PK-PD结合模型在临床研究中的应用

Jusko 提出了间接效应模型
这是一种基于药物作用机制而建立的 PKPD 模型，因而更具有实际意义，其应用日 益广泛。,如抗凝药华法林，解热镇痛药萘 普生，降糖药胰岛素，抗贫血药重组人红 细胞生成素的 PK-PD模型分析。
间接药效学模型一共有四个模型
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Cp
Cp IC50
在作用部位的药物浓度相同的情况下 ,不同 时间所产生的效应是不同的 ,这类药物常常 具有增敏或耐受现象 ,抗生素的药效学研究 常常会遇到此种情形 ,此时应运用时间依赖 性模型
神经网络在PK-PD模型中的运用
神经网络(neural network, NN)是根据生物神经系统 对外界系统的认知过程用可模拟生物神经元的某 些基本功能元件按一定拓扑结构组织起来的一种 信息处理系统，具有并行性、非线性、自学习和 自组织特征 。神经网络不需要模型假设就能直接
米浓度拟合参数比以总浓度拟合更佳。
吴彩霞等应用 PK-PD 模型研究了美托洛尔
效应室药物浓度与降压效应之间的关系。 给予原发性高血压患者 1 次口服美托洛尔 50mg ,以给药前后动脉收缩压差值的百分率
作为效应指标。结果美托洛尔体内代谢呈 一室模型, 降低动脉收缩压效应与血药浓度 之间存在逆时针滞后现象。S -Emax模型拟 合较佳, 能够较好的用于降压效应的预测。
时间依赖性和
后效应(PAE)较长
抗生素PK-PD模型可以由包含细胞生长与杀 死过程的通用机制性PK-PD模型表达。如果 模型参数Hill系数较大同时最大杀灭速率较
低时提示抗菌效应为时间依赖型，反之， Hill系统较小同时最大杀灭速率较高时反映 抗菌效应为浓度依赖型。
用于不良反应的评估及预测
E. Bellissant等利用 PK-PD 模型研究了 钙拮 抗剂泛 托法隆对心血管的作用。单次给予
无纳洛酮时，理想的药效曲线表现为先急速下降 后缓慢上升，给予纳洛酮后，在急速下降曲线段 中部出现反弹峰。最后根据模型和拟合参数进行 模拟研究，结果表明宜用连续输注方式给予纳洛 酮以逆转叔丁啡引起的呼吸抑制作用。
抗生素类药物
常见的评价指标包括AUC/MIC(AUIC)、 T>MIC、Cmax/MIC等 抗生素分为浓度依赖性、
药物浓度之间的相关性来区分的。药物到 达作用部位后既可立即产生效应 ,没有时间 上的滞后。直接连接模型和间接连接模型 均可被认为是直接效应模型 ,因为药物的效 应与其作用部位的药物浓度是直接相关的 , 对于这种类型的药物可以采用直接连接或 间接连接方式建立相应的 PK PD 模型
间接效应 PK-PD结合模型
I期临床研究中的应用
雷贝拉唑钠I期临床PK-PD研究 （实例分析）
蛇毒纯化蛋白多肽GPIb受体抑制剂PK-PD 研究（实例分析）
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对应的四个方程
Cp可用经典的药代动力学方程来描述药物的输入和分布特征。因此Cp是联结 PK和PD的桥梁
软连接和硬连接 PK-PD模型
根据建立 PK-PD 模型时所采用的数据信息来区分 的,软连接是指借助于浓度和效应数据将 PK和 PD 联系起来 ,效应室模型就是软连接的典型代表;而 硬连接则是借助于药动学数据和体外药效数据将
PK-PD模型的临床应用
优化用药方案 指导抗生素类药物使用 用于不良反应的评估及预测 用于剂量方案的个体化与调整 I期临床研究中的应用
PK-PD模型的应用
从药物-受体复合物(CeR)到药效(E)的传递函数为 线性函数。分别用固定效应模型和混合效应模型 拟合相关参数，计算结果表明，体重、年龄等其 它协变量对叔丁啡和纳洛酮的药动学无显著影响， 两者的药动学模型分别由二房室模型和三房室模 型描述，药效拟合结果能较好地反映实际情况 。
经典PK-PD结合模型
前言 概念 分类
药代动力学（Pharmacokinetics，PK） 着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程
药效动力学（Pharmacodynamics,PD） 描述药物对机体的作用，即效应随着时间 和浓度而变化的动力学过程。
药动学和药效学是两个密切相关的动力学 过程，两者之间存在着必然的内在联系。
生素K的合成达到抗凝作用，而维生素K本 身促进凝血酶原等凝血因子的活化，起到
生理性的促凝作用，因此从华法林浓度与 抗凝之间的关系是通过影响维生素K含量从 而影响凝血酶原活性有关。药物到达作用 部位也不能立刻产生效应 ,药物的效应存在 明显的滞后。这种滞后并非由于药物从血 浆向作用部位的转运过程所导致的 ,而是由 于药物的作用机制本身所导致的。
健康受试者 100 和 300 mg泛托法隆, 并测定 血中代谢物浓度, 以收缩动脉压、 舒张动脉 压和 PR 间期为药效指标。分别采用线性模 型和 S - Emax两种模型进行拟合。经 PKPD 分析表明,通过调整剂量使代谢物浓度控 制在一定范围内时, 该药可以产生良好疗效 而避免对心脏的不良反应。
Emax模型和Sigmoid Emax模型认为药效与浓 度之间是直接关联的，存在假想效应室， 药物进入效应室的速率和从效应室消除的 速率决定了药物起效的速率。然而，许多 药物的药理研究证明情况并非如此，药效 与浓度间的关系不是直接相连的关系，是 存在间接作用机制。
如抗凝血药华法林通过抑制内源性物质维
PK和 PD 联系起来 ,因此硬连接模型是一种基于药 物作用机制的模型 ,可用于预测新化合物的体内活 性。
时间非依赖性和时间依赖性模型 。
时间非依赖性是指药物的效应只取决于作用
部位的药物浓度 ,药效学参数不随时间而变 化 ,大部分药物属于这种类型 ,对于这类药物 可以运用时间非依赖性模型 PK-PD 模型。
Haidar等应用神经网络建立了瑞格列奈降糖 作用的群体PK-PD模型，输入层包括人口统 计因素(性别、年龄、种族和体重)、剂量与 治疗时间等，输出层分别为瑞格列奈和葡 萄糖的AUC值。计算结果提示，性别、体 重和剂量是影响瑞格列奈药动学和药效学
的共有协变量。类似的例子还包括红细胞 生成素在慢性肾衰患者体内的群体PK-PD研 究[20]、尼群地平速释片血药浓度与降压效 应的关系评价等
PK-PD模型的理论基础
PK-PD结合模型 一房室 PK-PD 模型
二房室 PK-PD 模型
PK-PD模型的发展
直接连接和间接连接 PK-PD模型 直接效应和间接效应 PK-PD模型 软连接和硬连接 PK-PD模型 时间非依赖性和时间依赖性PK-PD模型 神经网络基础上的PK-PD模型
用于剂量方案的个体化与调整
芮建中等考察了静滴 5 mg 和口服 80 mg 外 消旋维拉帕米后 8 名汉族男性健康志愿者 的心血管效应,以心率、 血压和 PR 间期为 效应指标, 用二房室模型加 Sigmo id E max 模型估算以维拉帕米总浓度和 S ( - ) 维拉 帕米浓度对 PR 间期延长百分率的药效学参 数。结果表明, 在对映体比率的个体间差异 较大时或在不同给药途径时,以 S ( - ) 维拉 帕米浓度拟合参数比以总浓度拟合更佳。
PK-PD模型的发展
近年来 PK-PD 模型研究取得了长足的进步 , 在传统的效应室 PK - PD 模型基础上 ,相继出现了 一些新的 PK -PD 模型 ,如基于药物作用机制的直 接效应和间接效应的 PK- PD 模型、 基于 PK和 PD的不同连接方式的直接连接和间接连接 PK PD 模型等。根据 PK和 PD 联结方式的不同属性 可将PK - PD模型分为 4 种类型
效应指标的选择： 生物标记物、替代终点、临床终点 (1)具有可连续定量测定、 (2)效应指标变化对浓度相对敏感 (3)可重复性
药效学模型 1. 线性模型（linear model） 2.对数线性模型(lg-linear model)
3. Emax模型(Emax model)
4.S形Emax模型（sigmoid Emax model）
从提供的数据中建立输入与输出的关系因此，神 经网络作为PK-PD模型分析的有益补充，特别适 用于作用机制尚不明确的、且具有多组分和多靶 点特征中药PK-PD研究 。
神经网络可以模拟多种类型结构的PK-PD模 型。由于建立神经网络不需要详细结构信 息，因此相对于传统的PK-PD模型来说，具 有较明显的优越性，可以认为是一种非参 数建模方法
直接连接和间接连接 PK-PD模型
直接连接是指血药浓度与作用部位药物浓度 迅速达到平衡, 血药浓度可直接作为效应的 输入函数。间接连接作用部位的药物浓度 变化常常滞后于血药浓度变化从而导致药 物的效应变化也滞后于血药浓度变化。
直接效应和间接效应 PK-PD模型
依据药物所产生的效应与其在作用部位的