Let-7d、α-SMA在主动脉夹层患者中的表达及其临床意义

Let-7d 、α-SMA 在主动脉夹层患者中的表达及其临床意义
曹金龙，马鸿兰
西安医学院第一附属医院心血管内科，陕西
西安710077
【摘要】目的
探究主动脉夹层(AD)患者血清中Let -7d 及α-平滑肌蛋白(α-SMA)的表达水平及其临床意
义。

方法选取2017年5月至2022年5月西安医学院第一附属医院收治的108例AD 患者(AD 组)为研究对象，另
选取同时期108例健康体检者作为对照组。

两组受试者均采用实时荧光定量PCR (qRT-PCR)法检测血清Let -7d 表达水平，酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清α-SMA 水平；比较两组受试者的Let -7d 、α-SM 水平，分析血清Let -7d 、α-SMA 水平与一般临床资料的关系；采用Pearson 相关分析探讨AD 患者血清中Let -7d 与α-SMA 的相关性；采用受试者工作特征曲线(ROC)分析血清Let -7d 、α-SMA 对AD 的诊断价值；采用Logistic 回归分析影响AD 发生的危险因素。

结果AD 组患者的血清Let -7d 、α-SMA 水平分别为0.64±0.17、(49.83±8.77)ng/mL ，明显低于对照组的1.03±0.21、(70.61±21.44)ng/mL ，差异均有统计学意义(P <0.05)；血清中Let -7d 、α-SMA 水平与性别、年龄、吸烟、高血压、Standford 分型有关(P <0.05)；经Pearson 相关分析结果显示，AD 患者血清中Let -7d 与α-SMA 呈正相关(r =0.663，P <0.05)；经ROC 分析结果显示，血清Let -7d 水平诊断AD 的曲线下面积(AUC)为0.860，敏感度为80.6%，特异性为82.4%，95%置信区间(CI)为0.807~0.912；血清α-SMA 表达水平诊断AD 的AUC 为0.807，敏感度为83.3%，特异性为75.0%，95%CI 为0.745~0.868；经Logistic 回归分析结果显示，Let -7d 、α-SMA 均是AD 发生的影响因素(P <0.05)。

结论
AD 患者血清Let -7d 、α-SMA 表达水平降低，Let -7d 、α-SMA 是AD 发生的影响因
素，可作为评估AD 发生的血清学指标。

【关键词】Let -7d ；α-平滑肌蛋白；主动脉夹层；相关性；临床意义【中图分类号】R543.1
【文献标识码】A
【文章编号】1003—6350（2023）12—1757—05
Expression of Let-7d and α-SMA in patients with aortic dissection and its clinical significance.CAO Jin-long,MA Chun-lan.Department of Cardiovascular Medicine,the First Affiliated Hospital of Xi'an Medical College,Xi'an 710077,Shaanxi,CHINA
【Abstract 】Objective
To investigate the expression of Let -7d and α-smooth muscle protein (α-SMA)in se-rum of patients with aortic dissection (AD)and its clinical significance.Methods A total of 108AD patients diagnosed in the First Affiliated Hospital of Xi'an Medical College from May 2017to May 2022(AD group)were selected as the re-search objects,and 108healthy subjects in the same period were selected as the control group.Quantitative real-time PCR (qRT-PCR)was used to detect the expression of Let -7d in serum of the two groups,and enzyme-linked immunosor-bent assay (ELISA)was used to detect the serum α-SMA level of the two groups.The levels of serum Let -7d and α-SMA were compared between the two groups,and the correlation between serum Let -7d and α-SMA and general clin-ical data were analyzed.The correlation between Let -7d and α-SMA in serum of AD patients was investigated by Pear-son correlation analysis.Receiver operating characteristic (ROC)curve was used to analyze the diagnostic value of se-rum Let -7d and α-SMA in AD.Logistic regression analysis was used to analyze the risk factors of AD.Results
The
levels of Let -7d and α-SMA in AD group were 0.64±0.17and (49.83±8.77)ng/mL,respectively,which were significant-ly lower than 1.03±0.21and (70.61±21.44)ng/mL in the control group (P <0.05).The levels of serum Let -7d and α-SMA were correlated with gender,age,smoking,hypertension,and Standford typing (P <0.05).Pearson correlation analysis showed that serum Let -7d was positively correlated with α-SMA in AD patients (P <0.05).ROC analysis showed that the area under curve (AUC)of serum Let -7d for the diagnosis of AD was 0.860,with the sensitivity of 80.6%,specificity of 82.4%,and 95%confidence interval (CI)of 0.807-0.912;the AUC of serum α-SMA was 0.807,with the sensitivity of 83.3%,specificity of 75.0%,and 95%CI of 0.745-0.868.Logistic regression analysis showed that Let -7d and α-SMA were the protective factors of AD (P <0.05).Conclusion The serum levels of Let -7d and α-SMA
in AD patients were decreased.Let -7d and α-SMA were influencing factors for the occurrence of AD and could be used
as serological indicators to evaluate the occurrence of AD.
【Key words 】Let -7d;α-smooth muscle protein;Aortic dissection;Correlation;Clinical significance
·论著·
doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.12.020
通讯作者：曹金龙(1984—)，男，主治医师，主要研究方向为心血管病学临床与基础研究，E-mail：**********************。

主动脉夹层(aortic dissection，AD)是一种在短期内危及生命的血管疾病，其不仅会造成循环系统障碍，还会造成肝肾等重要脏器缺血从而引起严重并发症。

AD临床表现具有多样化，主要表现为突发胸痛、腹痛、高血压，并可能表现为神经缺损和晕厥等，从而导致AD早期确诊率较低，易于出现漏诊或误诊现象[1]。

血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)功能为收缩血管、维持血管完整性及血管弹性，是主动脉膜中重要构成成分。

α-平滑肌蛋白(α-smooth muscle protein，α-SMA)是VSMC中普遍存在的一种骨架蛋白，也是VSMC表型转化的标志蛋白。

在AD发生、发展中VSMC转化和凋亡的表型具有重要的作用，且该过程受到多种信号通路的调节[2]。

miRNA是一种参与多种生物学过程的非编码RNA，已证实多种miRNA在AD患者组织表达水平异常[3]。

研究表明，miR-124、miR-221/222通过调控VSMC的增殖、表型和迁移功能的改变，对主动脉中膜的弹性变化产生影响，从而参与AD的发生[4]。

Let-7是最先在线虫中发现的一种miRNA，具有高度保守性，在心血管组织中特异性表达，从而参与心血管疾病的病理过程[5]。

目前对Let-7与α-SMA在AD 中的作用研究较少。

本研究通过检测AD患者血清Let-7d、α-SMA的表达水平，以探究Let-7d、α-SMA 与AD的关系。

1资料与方法
1.1一般资料选取2017年5月至2022年5月西安医学院第一附属医院收治的108例AD患者(AD 组)为研究对象。

纳入标准：(1)符合《2014欧洲心脏病学会主动脉疾病诊治指南》的诊断标准[6]；(2)经核磁共振或主动脉CT血管成像检查，确诊为AD；(3)患者及其家属签署知情同意书。

排除标准：(1)患有先天性心血管疾病；(2)马凡氏综合征等遗传性血管疾病；(3)肝、肾等功能异常；(4)患有系统性炎症疾病；
(5)创伤性或医源性夹层。

AD组中男性67例，女性41例；年龄32~67岁，平均(51.75±9.63)岁；体质量指数(23.04±1.92)kg/m2。

选取同期西安医学院第一附属医院108例健康体检者作为对照组，其中男性63例，女性45例；年龄30~66岁，平均(49.33±8.59)岁；体质量指数(22.62±2.15)kg/m2。

两组受检者的性别、年龄、体质量指数比较差异均无统计学意义，具有可比性(P> 0.05)。

本研究经西安医学院第一附属医院伦理委员会批准。

1.2主要试剂及仪器RNA提取试剂盒购自南京诺唯赞生物科技有限公司；PrimeScriptTMRT re-agent Kit with gDNA Eraser、SYBR®Premix Ex Taq TM Ⅱ(Tli RNaseH Plus)购自日本TAKARA公司；引物由上海生工生物工程有限公司合成；α-SMA酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司。

NanoDrop NA-2000超微量分光光度计购自美国Ther-mo Fisher Scientific公司；ABI7500实时荧光定量PCR(qRT-PCR)仪购自美国ABI公司。

1.3检测方法
1.3.1血液样品收集与处理采集AD组患者及对照组空腹外周血10mL，转入无RNA酶离心管中，3000×g，4℃，离心15min，之后将上清液置于新无RNA酶离心管中，于-80℃冰箱中保存。

1.3.2血清Let-7d水平检测采用qRT-PCR法检测血清Let-7d水平。

利用RNA提取试剂盒，按照说明书操作标准抽提血清总RNA，利用NanoDrop NA-2000超微量分光光度计测定RNA浓度，使用反转录试剂盒进行反转录得到cDNA，然后按照SYBR®Premix Ex Taq TMⅡ试剂盒说明书配制反应体系，并在ABI7500实时荧光定量PCR上分析样品，反应体系共15µL：SYBR®Premix Ex Taq TMⅡ7.5µL，cDNA样品1µL，上下游引物(10µmol/L)各0.5µL，补充ddH2O至15µL。

反应条件：95℃60s；95℃30s、60℃30s，共计40个循环。

以U6作为内参，采用2-△△CT法分析血清Let-7d的表达水平。

引物序列见表1。

表1qRT-PCR引物序列Table1qRT-PCR primer sequence
基因Let-7d U6正向引物5'-3'
AGGTTGCATAGTTTAGGGCA
CTCGCTTCGGCAGCACA
反向引物5'-3'
AAGGCAGGTCGTATAGT
AACGCTTCACGAATTTGCGT
1.3.3α-SMA水平检测利用ELISA法检测血清α-SMA水平，严格按照说明书进行操作。

1.4统计学方法应用SPSS21.0统计软件分析数据。

计量资料以均数±标准差(x
-±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验；采用Pearson相关系数法分析AD患者血清Let-7d与α-SMA之间的相关性；绘制受试者工作特征曲线(ROC)评价血清Let-7d、α-SMA对AD的诊断价值。

以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果
2.1两组受检者的血清Let-7d、α-SMA水平比较与对照组比较，AD组患者血清Let-7d、α-SMA 水平明显降低，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2血清Let -7d 、α-SMA 水平与AD 患者临床资
料的关系以AD 患者血清中Let -7d 表达水平平均数
分为Let -7d 高表达组50例，低表达组58例；以AD 患者血清中α-SMA 水平平均数分为α-SMA 高表达组57例，低表达组51例。

AD 患者血清中Let -7d 、α-SMA 水平与性别、年龄、吸烟、高血压、Standford 分型有关(P <0.05)，见表3。

2.3AD 患者血清Let -7d 与α-SMA 水平的相关性
经Pearson 相关分析结果显示，AD 患者血清
中的Let -7d 与α-SMA 呈正相关(r =0.663，P <0.05)，见图1。

表3
血清Let-7d 、α-SMA 水平与AD 患者临床资料的关系[例(%)]
Table 3
Relationship between serum Let-7d,α-SMA levels and clinical data of AD patients [n (%)]
临床病理特征性别男女年龄(岁)<50>50吸烟是否高血压是否
Standford 分型A B
例数
6741
3969
6147
6345
7236
高表达(n =50)
24(48.00)26(52.00)
12(24.00)38(76.00)
22(44.00)28(56.00)
21(42.00)29(58.00)
26(52.00)24(48.00)
低表达(n =58)
43(74.14)15(25.86)
27(46.55)31(53.45)
39(67.24)19(32.76)
42(72.41)16(27.59)
46(79.31)12(20.69)
χ2
值
6.719
4.982
4.993
9.006
7.825
P 值0.010
0.026
0.025
0.003
0.005
高表达(n =57)
45(78.95)12(21.05)
28(49.12)29(50.88)
39(68.42)18(31.58)
43(75.44)14(24.56)
47(82.46)10(17.54)
χ2值13.175
7.704
6.010
13.078
12.079
P 值0.001
0.006
0.014
0.001
0.001
Let -7d 低表达(n=51)
22(43.14)29(56.86)
11(21.57)40(78.43)
22(43.14)29(56.86)
20(39.22)31(60.78)
25(49.02)26(50.98)α-SMA
2.4血清Let -7d 、α-SMA 对AD 的诊断价值经
ROC 分析结果显示，血清中Let -7d 水平诊断AD 的曲线下面积(AUC)为0.860，敏感度为80.6%，特异性为82.4%，95%置信区间(CI)为0.807~0.912，截断值为0.83；血清中α-SMA 水平诊断AD 的AUC 为0.807，敏感度为83.3%，特异性为75.0%，95%CI 为0.745~
0.868，截断值为58.86ng/mL ，见表4和图2。

图1
AD 患者血清Let-7d 和α-SMA 水平的相关性
Figure 1
Correlation between serum Let-7d and α-SMA levels in patients with
AD
图2ROC 曲线分析图Figure 2
ROC curve analysis chart
表4
血清Let-7d 、α-SMA 对AD 的诊断价值
Table 4Analysis of the diagnostic value of serum Let-7d and α-SMA
in AD 项目Let -7d
α-SMA AUC 0.860
0.807
截断值0.8358.86ng/mL
敏感度(%)80.683.3
特异性(%)82.475.0
95%CI 0.807~0.9120.745~0.868
表2
两组受检者的血清Let-7d 、α-SMA 水平比较(x -±s )
Table 2Comparison of serum Let-7d and α-SMA levels between the two groups (x -±s )
组别AD 组对照组t 值P 值
例数108108
Let -7d/U60.64±0.171.03±0.2115.0010.001
α-SMA (ng/mL)49.83±8.7770.61±21.449.3230.001
2.5影响AD发生的相关因素将是否发生AD 作为因变量，以性别、年龄、吸烟、血清Let-7d、α-SMA 水平作为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果表明Let-7d、α-SMA是AD发生的影响因素(P<0.05)，见表5。

3讨论
随着现代生活节奏的加快，心血管疾病的发病率呈逐年上升趋势。

AD是严重威胁人类生命健康的心血管疾病之一，研究表明AD的发生与性别、年龄、吸烟、高血压等因素有关[7]。

王晓敏等[1]研究表明AD患者中，男性发病人数多于女性，并且大多患者伴有高血压病史。

此外，伴有马凡氏综合征、埃莱尔-当洛综合征、主动脉瓣二叶式畸形等遗传病患者易患AD[8]。

研究显示，免疫细胞如巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等以及免疫因子包括白细胞介素(ILs)、骨桥蛋白、γ干扰素等免疫炎症机制与AD的发生有关[9]。

因此，AD的发生受到个人习惯、遗传、免疫炎症等多种因素的影响，发病机制复杂。

血管重构被认为是AD发生的主要因素之一。

血管重构指血管舒缩功能紊乱，细胞外机制的合成与降解失衡以及管壁细胞发生增殖、迁移、表型转化和凋亡[10]。

VSMC位于血管中膜，在正常、成熟的VSMC 中主要是以收缩型为主，病理条件下VSMC由收缩型转化为合成型[11]，血管壁弹性降低，从而可能发生AD。

α-SMA属于肌动蛋白亚类，是细胞骨架的主要成分，主要在分化型细胞中表达，是VSMC早期分化的特异性标志物。

Li等[12]研究发现AD患者组织中α-SMA表达降低，VSMC为去分化型，表明去分化型VSMC对AD发病机制中有一定的影响。

本研究对AD患者血清α-SMA水平进行检测，结果表明α-SMA 在AD患者血清中水平降低，与以上研究一致，表明α-SMA与AD的病变密切相关。

ROC曲线分析结果表明α-SMA对AD具有诊断价值，敏感度与特异性均较好，提示α-SMA可以作为诊断AD的潜在标志物。

Let-7家族是一种高度保守性的miRNA，广泛存在于各种生物体内，能够参与多个生物学过程。

其中，Let-7是一种肿瘤抑制基因，在肿瘤细胞增殖与分化中有重要作用[13-15]。

近年来，随着对Let-7研究的深入，发现Let-7在VSMC、内皮细胞和心肌细胞中表达，与心血管系统疾病发生发展有密切关系[16]。

Wong等[17]研究表明Let-7d-3p表达水平的增加对缺氧肌细胞H9C2和原代乳鼠心室肌细胞具有保护作用，在心肌缺血和心力衰竭疾病中是潜在治疗靶点。

另有学者通过对AD患者血清5种miRNA的表达水平进行分析，发现其表达水平均下降，并认为血清miRNA (has-miR-26a-5p、has-miR-191-5p、has-miR-143-3p、has-miR-21-5p、has-miR-223-3p)有作为AD早期快速诊断生物标志物的应用潜能[18]。

本研究通过对AD患者血清Let-7d表达水平进行检测，发现Let-7d在AD患者血清中表达水平降低，提示Let-7d可能是检测AD的潜在标志物。

Sung等[19]研究表明，骨髓间充质干细胞Let-7表达下调，IL-6表达上调，二者呈现负相关。

免疫因子参与AD的炎症反应，IL-6的减少会延缓AD 的发生，猜测Let-7d可能通过调节炎症水平变化，从而对AD产生抑制作用[20]。

ROC曲线分析表明Let-7d对AD具有诊断价值，敏感度与特异性均较好。

本研究中AD患者血清中Let-7d、α-SMA水平与性别、年龄、吸烟、高血压、Standford分型有关，提示血清Let-7d、α-SMA水平与AD患者个人生活习惯、Standford分型有关。

对Let-7d与α-SMA进行相关性分析发现，Let-7d与α-SMA存在明显正相关，提示Let-7d、α-SMA可能参与AD发病过程。

本研究通过Logistic分析表明，α-SMA、Let-7d是AD的影响因素，表明二者在AD发生发展中起着重要作用，虽然有关α-SMA、Let-7d与AD病变机制尚不清楚，但通过本研究可为临床对AD进行诊断、治疗、新药物研发提供思路。

综上所述，AD患者血清Let-7d、α-SMA表达水平降低，Let-7d、α-SMA是AD发生的影响因素，可作为评估AD发生的血清学指标。

本研究尚存在不足之处，如Let-7d、α-SMA在AD疾病中发挥作用的确切机制需待进一步研究。

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表5影响AD发生的多因素Logistic回归分析
Table5Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of AD
影响因素性别
年龄
吸烟Let-7d α-SMA B
-0.540
0.112
0.233
-0.785
-1.102
SE
0.512
0.218
0.313
0.421
0.221
Wald
1.110
0.266
0.556
5.984
24.892
P值
0.292
0.606
0.456
0.014
0.000
OR
0.583
1.119
1.263
0.456
0.332
95%CI
0.214~1.590
0.729~1.716
0.684~2.333
0.243~0.855
0.215~0.512
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(收稿日期：2022-09-29)。