药物化学名词解释和简答题

名词解释
1.抗代谢药：通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。

2.生物电子等排体：指具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。

3.前药（Prodrug）：指将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性变小，在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。

4.药物：指凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或者调节生理功能、符合药品质量标准并经政府相关部门批准的化合物。

5.生物烷化剂：指在体内能形成缺电子活泼体或活泼的亲电集团的化合物。

进而能与生物大分子中含有丰富电子基团部位进行亲电结合或共价结合，使生物大分子失去活性或使DNA 链断裂。

6.蛋白同化作用：是指雄激素通过拮抗糖皮质激素对蛋白质的分解，直接刺激蛋白质的合成，增加红细胞产生，促进中枢神经的功能，促进肌肉生长的作用。

7.构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。

8.脂水分配系数：药物的脂溶性和水溶性的相对大小，即药物在有机相（正辛醇)中和水中分配达到平衡时浓度之比值。

13.抗生素（antibiotics）：是微生物的代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。

16.软药（soft drug）：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。

19.N胆碱受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱比较敏感。

20.药物代谢：指在酶的作用下将药物转变为极性分子，再通过人体正常系统排出体外。

21.激素（hormone）：指由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的一种化学信使物质。

先导化合物：新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。

化学治疗：用化学药物抑制或杀灭体内病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们治病的的治疗。

几何异构：由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的一种立体异构现象。

官能团化反应：在酶的催化下对药物分子进行氧化、还原、水解和羟化等的反应，在药物分子中引入或使暴露出极性基团。

结合反应：原形药物或代谢药物的极性基团与内源性成分经共价键结合生成极性大、易溶于水、易排出体外的结合物反应。

选择性雌激素受体调节剂：能在乳腺或子宫阻断雌激素作用，又能作为雌激素分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平，即呈现出组织特异性的活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性的一类化合物。

钙通道阻滞剂：能在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内钙离子浓度，使心肌收缩力减弱、心律减慢、血管平滑肌松弛的药物。

简答
1.★巴比妥类药物的一般合成方法中，当两个取代基大小不同时，一般先引入大基团，还是小基团，为什么？
答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入大基团到次甲基上。

经分馏纯化后，再引入小基团。

这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二大基团，不易形成反应副产物。

同时当引入一个大基团后，原料，一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。

2.为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？
答：因为巴比妥酸和一取代巴比妥酸的pKa值较小，酸性较强，在生理pH下，几乎全部解离，均无药效。

只有当C5次甲基上的两个氢原子均被取代，生成5.5位双取代物，则酸性大大降低，在生理PH下，未解离的药物分子比例大，从而使药物能通过血-脑屏障。

进入中枢系统发挥作用。

8.请用化学的方法将苯妥英钠和巴比妥类药物区分开来？
答：将样品分别加入二氯化汞试液，生成白色沉淀，再加入氨试液，如果沉淀溶解则是巴比妥类药物，沉淀不溶则是苯妥英钠。

9.巴比妥类药物具有哪些共同的化学性质？
答：一、呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇—内酰胺互变异构，故呈弱酸性。

二、水解性，巴比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液不够稳定，甚至在吸湿情况下也能水解。

三、与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而生成不溶性的二银盐白色沉淀。

四、与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有—CONHCONHCO—的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。

10.简述苯二氮卓类药物的构效关系？
答：1.七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。

2.以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。

3.4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。

4.引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A 环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。

5.5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。

11.★天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。

答：天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。

在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羧基电子向β—内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素，如非奈西林，阿度西林等。

在青霉素的侧链上引入较大体积基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。

又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加，如苯唑西林，甲氧西林等。

青霉素的侧链上引入亲水性基团（如氨基，羧基或磺酸基等），扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效，如阿莫西林，羧苄西林等。

12. 氮芥烷基和载体基团的作用以及如何进行结构改造？
答：氮芥烷基是抗肿瘤活性的功能基，而载体基团的作用是影响药物在体内吸收、分布等药代动力学性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。

因而主要是对载体部分进行改造。

可以通过在引入吸电子基作为载体，降低氮原子的亲核性，降低毒性，同时做成具有选择性的前药，提高药物作用选择性。

如环磷酰胺的分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性。

同时，进入体内后，在正常组织中代谢产物无毒性，而在肿瘤组织中代谢产生丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥三种强烷化剂。

13.为什么环磷酰胺的毒性比其他氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？
答：肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。

磷酸基吸电子作用降低N上电子云密度，从而降低烷基化能力。

在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4—OH环磷酰胺，最终生成丙烯醛，磷酸氮芥，去甲氮芥，都是较强的烷化剂。

14.合成M受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？
答：相同点：都具有乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分，它们相隔2个碳原子为好不同点：1.酯基的酰基部分，激动剂为较小的乙酰基，而拮抗剂则为较大的碳环、芳环。

2氨基部分，激动剂为季铵离子，而激动剂可为季铵离子或者叔胺。

3.乙基桥部分，激动剂可有甲基取代，拮抗剂通常无取代。

25.说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用？
答：顺铂的为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。

其水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，而低聚物在0.9%氯化钠溶液中部稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒的风险。

26.奥格门汀由哪两种药物组成？试说明两者合用起增效的机制。

答：奥格门汀是由克拉维酸和阿莫西林所组成的复方制剂。

阿莫西林为半合成广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，但会被细菌所产生的β-内酰胺酶水解而失活。

克拉维酸是有效的β-内酰胺酶抑制剂，可与多数β-内酰胺酶牢固结合，可使阿莫西林免受β-内酰胺酶的钝化，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。

30磺胺类药物的构效关系
答：（1）对氨基苯磺酰胺结构式必要的结构。

（2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-、-NO2等基团，否则无效。

（3）磺胺酰基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。

（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。

（5）磺胺类药物的酸性解离常数（pKa）与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。

钙通道阻滞剂的构效关系
1.1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。

2.2,6-位取代基应为低级烷烃。

3.若C4有手性，立体结构有选择作用。

4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。

4.3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。

喹诺酮类药物的构效关系
1、二氢吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效结构，其中，3位的羧基和4位酮羰基是DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，是药效必不可少的基团，其他基团取代，活性减弱。

2 、B环可做较大的改变，可以是苯环、吡啶环、嘧环等。

3、1位N上若脂肪烃基取代。

以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代。

环丙基抗菌作用最好。

若为苯基或其它芳香基团取代，2，4-二氟苯基较佳。

4、2位引入取代基后活性减弱或消失。

5、5位取代基中，以氨基的抗菌性为最好，其它取代基时，活性减弱
6、6 位取代基，引入F可比H的类似物大30倍。

6位氟增加了药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞壁的通透性而使得抗菌活性增加。

7、7位引入取代基可明显增强活性，特别是五元或六元杂环，以哌嗪基为最佳。

哌嗪加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。

但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用
8、8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。

若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异
喹诺酮类的毒性
1、3,4位的羧基和酮羰基极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物
2、光毒性（8位）
3、药物相互反应（与P450）
4、中枢渗透性（7位），增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性
唑类抗真菌药的构效关系
1、分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑)是必须的,氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性
2、氮唑的取代基必须与1位上的氮原子相连
3、苯环4位取代基有一定体积和电负性，2位有电负性取代基对抗真菌有利
4、R1,R2为二氧戊环，活性高
➢青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定
1、三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合
2、空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，降低分子与酶活性中心作用的适应性
3、R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用
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2015/1/7
肾上腺皮质激素的构效关系
1~2 位引入双键使
A 环为船式构型，
能增加糖皮质激素
活性而不增加盐皮
质激素活性
引入α-F ，同时显著
增加糖皮质激素和盐
皮质激素活性引入α-F ，可阻滞C6
位被氧化失活，增加
糖盐皮质激素活性引入α-OH 或甲基，能延长药效，并降低盐皮质激素活性
酯化能延长药效β-构型是糖皮质激素活性所必需增强水溶性：羟基、氨基、羧基、磺酸基等
增强脂溶性：烷基、卤素和芳环等
脂水分配系数：用来表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小，是指化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度与水相中浓度的比值。

与药效的关系：药效的脂溶性有利于药物透过细胞膜，而水溶性则有利于药物在体液中转运，保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位。

4.为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，而且选择性好？
答
质子泵抑制剂通过抑制H+与K+的交换，阻断各种刺激引起的胃酸分泌。

且因质子泵抑制剂是以共价键的方式与H+/K+—ATP酶结合，故抑制胃酸分泌的作用很强。

而且质子泵仅存在于胃壁细胞表面，质子泵抑制剂如奥美拉唑，在口服后，经十二指肠吸收，可选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24小时，因而作用持久。

即使血药浓度水平不能被检出，仍能发挥作用。

故质子泵抑制剂的作用专一、选择性高、副作用小。

5.★经典的H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？第二代H1受体拮抗剂是如何克服这一缺点的？试举例说明？
答：经典H1受体拮抗剂最突出的毒副作用是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。

第二代H1受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择性来发展的新型非镇静性抗组胺药。

如阿伐斯汀就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血-脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。

而咪唑斯汀则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。

6.说明吗啡与可待因结构上的不同点，并用化学方法区别两者？
答：结构不同点：吗啡分子上存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键。

吗啡盐酸盐的水溶液与中性三氯化铁反应显蓝色，而醚在同样条件下却不反应，但醚在浓硫酸存在下，加热，醚键可断裂重新生成酚羟基，生成的酚羟基与三氯化铁反应显蓝紫色。

15.★合成镇痛药按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用？
答：合成类镇痛药按结构可分为：哌啶类、氨基酮类、苯吗喃类。

它们虽无吗啡五环结构，但都具有吗啡镇痛药的基本结构，即：（1）分子中有一平坦的芳环结构。

（2）有一碱性中心，能在生理PH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面。

（3）含有哌啶类或类似哌啶的空间结构，而羟基部分在立体结构中，应突出在平面的前方。

故合成类镇痛药能具有类似吗啡的作用。

16.简述吩噻嗪类药物的构效关系？
答：（1）吩噻嗪环2位引入吸电子基团，使作用增强。

（2）2位引入吸电子基团，例如氯丙嗪2位有氯原子取代，使分子有不对称性，10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神药的重要结构特征。

（3）吩酚噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时，抗精神病作用强。

（4）侧链末端的碱性基团，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。

以哌嗪侧链作用最强。

17.Lovartatin为何被称为前药？说明其代谢物的结构特点。

答：洛伐他汀为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的β-羟基酸衍生物才有活性，故称之为前药。

临床上用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。

洛伐他汀的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上，内酯环水解成开环的β-羟基酸衍生物，而萘环3位则可能发生羟化或3位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧基等，3-
羟基衍生物、3-亚甲基衍生物、3-羟基甲基衍生物的活性均比Lovartatin略低，3-羟基衍生物进一步重排为6-羟基衍生物，则失去了活性。

27.试述红霉素对酸的不稳定性，举例说明半合成红霉素的结构改造方法？
答：由于红霉素分子中多个羟基及9位上羰基的存在，因此在酸性条件下不稳定，先发生
C-9羰基和C-6羟基脱水环合，进一步反应生成红霉胺和克拉定糖而失活。

改造：（1）将9位的羰基做成甲氧乙氧基甲基肟后，得到罗红霉素
（2）将C-9上的肟还原后，在和2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛进行反应，得到地红霉素
（3）将红霉素肟经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原，N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内脂骨架中得到第一个环内含氮的15元环的阿奇霉素
（4）在9位羰基的α位引入电负性较强的氟原子，得到氟红霉素
（5）将C-6为羟基甲基化，得到克拉霉素。

28.为什么四环素类抗生素不能与牛奶等富含金属离子的食物一起使用？
答：四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物等。

因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。

抗生素杀菌的主要机制
➢抑制细菌细胞壁的合成（青霉素类和头孢菌素类）
➢干扰蛋白质的合成（大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素）
➢影响细菌细胞膜的通透性
➢影响核酸的合成（利福平）
影响叶酸的合成。