重症肌无力合并炎症性肌病2例报道

重症肌无力合并炎症性肌病2
例报道
李冠肸,畅雪丽,郭军红,张 炜
摘要 报道我院收治的2例重症肌无力(MG )合并炎症性肌病(IM )病人,并结合文献进行回顾分析㊂探讨MG 合并IM 病人的临床表现㊁血清免疫学特点及肌肉病理,以期提高临床医生对本病的认识,对MG 合并IM 病人做到早诊早治㊂关键词 重症肌无力;炎症性肌病;胸腺瘤
d o i :10.12102/j
.i s s n .1672-1349.2024.09.040 重症肌无力(
myasthenia gravis ,MG )是由自身抗体介导的获得性自身免疫性神经-
肌肉接头(neuromuscular junction ,NMJ )传递障碍的疾病,临床特征为以波动性及易疲劳性为特点的骨骼肌无力㊂抗乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor ,AChR )抗体是MG 常见的致病性抗体[1]
㊂炎症性肌病(inflammatory
myopathies ,IM )统称肌炎,是以肌无力和肌肉炎症为特征的自身免疫性异质性疾病,以骨骼肌炎性细胞浸润和肌纤维坏死为主要病理特征,还可累及皮肤㊁肺和
肌肉等不同靶器官,临床表现复杂[2]
㊂关于MG 合并IM 的相关报道较少㊂本研究报道我院收治的2例MG 合并IM 病人,并结合文献进行回顾分析,旨在提高临床医生对该病的认识和早期诊断水平㊂
1 病 例
病例[
1]㊂男性,46岁,因 进行性四肢无力2周 于2022年3月23日就诊我院㊂既往 银屑病 病史10年余㊂病人入院前2周出现双手无力,表现为提重物费力,需反复休息;伴双手伸展不能,晨起时明显,活动后略好转;伴饮水呛咳㊁吞咽困难㊂症状进行性加重,入院前4d 出现端水杯不能,蹲起动作费力,活动耐力下降,平路走1000m 左右即需休息㊂入院体格检查:全身皮肤可见多处大小不等暗红色鳞屑性斑疹㊂右侧眼睑下垂(2~4点位),双眼球各向活动无受限,无复视,上视疲劳试验阳性;双侧闭目力弱,双侧额纹㊁鼻唇沟对称,鼓腮漏气;饮水呛咳,咽反射减弱;伸舌居中,未见舌肌萎缩及束颤㊂颈屈肌肌力Ⅲ级,左
侧三角肌肌力Ⅴ级,右侧三角肌肌力Ⅳ级,肱二头肌肌力Ⅴ级,拇短展肌肌力Ⅲ级,小指展肌肌力Ⅲ级,双
作者单位 山西医科大学第一医院(太原030001)通讯作者 张炜,E -mail :****************引用信息 李冠肸,畅雪丽,郭军红,等.重症肌无力合并炎症性肌病2
例报道[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(9):1724-
1728.手握力Ⅳ级,指屈肌肌力Ⅲ级,指伸肌肌力Ⅱ级;髂腰肌肌力Ⅲ级,股二头肌肌力Ⅳ级,股四头肌肌力Ⅴ级,
足背屈及足跖屈肌肌力Ⅴ级,双足足趾背屈㊁跖屈肌肌力Ⅳ级;四肢肌张力适中㊂深浅感觉查体正常㊂双上肢腱反射(++),双下肢腱反射(+++),双侧巴宾斯基征(-)㊂辅助检查:D -二聚体7.91mg/L ,肌酸激酶3009U/L ,乳酸脱氢酶466U/L ㊂肌炎特异性抗体
(-),肌炎相关性抗体(-)
,抗AChR 抗体110.1nmol/L (正常值<0.5nmol/L ),抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体(MuSK )抗体(未送检),抗低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP4)抗体(未送检),抗兰尼碱受体钙释放通道抗体(RYR )抗体(未送检),抗连接素抗体(Titin )抗体(未送检)
㊂运动神经传导四肢复合肌肉动作电位(compound muscle action potential ,CMAP )波幅显著降低,感觉神经传导正常,针极肌电图提示肌源性损害可能,重复神经电刺激(repetitive nerve stimulation ,RNS )可见低频㊁高频刺激波幅递减现象㊂新斯的明实验阳性㊂胸部增强CT 提示胸腺瘤㊂大腿肌肉核磁共振成像(MRI )提示炎症性改变㊂取左股外侧肌肉行病理活检,病理符合IM 病理学表现(见图1)㊂诊断胸腺瘤型MG 合并IM ㊂给予溴吡斯的明㊁糖皮质激素联合免疫抑制剂(应用免疫抑制剂为他克莫司)㊁静脉注射人免疫球蛋白及补钾㊁补钙等综合治疗,治疗3个月后病人症状较前明显改善,MG 定量评分体系(quantitative myasthenia gravis scoring system ,QMG )较前改善3分,MG 复合量表(myasthenia gravis composite ,MGC )评分较前改善10分,MG 生命质量15项量表(MG -QOL15)评分较前改善3分,MG 日常生活质量量表(myasthenia gravis -activities of daily living profile ,MG -ADL )评分较前改善4分,肌酸激酶逐渐降至正常㊂激素缓慢减量,病人拒绝行胸腺瘤切除术㊂
图1病例1左侧股外侧肌肉活组织检查病理结果
[A为苏木精-伊红(HE)染色,见肌内膜多处局灶性炎症细胞浸润;B为Gomori染色,未见异常提示;
C为免疫组织化学染色见CD3染色阳性;D为免疫组织化学染色
见肌纤维膜主要组织相容性复合物I(MHC-I)弥漫阳性表达]
病例[2]㊂女性,76岁,因 确诊胸腺瘤型MG4
年,四肢无力伴吞咽困难10d 于2022年9月7日入
院㊂既往有冠状动脉粥样硬化性心脏病病史㊂病人4
年前出现波动性双眼睑下垂㊁吞咽困难,外院就诊完善
新斯的明实验阳性,胸部CT提示胸腺瘤,诊断胸腺瘤
型MG,并予以溴吡斯的明片治疗,每次60mg,每日2
次,口服,症状较前好转㊂10d前病人自行调整溴吡
斯的明片为1周口服2~3次后出现吞咽困难㊁四肢无力加重,表现出不能行走伴四肢肌肉疼痛,外院化验肌
酸激酶1455U/L㊂入院体格检查:意识清楚,构音障
碍,吞咽困难,饮水呛咳,双眼球活动无受限,双侧眼睑
下垂,遮角膜3~9点位㊂双侧闭目有力,双侧额纹及鼻唇沟对称,鼓腮力弱,伸舌居中,舌肌无萎缩㊂颈屈肌肌力Ⅲ级,双侧三角肌肌力Ⅳ级,双侧肘关节屈曲肌肌力Ⅳ级,左侧肘关节伸展肌肌力Ⅳ级,右侧肘关节伸展肌肌力Ⅲ级,双侧拇短展肌肌力Ⅳ级,双侧小指展肌肌力Ⅲ级,双下肢髂腰肌肌力0级,双侧膝关节屈曲肌肌力Ⅱ级,双侧足背屈肌肌力Ⅲ级,双侧足趾屈肌肌力Ⅲ级㊂四肢肌张力正常㊂四肢腱反射(++)㊂无肌肉萎缩,手足水肿㊂辅助检查:肌酸激酶1801U/L㊂肌炎特异性抗体(-),肌炎相关性抗体(未送检),抗AChR抗体13.254nmol/L,抗MuSK抗体(-),LRP4抗体(-),抗RYR抗体(1ʒ100),抗Titin抗体(1ʒ320)㊂血气分析提示:pH7.45,二氧化碳分压(PaCO2)为41.2 mmHg,血氧分压(PaO2)为70mmHg㊂肌电图提示:肌源性损害;RNS可见低频㊁高频刺激波幅递减现象㊂胸部CT提示胸腺区软组织结节,胸腺瘤待除外㊂大腿肌肉MRI提示炎症性改变㊂左股外侧肌肌肉活检病理改变符合IM,诊断为胸腺瘤型MG合并IM㊂给予静注人免疫球蛋白输注治疗预防肌无力危象,给予他克莫司免疫调节治疗㊂入院第4天,病人出现端坐呼吸,血气分析提示:氧流量5L/min,PaCO2为36.3 mmHg,PaO2为69mmHg,血氧饱和度(SaO2)为92.7%㊂病人出现呼吸衰竭,复查化验肌酸激酶242U/L,肌钙蛋白I2.139ng/mL(正常界值<0.04ng/mL),肌钙蛋白T931.78ng/mL(正常界值<0.13ng/mL),N端-B 型钠尿肽前体32895pg/mL,心脏彩色多普勒超声提示心功能不全,结合病人既往陈旧性心肌梗死病史,考虑心功能衰竭,转入重症监护病房,并给予气管插管及呼吸机辅助通气㊁利尿㊁抗血小板聚集㊁抗凝㊁降压等治疗㊂入院第6天病人家属要求转至当地医院继续治疗㊂转入当地医院后,继续行他克莫司㊁溴吡斯的明治疗,病人呼吸困难㊁吞咽困难㊁饮水呛咳等症状较前逐渐好转,2个月后自行停用他克莫司,目前病人病情尚平稳,吞咽正常,肢体力弱,不能爬楼,平路仅能行走20m㊂
2肌肉活检病理
对2例病人均取材左侧股外侧肌行肌肉活检㊂病例[1]HE染色显示,肌内膜可见多处局灶性炎细胞浸润;免疫组织化学染色示:炎细胞浸润以CD4㊁CD68染色阳性T淋巴细胞浸润为主,未见CD20染色阳性B淋巴细胞浸润;肌纤维膜MHC-I呈弥漫阳性表达㊂病例[2]HE染色示肌束膜㊁肌内膜㊁血管周围可见多处血管周围炎细胞浸润;免疫组织化学染色示以CD3㊁CD4及CD8染色阳性T淋巴细胞浸润为主,未见CD20㊁CD68㊁C5b-9染色阳性B淋巴细胞浸润;免疫组织化学染色示:肌纤维膜MHC-I染色呈弥漫阳性表达㊂
3肌肉影像
2例病人均完善双下肢肌肉MRI检查㊂病例[1]双侧大腿肌群弥漫性异常信号㊁双侧小腿腓肠肌㊁腓骨长短肌㊁趾长伸肌异常信号,考虑炎性改变,双侧小腿皮下软组织水肿,符合IM表现㊂病例[2]双侧大腿肌群弥漫斑片状异常信号,考虑炎性改变,双下肢皮下㊁肌间隙内水肿,双下肢肌群可见肌肉萎缩及脂肪浸润,符合IM改变㊂详见图2㊁图3㊂
图2病例1大腿肌肉MRI检查
(A为双侧大腿肌肉MRI脂肪抑制序列,见股直肌㊁股内侧肌㊁股缝匠肌㊁股二头肌等多处肌肉弥漫性异常信号;B为双侧小腿肌肉MRI脂肪抑制序列,见腓肠肌㊁
腓骨长短肌㊁趾长伸肌异常信号)
图3病例2下肢肌肉MRI检查
(图A为双侧大腿肌肉MRI脂肪抑制序列,可见双侧大腿肌群弥漫性异常信号,结合图B,双侧大腿肌肉MRI T1序列,提示炎性病变)
4文献回顾
检索国内外文献,整理目前较为详细报道MG合并IM病人106例[3-27],病例以女性受累多见(68/106, 64.15%),IM与MG同时起病多见(57/106,53.77%),以MG起病其次(34/106,32.08%),以IM起病少见(15/106,14.15%);其中,>50%的病人合并胸腺瘤(66/106,62.26%),多数病人表现出肢体无力(100/106, 94.34%)㊁吞咽困难或饮水呛咳等球部症状(76/106, 71.70%)㊁呼吸困难(38/106,35.85%)等临床症状,也有部分表现出眼外肌无力(56/106,52.83%);肌酸激酶为67~40000U/L,仅极少数病人肌酸激酶无升高;大多数病人抗AChR抗体呈阳性(75/106,70.75%),几乎所有病例肌炎相关抗体及肌炎特异抗体阴性(102/ 106,96.23%);大多数病人治疗方案选择激素联合免疫抑制剂㊁丙种球蛋白或血浆置换,多数病例治疗后病情好转(90/106,84.91%)㊂
5讨论
MG临床特征性表现为波动性无力和易疲劳性,症状呈 晨轻暮重 特点,活动后加重㊁休息后减轻;全身骨骼肌均可受累,以眼外肌最易受累,80%以上的MG病人以此为首发症状,部分病人短期内病情可迅速进展,发生肌无力危象,胸腺瘤相关MG占MG病人的10%~15%,属于副肿瘤综合征[1]㊂MG诊断在具有典型MG临床特征的基础上,需满足药理学检查㊁电生理学特征以及血清抗AChR抗体等相关抗体检测中的任意一点即可做出诊断,同时需排除其他疾病[1]㊂IM为系统性自身免疫性风湿病,临床症状以肌肉炎症表现合并多种肌外表现为特征,亚急性或慢性发作;肌肉受累以肢体近端及颈屈肌为主,极少涉及面部肌肉㊂IM诊断除需具备炎症导致肌肉损伤相关证据,包括肌酸激酶升高,针极肌电图肌源性损害提示,肌肉MRI提示肌肉伴或不伴皮肤㊁皮下软组织炎症㊁水肿㊁钙化㊁脂肪浸润等相关表现外,还需免疫学相关证据,包括肌炎特异性或肌炎相关性抗体阳性;其诊断金标准为肌肉病理中发现CD4阳性T细胞或B淋巴细胞为主束周浸润㊁肌纤维表达MHC-I类分子明显上调㊁束周萎缩等特征性表现[28]㊂
本研究报道的2例病人均以吞咽困难㊁饮水呛咳伴肢体无力起病㊂2例病人入院后抗AChR抗体检测均为阳性,RNS提示低频刺激波幅递减;肌酸激酶升高㊁肌肉MRI提示炎症性改变且肌电图呈肌源性损害表现,肌肉病理符合IM表现,综合诊断为MG合并IM㊂病例2为既往确诊MG病人,本次病情急性加重,肌无力危象,合并心功能不全㊁肺部感染和呼吸衰竭,给予较强的免疫抑制治疗,病人呼吸功能㊁吞咽功能于免疫抑制剂起效后逐渐改善,后自行调整药物治疗,依靠胆碱酯酶抑制剂行症状性治疗㊂病例1以球麻痹症状及肢体无力起病,肢体无力疲劳性特点明确,但 晨轻暮重 特点表现不明确,入院后RNS㊁新斯的明试验㊁血清抗体均支持MG诊断,结合其肌肉MRI和病
理表现,考虑诊断MG合并IM㊂
回顾既往病例报道过程中,关注到MG合并IM病人肢体无力模式包括全身肌无力合并双上肢对称的局灶性远端肌肉受累㊁肌痛伴轻微的近端肌无力或无症状血清肌酸激酶升高[16];也有少数MG合并IM表现为侧边肌无力的病例报道[19]㊂本研究中病例1以无
力分布呈双重对称上肢远端无力伴四肢近端无力;病例2表现为全身性肌无力伴四肢双侧对称性肌肉无力;2病例肌无力分布未见明显规律,这可能与合并IM 类型不同相关㊂目前,MG合并IM肌无力的分布尚未得到详细的研究,依据肌无力临床分布识别较为困难,诊断仍需关注病例其他临床特征㊂MG与IM在罹患其他自身免疫性疾病病人中发生的概率较高,而两种疾病合并情况临床较为罕见㊂Kufukihara等[29]研究表明,2.8%的MG病人患有IM或心肌炎㊂国内外文献报道中[3-27],MG合并IM病例年龄14~82岁,既往病例有以下临床特征:1)女性多于男性;2)多数病例合并胸腺瘤;3)IM与MG同时起病多见,以IM起病少见;4)抗AChR抗体多阳性;5)肌炎特异性抗体几乎为阴性;6)部分病例抗Titin抗体阳性;7)病人死亡多与感染相关;8)肌电图多同时呈现出肌源性损害特点及RNS低频刺激波幅递减表现;9)血清肌酸激酶多升高㊂国内外文献目前报道的有较为详细临床资料的MG合并IM病人中,多数合并胸腺瘤,表明这两种疾病的关联不是巧合,而是由胸腺瘤相关的免疫致病机制引起的[30];部分病人肌酸激酶急性升高至极高水平,呈横纹肌溶解样特征[30]㊂在临床诊疗过程中,对于肌肉无力(尤其颈屈肌无力㊁呼吸肌无力)伴有肌肉痛㊁合并胸腺异常㊁肌酸激酶升高病人,需警惕是否为MG合并原发性IM㊂对于MG病人,尤其是MG全身型病人,若合并肌肉痛,或出现CK升高,需警惕是否合并原发性IM;对于罹患IM的病人,若有眼外肌无力㊁疲劳性肌无力等症状,需评估是否合并MG㊂MG 合并IM治疗需选择激素治疗,必要时联合免疫抑制剂治疗,治疗过程中,需严格控制感染,避免引起病情进展,甚至死亡㊂
近年来,关于免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)引起的MG与IM以及心肌炎的重叠综合征报道逐年增加,研究显示,ICIs诱导的IM合并MG和原发性IM合并MG具有相似的临床特征[31-39]㊂随着肿瘤治疗领域靶向药物的研究进展,肿瘤病人应用靶向药物诊疗的比例也在逐年增加,医生需提高对肿瘤靶向药物相关不良反应的警惕性㊂目前,关于ICIs诱导MG合并IM的相关报道中,病人多数合并黑色素瘤㊁肺癌等肿瘤疾病,但尚未检索到胸腺肿瘤相关报道,提示ICIs触发MG合并IM的致病机制与胸腺瘤触发MG合并IM的致病机制存在相似性,但其具体机制尚需进一步研究证实㊂一般认为,其机制涉及:1)肿瘤和健康组织之间的抗原交叉反应;2)肿瘤破坏后肿瘤和健康组织抗原的释放;3)ICIs的直接毒性㊂既往研究表明,心肌毒性与心肌细胞程序性死亡受体1(programmed cell death protein1,PD-1)和细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death1
ligand1,PD-L1)的表达有关,在小鼠实验中,PD-1表达的敲除与心肌肌钙蛋白-1自身抗体的产生和自身免疫性扩张型心肌病的发生有关;毒性可能是由T细胞介导的,由于肿瘤和心肌细胞之间共享T细胞抗原, CD8+T细胞的活化水平较高[40-41]㊂因此,ICIs相关重叠综合征可能是一个类似的过程,涉及共享肿瘤抗原或针对心脏㊁骨骼以及神经肌肉连接处自身抗体可能导致该综合征的发展,但尚需生物学水平的进一步研究㊂综上所述,对于MG病人,尤其是以肢体㊁吞咽㊁呼吸表现为主,合并胸腺异常的病人,若合并肌肉痛或出现肌酸激酶升高,需警惕是否合并原发性IM;对于有IM典型症状的病人,若有复视㊁斜视㊁疲劳性肌无力等症状,需评估是否合并MG㊂ICIs诱导的IM合并MG 和原发性IM合并MG有相似的临床特征,其发生机制可能与胸腺瘤诱发原发性IM合并MG机制类似㊂随着近年来肿瘤治疗中靶向药物使用的增加,医生需提高对于相关不良反应的警惕性㊂
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(收稿日期:2024-01-07)
(本文编辑邹丽)。