0.0001
24% risk reduction
REVERSAL(502)
CAMELOT(240)
ACTIVATE(364)
ASTEROID(349)
18或24个月 斑块负荷与LDL-C和HDL-C变化的关系
4个IVUS斑块研究事后分析显示::
大于5％的斑块消退见于LDL-C降至85mg/dl且HDL-C升高达7.5%以上的患者
Nicholls SJ, et al. JAMA. 2007 Feb; 297(5): 499-508.
急性冠脉综合征
A-Z和PROVE IT对比分析后的结论
(A tale of two trials) 支持ACS患者早期强化他汀降脂治疗; 辛伐他汀与阿托伐他汀对ACS效益相仿; 支持ACS早期强化他汀与PCI并用
Circulation. 2006; 114:281-288.; N Engl J Med 2005;352:20-8
斑块降脂治疗研究小结
近年来斑块研究较多, 它启示:
斑块研究的临床意义小于科学意义.
斑块与临床观察终点的联系并没有建立. 他汀减少心血管危险的机理主要是稳定斑块而 非缩小斑块. 冠脉事件的风险与整体冠状动脉粥样硬化有关, 与局部斑块的体积改变没有必然联系.
5年他汀研究历程的重要启示
Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.
HPS启示
广泛高危人群的获益
不仅是冠心病患者, 还有中风, 外周血管疾病和糖尿病患 者, 无论其基线血脂水平如何, 都可以从治疗中获益.
更低LDL-C治疗目标值需要继续探索 (从125mg/dL 到77mg/dL)
与安慰剂相比, 事件 发生率的变化 % –55 (p=.002) –42 (p=.001) –25 (p=.05) –19 (NS) –47 (p=.04) –18 (p=.002) – 8 (NS) – 18 (NS) –32 (p=.004) –23 (NS) + 2 (NS)
* 在4D和VA-HIT研究中包括卒中 † 根据病史 ‡ 根据病史或血糖126 mg/dL ¶ 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他为亚群分析
20
15
10 5 0
60 80 100 120 22%
所有患者
RRR24％ P=0.0001
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
140
160
Risk ratio and 95% CI
平均LDL-C水平(mg/dl)
*LDL-C <100 mg/dl is the optimal target level set by the National Cholesterol Education Program (NCEP) ATP III. The other two LDL-C ranges were defined prior to randomization and were based on NCEP guidelines. Adapted from MRC/BHF Heart Protection Study Final Results. Presented at the European Atherosclerosis Society. Salzburg, Austria, July 2002 (); Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486-2497.
斑块影像研究
如何评估斑块负荷影像学研究的结果 斑块影像学结果的临床意义远小于其科研价值
多数斑块影像学研究存在设计缺陷［非对照设计等］
斑块影像学研究多数没有同时观察临床事件
他汀减少心血管危险的机理主要是稳定斑块而非缩小斑块 药物对斑块的不同影响无助于判断药物临床疗效之间是否存在差别
替代指标与临床终点之间的关系并没有肯定地建立.