复发性流产的病因学研究新进展

复发性流产的病因学研究新进展
复发性流产共识的危险因素包括解剖结构畸形、遗传异常、内分泌疾病、免疫因素、感染因素等，近年来新的危险因素逐渐被认识，文献关于凝血异常、男性因素對复发性流产影响的研究较多，本研究对当前的病因研究新进展进行综述。

复发性流产（RM）是指连续自然流产2次及2次以上者，是临床上常见的妊娠并发症。

在育龄妇女中的发病率约为1%～5%[1-3]。

引起RM的因素很多，解剖因素、遗传因素、内分泌失调、自身免疫性疾病、体内某些蛋白、细胞因子以及免疫失衡及等是较确定的原因[4]，最新研究证实凝血功能的改变、精子-透明质酸未结合率、精子核蛋白不成熟率、精子-DNA碎片率实验诊断指标的异常，与RM的发生有关[5-7]。

随着现代医学的进步以及的交叉学科的发展，对RM 的发病机制影响因素不断有新的认识，以下对RM的病因学研究进展做一综述。

1 解剖因素
解剖因素是最早被发现的原因，包括各种子宫畸形、宫颈功能不全等，最常见的畸形依次为纵隔子宫、双角子宫和双子宫。

子宫腔粘连综合征、子宫肌瘤也与RM有关，宫颈功能不全则主要与晚期流产有关。

具体机制主要有以下几个方面：（1）单角子宫、宫腔粘连等原因造成的子宫宫腔空间狭小，常见到有妊娠后随着宫腔压力逐步增大，易发生流产；（2）血供不足，大部分发育异常及宫腔粘连的子宫血供不足及子宫内膜发育不良，尤其在妊娠后血供更加不足，子宫供血不良造成妊娠后蜕膜形成不良，进而影响胎儿发育成长而导致流产；（3）宫颈功能障碍，发育异常的子宫大多同时伴有宫颈功能障碍，极易发生中孕期反复流产。

但存在子宫畸形的，统计显示50%能实现足月妊娠，并通过自然分娩或剖宫产术得到顺利生产，因此子宫畸形的妇女慎重手术治疗。

2 染色体异常
反复自然流产患者中胚胎染色体异常是常见原因，其可能来源于三个方面。

2.1 父母来源即流产夫妇的染色体异常（1）来源于父母的染色体异常最常见的是数量及结构异常。

包括染色体三体、X单体、三倍体的数量异常，数量异常中染色体三体最常见。

染色体易位、部分缺失、重叠、断裂、倒置及嵌合是染色体结构异常的核型表现，最常见的染色体结构异常为染色体易位[8-11]。

夫妇任何一方的染色体异常，都可使生殖细胞在减数分裂过程中产生不平衡配子使下一代的遗传物质发生改变，致使胎儿染色体组合为各种异常核型而流产。

（2）多数学者研究发现流产夫妇染色体多态性如大Y和小Y、D-G组随体变异、次缢痕增长等与自然流产关系密切[12-14]，染色体多态性可能会使生殖细胞在减数分裂过程中产生不平衡配子影响下一代，因样本量少，临床有争议，有待于学者们的进一步研究。

（3）单个细胞结构畸变夫妇的染色体比正常人不稳定，单个细胞结构畸变并可发生在生殖细胞中影响下一代[15-18]。

2.2 胚胎来源染色体异常胚胎在配子形成中或受精卵分裂过程中染色体突变，致使胚胎染色体异常，不能正常发育，最终导致早期胚胎死亡或流产。

2.3 其他遗传因素主要包括：遗传印记异常、单亲二倍体（UPD）、偏斜X-染色体失活及研究证实的单个基因突变、部分DNA片段缺失；a-glokin基因缺失为基因丢失和流产关系的典型的实例，有学者研究表明：该基因丢失和胚胎水肿及死亡有关。

3 内分泌因素
内分泌因素在RM病因中表现复杂，主要结局为黄体功能不全，黄体功能不足时，孕激素产生或利用障碍，致子宫内膜发育不良，不能为胎盘形成提供成熟的内膜层而影响胚胎发育，妊娠不能维持从而引起流产，内分泌因素占RM的23%～67%[19]。

例如多囊卵巢综合症因内分泌水平不平衡而影响丘脑-垂体-卵巢轴的功能，多囊卵巢患者黄体生成素（LH）相对于卵泡刺激素（FSH）呈较高水平，月经周期的卵泡中期，低水平的FSH使卵泡成熟不充分，致使排卵后黄体不能正常发育而产生黄体缺陷的结局，妊娠后导致妊娠黄体功能不足；同样高泌乳素血症、子宫内膜异位症、血糖异常、甲状腺功能异常等均可影响性腺轴而导致黄体功能不足；子宫内膜异位症患者体内存在前列腺素异常合成、代谢，研究显示前列腺素在子宫内膜含量增加，同时腺腔液中前列腺素较正常人群亦增加，子宫内膜或腺腔液中异常的前列腺素影响孕卵早起植入及胚胎正常发育；高泌乳素血症造成卵泡发育及成熟障碍的机制是通过负反馈抑制下丘脑合成和释放促性腺激素，并可能干扰卵子受精和胚胎正常发育；糖尿病患者导致血管病变，子宫血运不良、胚胎发育受阻；甲状腺激素可与FSH协同作用，刺激卵巢颗粒细胞分泌孕酮，甲状腺激素不足或亢进则可导致流产[20]。

妊娠期甲状腺激素分泌过多，会抑制垂体分泌促性腺激素，影响三羧酸循环的氧化磷酸化过程，使ATP储存不足，易发生胎盘功能低下，导致流产[21]。

4 免疫因素
母体对种植胚胎的适应性免疫反应是胎儿-胎盘单元建立的关键步骤。

免疫因素导致的RM是临床工作者关注较多的病因之一，免疫因素所致的RM臨床上分为两种，自身免疫排斥和同种免疫排斥。

4.1 自身免疫排斥自身免疫性疾病与RM有一定的关系：主要与抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮和干燥综合征等相关的抗心磷脂抗体、抗核抗体有关。

其发生机制可能是APA与血管内皮的磷脂-蛋白结合后，抑制蛋白C（PC）在内皮细胞和血小板表面活化，导致PC抗凝功能的缺陷，同时损伤血管内皮细胞，使前列环素（PGI）的合成减少，损伤的血管内皮细胞促使血小板发生黏附及聚集，血栓素A2（TXA2）释放，使PGI2/TXA2比例失衡，血管反应性收缩，最终血栓形成，胎盘、蜕膜血管大量血栓产生影响胚胎供血从而导致妊娠丢失。

桥本甲状腺炎患者，甲状腺的球蛋白抗体、过氧化酶抗体血清中升高，甲状腺自身抗体亦升高，妊娠时抗甲状腺各种抗体对胎盘反应性增高，导致胎盘功能降低，流产风险增加。

4.2 同种免疫型同种免疫是因为母-胎界面的免疫耐受机制发生异常，胚胎受到母体免疫应答的攻击而使胚胎遭受排斥导致。

近年免疫细胞及其细胞因子的研究成为国内外焦点。

4.2.1 免疫职能细胞免疫职能细胞的改变导致RM，免疫职能细胞包括自然杀伤细胞（NK）、调节性T细胞（Treg）、巨噬细胞。

NK可分为外周血自然杀伤细胞（PBNK）和子宫自然杀伤细胞（uNK），PBNK能分泌少量有较高的细胞毒活性细胞因子，这些有毒性的细胞因子随血循环至身体组织产生毒性作用。

研究显示，RM患者接受免疫治疗获活胎组和治疗未成功组比较，获活胎组PBNK细胞活性低，说明RM患者PBNK低活性与成功妊娠结局相关；同样uNK细胞具有分泌功能，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、肿瘤坏死因子-γ（TNF-γ）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞抑制因子（LIF）等与uNK细胞有关，uNK能参与滋养细胞的直接溶解和破坏。

4.2.2 Treg的作用Treg的功能特性是免疫抑制作用，能抑制CD4+、CD25-、CD8+的活化及增殖，同时能抑制NK细胞的增殖和有毒性细胞因子的分泌，有学者研究在卵泡期[21-22]，Treg数量和功能的下降与RM的有关，在RM患者体内Treg数量和功能明显低于正常妊娠妇女，体内Treg的水平下降减弱了母体的免疫抑制作用，使胚胎遭受CD4+、CD25-、CD8+细胞、巨嗜细胞及各种细胞因子的免疫攻击而引起流产；细胞辅助T细胞（Th）因子可分为Th1、Th2两个亚群，Th1细胞主要分泌白细胞介素2（IL-2）、IFN-γ等，介导细胞免疫应答；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等细胞因子，功能为辅助B细胞增殖、分化，介导体液免疫应答。

在正常妊娠条件下，Th1/Th2表现为一种动态平衡，所产生的因子也主要作用为有利于妊娠抗炎作用。

有研究显示，当Th1/Th2比例失衡，比值变化向Th1偏离时，Th1增强吞噬细胞介导的免疫反映，活化巨噬细胞，增强其杀伤已被吞噬能力，可能对胎盘滋养细胞及胎儿造成损伤，导致RM的发生。

5 感染因素
子宫内膜感染导致孕卵不能着床或引起配子染色体畸变而致流产，病原体感染后，可从几个方面引起流产，病原体直接感染胎儿胎盘单位，导致绒毛膜炎症、变性、水肿，功能降低，母儿间物质交换障碍，胎儿缺乏氧和营养物质，同时绒毛产生绒毛膜促性腺激素减少、内源性孕酮水平降低，而导致流产。

病原微生物诱感染导致慢性子宫内膜炎，子宫内膜大量淋巴细胞和巨噬细胞浸润，释放免疫活性物质、炎性介质及前列腺素，这些有毒的细胞因子、炎性介质可干扰胚胎的着床或影响胚胎的正常发育；病原微生物与胎盘表面有共同抗原表型，而发生交叉免疫反应，损伤胎盘，而致胎儿死亡。

形成共识的病原体有弓形虫、病毒感染（巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、人微小病毒、人免疫缺陷病毒、克萨奇病毒）、沙眼衣原体、人支原体、梅毒螺旋体、单核细胞增多性李斯特氏菌等[23]。

6 凝血因素
近年来国内外研究认为习惯性流产的妇女具有血栓形成倾向，这种因持续高血凝状态而导致的血栓形成倾向称为易栓症，也称血栓前状态，易栓症的发病因素有遗传性和获得性。

6.1 遗传性易栓症包括凝血因子Ⅴ突变、凝血酶原与纤维蛋白原缺陷和抗凝成分如抗凝血酶、蛋白C与蛋白S缺陷两大类。

（1）凝血因子Ⅴ突变使活化的蛋白C失去凝血因子Ⅴ第506位精氨酸灭活位点，使其不能有效水解和灭活F Ⅴa，使得凝血酶生成增多，且凝血因子Ⅴ对FⅧa的协同灭活作用减弱或消失。

引起的蛋白C抵抗导致血液高凝状态，母体胎盘界面血流紊乱，易于形成微血栓，导致胎盘缺血梗死，使胎儿供血不足，增加了自发流产的危险性。

有研究表明凝血因子Ⅴ突变携带者中约41%的胎盘梗死面积>10%，而一般人群只有3%～4%[24]；（2）凝血酶原基因突变，PT基因的3ˊ末端翻译区的20 210位点的一个核苷酸C-A突变与血浆中PT含量增高有关，并可使静脉血栓栓塞风险增高2～4倍[25]；（3）抗凝血酶缺陷，抗凝血酶是血浆的丝氨酸蛋白酶抑制物，可抑制凝血酶外，还抑制Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等多个因子。

抗凝血酶缺陷症在正常人群中仅0.07%的发病率，而在静脉血栓患者中为1%。

研究显示抗凝血酶缺陷症的妊娠妇女胚胎丢失率为28%～30%，正常对照组仅为11%～23%，胚胎丢失的风险增高近2倍，死胎的风险性增加5倍[26]；（4）蛋白C和蛋白S缺陷，研究发现，PC、PS及PT缺陷较使妊娠丢失危险性增加了2倍。

6.2 获得性易栓症获得性易栓症的典型是抗磷脂抗体综合征（APS），APS 患者体内的抗凝脂抗体（APA）与磷脂-蛋白结合后，抑制了蛋白C在内皮细胞和血小板表面活化，导致蛋白C抗凝功能的缺陷，促进血栓形成。

抗磷脂抗体相关因素的血栓形成在诱发RM中起着重要作用[27]。

迄今为止，医学领域尚未对易栓症的筛查及治疗形成统一的指南及标准，临床上实际实施筛查和治疗，均取决于医务人员个人对易栓症的认识基础及对流产风险的具体评估而实施。

7 男方精子因素
有研究显示，正常情况下，与精核DNA结合的碱性蛋白（核蛋白）是精子DNA的保护结构，受精前精子基因在核蛋白特殊保护下，紧密浓集，无任何DNA 转录作用。

精子核携带的父方遗传基因必须在受精后才开始表达，当核蛋白不成熟时，不能有效地保护精子基因，引起精子遗传基因不稳定，胚胎发育异常，造成夭折或流产[6]；除此之外，精子细胞凋亡也有一定的作用，细胞凋亡属机体生理机制，是保证多细胞生物个体正常发育成熟和维持正常生理过程所必需的。

凋亡机制的调节失衡、细胞凋亡加速是许多疾病的根源。

研究证明不育男性精液中已经启动凋亡的精子自然受精或在特定条件下，如通过体外受精，尤其是单精子卵胞浆内注射受孕，有可能将受损害的基因组带入卵中，引起不良的妊娠结局[28-31]。

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