西妥昔单抗联合卡培治疗结直肠癌一线ppt课件.pptx
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5.5
Petrovic Z
20.5%
4
10.4
1. Souglakos J et al. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):305-10. 2. Grothe W et al. 2005 ASCO abs. 3669 3. Petrovic Z et al. 2008 ESMO abs. 391P
一线西妥昔单抗联合卡培他滨的ORR
wt
wt
wt
wt
一线西妥昔单抗联合卡培他滨的PFS/TTP
wt
wt
wt
一线西妥昔单抗联合卡培他滨的OS
wt
wt
二线西妥昔单抗联合CAPOX/XELOX的疗效
ORR
TTP/PFS（月）
OS（月）
Souglakos J
20%
3
10.7
Grothe W
27%
2.5（PFS）
3/4级中性粒细胞减少
1.51(1.01-2.25)
0.044
1.46(0.92-2.33)
0.110
剂量减低
1.72(1.32-2.25)
<0.001
1.21(0.91-1.61)
0.193
停药
1.83(1.27-2.65)
<0.001
2.09(1.52-2.87)
<0.001
美国患者不良事件发生率显著高于美国以外的患者对一线治疗的分析发现，不良事件发生率与氟尿嘧啶类药物种类无关
奥沙利铂剂量减少
任何
卡培他滨剂量减少
爱必妥剂量减少
剂量强度的变化（%）
P<0.001
P<0.001
P<0.001
奥沙利铂剂量减少
任何
5-FU剂量减少
爱必妥剂量减少
P=0.21
P=0.73
P=0.29
剂量强度的变化（%）
-25
-20
-15
-10
-5
0
XELOX
XELOX + 爱必妥
-25
-20
-15
-10
ORR（主要终点）
54.0%(37%-71%)
35.
5.7(4.5-7.6)
TTP（月）
7.2(6.0-8.4)
5.8(5.0-8.3)
OS（月）
20.5(15.5-27.2)
16.5(14.3-27.0+)
结论： XELOX联合西妥昔单抗提高了ORR、TTF、TTP和OS 两组毒性相似西妥昔单抗只增加了皮肤毒性，且没有患者因此停药西妥昔单抗不增加手足综合征和指甲毒性
TS酶5’端28bp重复序列（TS VNTR）与毒性相关，携带3/3的患者毒性最低
TS基因多态性的人种分布
亚洲患者TS VNTR 3/3比例最高，可能是耐受性好的主要原因
Marsh S et al. Clin Colorectal Cancer. 2001 Nov;1(3):175-8; discussion 179-81.
氟尿嘧啶类药物耐受性的地区差异
原因探讨基因多态性TS酶，MTHFR生理或病理状态文化差异饮食习惯叶酸摄入临床试验方法差异
氟尿嘧啶类药物代谢酶的基因多态性
DPYD, TS（胸苷酸合成酶）, MTHFR都是5-FU和卡培他滨代谢过程中的关键酶多项研究显示这些酶的基因多态性与氟尿嘧啶类药物的疗效与毒性相关
FLEET研究
日本的多中心II期研究FOLFOX/XELOX+西妥昔单抗一线治疗KRAS/BRAF野生型mCRC研究结果139例患者，62例野生型入组3/4级毒性粒细胞减少25.8%，皮肤毒性9.7%结论XELOX联合西妥昔单抗用于亚洲患者疗效和耐受性均很好
ORR
DCR
XELOX
72.0%
96%
FOLFOX
1.腹泻减少 2.增加毒性
Weekes C5
前瞻性干预研究
胰腺癌
卡培他滨
TS VNTR 2/2
增加非血液毒性
Pullarkat S6
回顾性
结直肠癌
5-FU
TS VNTR 3/3
毒性降低
1. Afzal S et al. Clin Cancer Res. 2011 Jun 1;17(11):3822-9. 2. Loganayagam A et al. Br J Cancer. 2013 Jun 25;108(12):2505-15. 3. Largillier R et al. Clin Cancer Res. 2006 Sep 15;12(18):5496-502. 4. Schwab M et al. J Clin Oncol. 2008 May 1;26(13):2131-8. 5. Weekes C et al. Invest New Drugs. 2011 Oct;29(5):1057-65. 6. Pullarkat ST et al. Pharmacogenomics J. 2001;1(1):65-70.
Loganayagam A et al. Br J Cancer. 2013 Jun 25;108(12):2505-15.
TS基因多态性与氟尿嘧啶类药物毒性
研究
研究类型
瘤种
药物
基因多态性
毒性
Afzal S1
前瞻性队列
结直肠癌
5-FU
TS 3’非编码区插入/缺失+MTHFR 1298AA或 TS 3’非编码区缺失/缺失+MTHFR 1298AC
Haller D G et al. JCO 2008;26:2118-2123
氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异
治疗相关的AE
RR(95%CI)
地域差异p值
治疗相关的AE
RR(95%CI)
地域差异p值
3/4级毒性
3/4级中性粒细胞减少事件
美国
1.85(1.21-2.83)
0.013
美国
0.96(0.53-1.73)
COIN: 亚组分析
Maughan T, et al. Lancet 2011;377:2103-2114
COIN研究：化疗剂量不对称的减量
治疗组间剂量减少显著不均衡1两组中患者接受OxMdG治疗的时间约比接受XELOX治疗的时间长1个月 （P<0.001）2
1Adams et al, BJC 2009;100:251–258; 2Maughan T, et al. (ASCO GI 2010 Abstract No. 124)
辅助治疗（美国 vs. 非美国）
治疗相关的AE
RR(95%CI)
地域差异p值
RR(95%CI)
地域差异p值
3/4级AE
1.77(1.35-2.31)
<0.001
1.47(1,09-1.97)
0.012
3/4级胃肠道毒性
1.72(1.25-2.36)
<0.001
1.60(1.17-2.20)
0.003
Borner M et al. Ann Oncol. 2008 Jul;19(7):1288-92
主要终点KRAS野生型患者的OS
COIN研究：研究设计
Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA)
OxMdG：2周 FA 175 mg IV,
讨论背景
西妥昔单抗联合5-Fu为基础的方案较单纯化疗显著提高疗效西妥昔单抗联合卡培他滨缺乏有说服力的数据COIN研究失败XELOX+西妥昔单抗组因毒性减量氟尿嘧啶类药物毒性具有地域差异代谢酶的基因多态性西妥昔单抗联合卡培他滨用于东亚人群的可行性探讨
内容提要
西妥昔单抗联合卡培他滨的研究疗效安全性氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异代谢酶的基因多态性讨论总结
0.025
ROW
1.29(0.93-1.79)
ROW
0.63(0.41-0.95)
东亚
1.00
东亚
1.00
3/4级胃肠道毒性
剂量减低
美国
3.62(2.11-6.20)
<0.001
美国
0.96(0.64-1.46)
0.137
ROW
2.38(1.50-3.77)
ROW
0.78(0.56-1.08)
东亚
1.00
东亚
1.00
严重AE（住院）
停药
美国
2.87(1.52-5.29)
0.005
美国
1.84(1.14-2.96)
<0.001
ROW
2.10(1.22-3.63)
ROW
0.87(0.59-1.28)
东亚
1.00
东亚
1.00
Haller D G et al. JCO 2008;26:2118-2123
3/4级毒性、胃肠道毒性、严重AE、中性粒细胞减少事件和停药比例都是北美患者最高，东亚患者最低，存在显著的地域差异
64.9%
89.2%
总结
西妥昔单抗联合卡培他滨总体疗效和安全性较好COIN研究的不对称减量很可能影响疗效，SAKK研究证实了西妥昔单抗联合卡培他滨的疗效和安全性亚洲患者用氟尿嘧啶类药物耐受性好TS酶的基因多态性具有人种差异，可能导致亚洲患者毒性较低西妥昔单抗联合卡培他滨值得在亚洲患者中进一步研究
-5
0
OxMdG
OxMdG + 爱必妥
西妥昔单抗联合卡培他滨小结
西妥昔单抗联合卡培他滨治疗mCRC的疗效一线治疗mCRC的ORR主要分布在40%-70%之间，KRAS野生型患者更高PFS和OS在数值上与西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI接近二线治疗疗效与西妥昔单抗其他研究相当西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性主要3/4级毒性是腹泻、HFS和皮疹不同研究的发生率不同随机对照研究的提示COIN研究的失败与两组不对称减量有关SAKK研究提示在两组剂量强度相当的情况下，西妥昔单抗提高疗效
奥沙利铂85 mg/m2 2小时以上，
5-FU 400 mg/m2 IV 推注，
5-FU 2400 mg/m2 连续输注超过46小时 (mFOLFOX)XELOX：每3周奥沙利铂130mg/m2静脉滴注2小时，卡培他滨1000 mg/m2 bd 口服两周
（因毒性反应剂量降至850mg/m2）
次要终点KRAS突变型患者的OS；KRAS, NRAS, BRAF野生型或任何突变型患者的OSPFS总有效率生活质量健康经济评估
西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性
XELOXCAPOX
XELIRICAPIRI
CAP单药
SAKK 41/04：研究设计
多中心II期研究
主要终点ORR（预期至少15%差异）
次要终点TTFTTPOS安全性
XELOX：奥沙利铂 130mg/m2/d, d1, q3w卡培他滨 1000mg/m2, bid, po,连续给药2周歇一周治疗最多6周期
剂量强度：卡培他滨 1964mg/m2 vs. 1914mg/m2奥沙利铂 129mg/m2 vs. 127mg/m2
Borner M et al. Ann Oncol. 2008 Jul;19(7):1288-92
SAKK 41/04：研究结果
XELOX+西妥昔单抗(95%CI)
XELOX(95%CI)
卡培他滨剂量的市场调研
卡培他滨使用剂量存在地区差异北美患者剂量最低
Haller D G et al. JCO 2008;26:2118-2123
氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异
3项III期研究的回顾性分析SO14796，SO14695，NO16968：5-FU/LV vs. 卡培他滨/XELOX
一线治疗(美国 vs. 非美国）
显著增加
Loganayagam A2
回顾性
结直肠癌为主
5-FU,卡培他滨
TS 3’非编码区域缺失/缺失
严重毒性增加
Largillier R3
前瞻性干预研究
乳腺癌
卡培他滨
TS VNTR 3RG
增加趋势
Schwab M4
前瞻性干预研究
胃肠道肿瘤，乳腺癌
5-FU
TS VNTR 2/3和3/3TS VNTR 2/2
Petrovic Z
20.5%
4
10.4
1. Souglakos J et al. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):305-10. 2. Grothe W et al. 2005 ASCO abs. 3669 3. Petrovic Z et al. 2008 ESMO abs. 391P
一线西妥昔单抗联合卡培他滨的ORR
wt
wt
wt
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一线西妥昔单抗联合卡培他滨的PFS/TTP
wt
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一线西妥昔单抗联合卡培他滨的OS
wt
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二线西妥昔单抗联合CAPOX/XELOX的疗效
ORR
TTP/PFS（月）
OS（月）
Souglakos J
20%
3
10.7
Grothe W
27%
2.5（PFS）
3/4级中性粒细胞减少
1.51(1.01-2.25)
0.044
1.46(0.92-2.33)
0.110
剂量减低
1.72(1.32-2.25)
<0.001
1.21(0.91-1.61)
0.193
停药
1.83(1.27-2.65)
<0.001
2.09(1.52-2.87)
<0.001
美国患者不良事件发生率显著高于美国以外的患者对一线治疗的分析发现，不良事件发生率与氟尿嘧啶类药物种类无关
奥沙利铂剂量减少
任何
卡培他滨剂量减少
爱必妥剂量减少
剂量强度的变化（%）
P<0.001
P<0.001
P<0.001
奥沙利铂剂量减少
任何
5-FU剂量减少
爱必妥剂量减少
P=0.21
P=0.73
P=0.29
剂量强度的变化（%）
-25
-20
-15
-10
-5
0
XELOX
XELOX + 爱必妥
-25
-20
-15
-10
ORR（主要终点）
54.0%(37%-71%)
35.
5.7(4.5-7.6)
TTP（月）
7.2(6.0-8.4)
5.8(5.0-8.3)
OS（月）
20.5(15.5-27.2)
16.5(14.3-27.0+)
结论： XELOX联合西妥昔单抗提高了ORR、TTF、TTP和OS 两组毒性相似西妥昔单抗只增加了皮肤毒性，且没有患者因此停药西妥昔单抗不增加手足综合征和指甲毒性
TS酶5’端28bp重复序列（TS VNTR）与毒性相关，携带3/3的患者毒性最低
TS基因多态性的人种分布
亚洲患者TS VNTR 3/3比例最高，可能是耐受性好的主要原因
Marsh S et al. Clin Colorectal Cancer. 2001 Nov;1(3):175-8; discussion 179-81.
氟尿嘧啶类药物耐受性的地区差异
原因探讨基因多态性TS酶，MTHFR生理或病理状态文化差异饮食习惯叶酸摄入临床试验方法差异
氟尿嘧啶类药物代谢酶的基因多态性
DPYD, TS（胸苷酸合成酶）, MTHFR都是5-FU和卡培他滨代谢过程中的关键酶多项研究显示这些酶的基因多态性与氟尿嘧啶类药物的疗效与毒性相关
FLEET研究
日本的多中心II期研究FOLFOX/XELOX+西妥昔单抗一线治疗KRAS/BRAF野生型mCRC研究结果139例患者，62例野生型入组3/4级毒性粒细胞减少25.8%，皮肤毒性9.7%结论XELOX联合西妥昔单抗用于亚洲患者疗效和耐受性均很好
ORR
DCR
XELOX
72.0%
96%
FOLFOX
1.腹泻减少 2.增加毒性
Weekes C5
前瞻性干预研究
胰腺癌
卡培他滨
TS VNTR 2/2
增加非血液毒性
Pullarkat S6
回顾性
结直肠癌
5-FU
TS VNTR 3/3
毒性降低
1. Afzal S et al. Clin Cancer Res. 2011 Jun 1;17(11):3822-9. 2. Loganayagam A et al. Br J Cancer. 2013 Jun 25;108(12):2505-15. 3. Largillier R et al. Clin Cancer Res. 2006 Sep 15;12(18):5496-502. 4. Schwab M et al. J Clin Oncol. 2008 May 1;26(13):2131-8. 5. Weekes C et al. Invest New Drugs. 2011 Oct;29(5):1057-65. 6. Pullarkat ST et al. Pharmacogenomics J. 2001;1(1):65-70.
Loganayagam A et al. Br J Cancer. 2013 Jun 25;108(12):2505-15.
TS基因多态性与氟尿嘧啶类药物毒性
研究
研究类型
瘤种
药物
基因多态性
毒性
Afzal S1
前瞻性队列
结直肠癌
5-FU
TS 3’非编码区插入/缺失+MTHFR 1298AA或 TS 3’非编码区缺失/缺失+MTHFR 1298AC
Haller D G et al. JCO 2008;26:2118-2123
氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异
治疗相关的AE
RR(95%CI)
地域差异p值
治疗相关的AE
RR(95%CI)
地域差异p值
3/4级毒性
3/4级中性粒细胞减少事件
美国
1.85(1.21-2.83)
0.013
美国
0.96(0.53-1.73)
COIN: 亚组分析
Maughan T, et al. Lancet 2011;377:2103-2114
COIN研究：化疗剂量不对称的减量
治疗组间剂量减少显著不均衡1两组中患者接受OxMdG治疗的时间约比接受XELOX治疗的时间长1个月 （P<0.001）2
1Adams et al, BJC 2009;100:251–258; 2Maughan T, et al. (ASCO GI 2010 Abstract No. 124)
辅助治疗（美国 vs. 非美国）
治疗相关的AE
RR(95%CI)
地域差异p值
RR(95%CI)
地域差异p值
3/4级AE
1.77(1.35-2.31)
<0.001
1.47(1,09-1.97)
0.012
3/4级胃肠道毒性
1.72(1.25-2.36)
<0.001
1.60(1.17-2.20)
0.003
Borner M et al. Ann Oncol. 2008 Jul;19(7):1288-92
主要终点KRAS野生型患者的OS
COIN研究：研究设计
Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA)
OxMdG：2周 FA 175 mg IV,
讨论背景
西妥昔单抗联合5-Fu为基础的方案较单纯化疗显著提高疗效西妥昔单抗联合卡培他滨缺乏有说服力的数据COIN研究失败XELOX+西妥昔单抗组因毒性减量氟尿嘧啶类药物毒性具有地域差异代谢酶的基因多态性西妥昔单抗联合卡培他滨用于东亚人群的可行性探讨
内容提要
西妥昔单抗联合卡培他滨的研究疗效安全性氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异代谢酶的基因多态性讨论总结
0.025
ROW
1.29(0.93-1.79)
ROW
0.63(0.41-0.95)
东亚
1.00
东亚
1.00
3/4级胃肠道毒性
剂量减低
美国
3.62(2.11-6.20)
<0.001
美国
0.96(0.64-1.46)
0.137
ROW
2.38(1.50-3.77)
ROW
0.78(0.56-1.08)
东亚
1.00
东亚
1.00
严重AE（住院）
停药
美国
2.87(1.52-5.29)
0.005
美国
1.84(1.14-2.96)
<0.001
ROW
2.10(1.22-3.63)
ROW
0.87(0.59-1.28)
东亚
1.00
东亚
1.00
Haller D G et al. JCO 2008;26:2118-2123
3/4级毒性、胃肠道毒性、严重AE、中性粒细胞减少事件和停药比例都是北美患者最高，东亚患者最低，存在显著的地域差异
64.9%
89.2%
总结
西妥昔单抗联合卡培他滨总体疗效和安全性较好COIN研究的不对称减量很可能影响疗效，SAKK研究证实了西妥昔单抗联合卡培他滨的疗效和安全性亚洲患者用氟尿嘧啶类药物耐受性好TS酶的基因多态性具有人种差异，可能导致亚洲患者毒性较低西妥昔单抗联合卡培他滨值得在亚洲患者中进一步研究
-5
0
OxMdG
OxMdG + 爱必妥
西妥昔单抗联合卡培他滨小结
西妥昔单抗联合卡培他滨治疗mCRC的疗效一线治疗mCRC的ORR主要分布在40%-70%之间，KRAS野生型患者更高PFS和OS在数值上与西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI接近二线治疗疗效与西妥昔单抗其他研究相当西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性主要3/4级毒性是腹泻、HFS和皮疹不同研究的发生率不同随机对照研究的提示COIN研究的失败与两组不对称减量有关SAKK研究提示在两组剂量强度相当的情况下，西妥昔单抗提高疗效
奥沙利铂85 mg/m2 2小时以上，
5-FU 400 mg/m2 IV 推注，
5-FU 2400 mg/m2 连续输注超过46小时 (mFOLFOX)XELOX：每3周奥沙利铂130mg/m2静脉滴注2小时，卡培他滨1000 mg/m2 bd 口服两周
（因毒性反应剂量降至850mg/m2）
次要终点KRAS突变型患者的OS；KRAS, NRAS, BRAF野生型或任何突变型患者的OSPFS总有效率生活质量健康经济评估
西妥昔单抗联合卡培他滨的安全性
XELOXCAPOX
XELIRICAPIRI
CAP单药
SAKK 41/04：研究设计
多中心II期研究
主要终点ORR（预期至少15%差异）
次要终点TTFTTPOS安全性
XELOX：奥沙利铂 130mg/m2/d, d1, q3w卡培他滨 1000mg/m2, bid, po,连续给药2周歇一周治疗最多6周期
剂量强度：卡培他滨 1964mg/m2 vs. 1914mg/m2奥沙利铂 129mg/m2 vs. 127mg/m2
Borner M et al. Ann Oncol. 2008 Jul;19(7):1288-92
SAKK 41/04：研究结果
XELOX+西妥昔单抗(95%CI)
XELOX(95%CI)
卡培他滨剂量的市场调研
卡培他滨使用剂量存在地区差异北美患者剂量最低
Haller D G et al. JCO 2008;26:2118-2123
氟尿嘧啶类药物耐受性的地域差异
3项III期研究的回顾性分析SO14796，SO14695，NO16968：5-FU/LV vs. 卡培他滨/XELOX
一线治疗(美国 vs. 非美国）
显著增加
Loganayagam A2
回顾性
结直肠癌为主
5-FU,卡培他滨
TS 3’非编码区域缺失/缺失
严重毒性增加
Largillier R3
前瞻性干预研究
乳腺癌
卡培他滨
TS VNTR 3RG
增加趋势
Schwab M4
前瞻性干预研究
胃肠道肿瘤，乳腺癌
5-FU
TS VNTR 2/3和3/3TS VNTR 2/2