211275321_罗沙司他和重组人促红细胞生成素治疗肾性贫血合并微炎症状态血透患者的效果比较

罗沙司他和重组人促红细胞生成素治疗肾性贫血合并微炎症状态血透患者的效果比较
兰姗①　刘小燕①　黄晓颖①
【摘要】　目的：比较罗沙司他和重组人促红细胞生成素治疗肾性贫血合并微炎症状态血透患者的效果。

方法：选择2019年10月—2021年10月福建医科大学附属漳州市医院收治的90例肾性贫血伴微炎症血透患者作为观察对象，按随机数表法分为A组和B组，各45例。

A组血透后采用重组人促红细胞生成素治疗，B组血透后采用罗沙司他治疗。

比较两组治疗前、治疗3个月后贫血血清学指标、铁代谢情况、炎症水平、不良反应发生情况。

结果：治疗3个月后，两组血红蛋白（Hb）、红细胞比容（HCT）水平均高于治疗前，且B组高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗3个月后，两组血清铁（SI）、总铁结合力（TIBC）均较治疗前增加，转铁蛋白饱和度（TSAT）、血清铁蛋白（SF）均较治疗前降低，且B组SI、TIBC高于A组，TSAT、SF低于A组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗3个月后，两组超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）水平低于治疗前，且B组低于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。

治疗期间，A组不良反应发生率为11.11%，低于B组的15.56%，但两组比较差异无统计学意义（χ2=0.385，P=0.535）。

结论：相较于重组人促红细胞生成素，罗沙司他能通过调节铁代谢显著纠正肾性贫血伴微炎症血透患者的贫血，且有助于减轻机体炎症，安全性高。

【关键词】　罗沙司他　重组人促红细胞生成素　肾性贫血　微炎症
doi：10.14033/ki.cfmr.2023.12.004 文献标识码　A 文章编号　1674-6805（2023）12-0020-04
Comparison of Effects of Roxadustat and Recombinant Human Erythropoietin in the Treatment of Hemodialysis Patients with Renal Anemia and Micro Inflammation/LAN Shan, LIU Xiaoyan, HUANG Xiaoying. //Chinese and Foreign Medical Research, 2023, 21(12): 20-23
[Abstract]　Objective: To compare the efficacy of Roxadustat and Recombinant Human Erythropoietin in the treatment of hemodialysis patients with renal anemia and micro inflammation. Method: A total of 90 hemodialysis patients with renal anemia and micro inflammation who admitted to the Zhangzhou Hospital Affiliated to Fujian Medical University from October 2019 to October 2021 were selected as observation subjects. They were divided into group A and group B according to the method of random number table, 45 patients in each group. Group A was treated with Recombinant Human Erythropoietin after hemodialysis, while group B was treated with Roxadustat after hemodialysis. The anemia serological indicators, iron metabolism, inflammation levels before and after 3 months of treatment and adverse reactions were compared between the two groups. Result: After 3 months of treatment, the levels of hemoglobin (Hb) and hematocrit (HCT) in both groups were higher than those before treatment, and group B were higher than those in group A, the differences were statistically significant (P<0.05). After 3 months of treatment, the serum iron (SI) and total iron binding capacity (TIBC) of the two groups were higher than those before treatment, while the transferrin saturation (TSAT) and serum ferritin (SF) were lower than those before treatment, while the SI and TIBC of group B were higher than those of group A, the TSAT and SF were lower than those of group A, the differences were statistically significant (P<0.05). After 3 months of treatment, the levels of hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP) and interleukin-6 (IL-6) in the two groups were lower than those before treatment, and those in group B were lower than those in group A, the differences were statistically significant (P<0.05). During treatment, the incidence of adverse reactions in group A was 11.11%, which was lower than 15.56% in group B, but there was no statistically significant difference between the two groups (χ2=0.385, P=0.535). Conclusion: Compared to Recombinant Human Erythropoietin, Roxadustat can significantly correct anemia in hemodialysis patients with renal anemia and micro inflammatory by regulating iron metabolism, and is helpful in reducing inflammation in the body, with high safety.
[Key words]　Roxadustat　Recombinant Human Erythropoietin　Renal anemia　Microinflammation
First-author's address: Zhangzhou Hospital Affiliated to Fujian Medical University, Zhangzhou 363000, China
据调查显示，有超过90%慢性肾病（CKD）透析患者伴有肾性贫血，肾性贫血为其发生全因死亡
的独立危险因素，因此贫血的治疗具有重要意义[1]。

①福建医科大学附属漳州市医院　福建　漳州　363000
临床主要通过补充重组人促红细胞生成素治疗贫血，该药通过刺激红细胞的产生和提高红细胞的抗氧化能力改善贫血。

临床发现，应用重组人促红细胞生成素也未达到理想的纠正贫血的效果，有研究认为CKD患者机体的微炎症对重组人促红细胞生成素的治疗效果有不利影响[2]。

如何在不受机体炎症状态影响下或降低机体炎症水平情况下提高贫血治疗的效果是临床研究的重点。

罗沙司他是一种新型低氧诱导因子（HIF）-脯氨酰羟化酶（PH）酶抑制剂，能调节红细胞生成相关基因的转录和调节铁代谢，该药在治疗慢性肾性贫血的效果已有报道证实，但其能否改善患者机体微炎症状态还需进一步讨论[3-4]。

因此本研究将纳入90例肾性贫血伴微炎症血透患者，比较罗沙司他和重组人促红细胞生成素治疗贫血的效果和对患者微炎症状态的影响，现报道如下。

1　资料与方法
1.1　一般资料
选择2019年10月—2021年10月福建医科大学附属漳州市医院收治的90例肾性贫血伴微炎症血透患者。

纳入标准：（1）诊断为肾性贫血[5]；（2）C反应蛋白（CRP）>4.9 mg/L，即伴有微炎症状态；（3）接受规律透析1年以上；（4）对本研究所用药物不过敏。

排除标准：（1）近1个月内服用了影响铁代谢的药物；（2）近1个月出现了血栓、栓塞性疾病；（3）伴有恶性肿瘤；（4）近1个月有服用影响红细胞、血红蛋白（Hb）的药物；（5）伴有未控制的高血压疾病。

按随机数表法分为A组和B组，各45例。

其中A组男23例，女22例；年龄48~70岁，平均年龄（55.69±5.20）岁；透析时间16~40个月，平均透析时间（26.30±5.11）个月；原发疾病：糖尿病肾病15例，慢性肾小球肾炎 8例，肾小球疾病22例。

B组男28例，女17例；年龄45~70岁，平均年龄（55.17±5.94）岁；透析时间15~40个月，平均透析时间（26.91±5.60）个月；原发疾病：糖尿病肾病14例，慢性肾小球肾炎10例，肾小球疾病21例。

两组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签订知情同意书。

1.2　方法
所有患者均接受规律血液透析治疗。

A组血透后采用重组人促红素注射液（哈药集团生物工程有限公司，国药准字S2*******，规格：
6 000 IU）治疗，经过静脉注射给药，起始剂量为100~150 IU/（kg·周），分3次注射，并根据患者的Hb（≥110 g/L）、红细胞比容（HCT）（≥33%）调整给药剂量，每周调整1次。

B组血透后采用罗沙司他胶囊[珐博进（中国）医药技术开发有限公司，国药准字H20180023，规格：20 mg]治疗，根据患者的体重计算起始剂量，40~60 kg患者给予100 mg/次，>60 kg患者给予120 mg/次，3次/周，根据Hb水平调整给药剂量，每4周调整1次，维持Hb在正常水平。

两组均接受3个月的治疗，观察至治疗结束后。

1.3　观察指标及评价标准
（1）贫血血清指标：于治疗前、治疗3个月后，分别采集患者的空腹外周静脉血，采用血细胞分析仪（SIEMENS ADVIA2120）测定Hb、HCT水平。

（2）铁代谢情况：于治疗前、治疗3个月后，分别采集患者的空腹外周静脉血，采用全自动生化分析仪（罗氏Cobas 8 000型）检测血清铁（SI）、总铁结合力（TIBC）、转铁蛋白饱和度（TSAT）、血清铁蛋白（SF）。

（3）炎症水平：于治疗前、治疗3个月后，分别采集患者的空腹外周静脉血，采用免疫分析仪（BNⅡ System）测定超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）水平。

（4）不良反应：统计两组治疗期间的不良反应，包括消化道反应（可有腹痛、腹泻、恶心呕吐）、电解质紊乱（高钾血症）、肝功能损害、过敏反应等。

1.4　统计学处理
本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　两组治疗前、治疗3个月后贫血血清指标比较 治疗前，两组Hb、HCT水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗3个月后，两组Hb、HCT水平均较治疗前上升，且B组高于A组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2　两组治疗前、治疗3个月后铁代谢情况比较
治疗前，两组SI、TIBC、TSAT、SF比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗3个月后，两组SI、TIBC均高于治疗前，TSAT、SF均低于治疗前，且B组SI、TIBC高于A组，TSAT、SF低于A组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3　两组治疗前、治疗3个月后炎症水平比较
治疗前，两组hs-CRP、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗3个月后，两组hs-CRP、IL-6水平低于治疗前，且B组低于A组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4　两组不良反应发生率比较
治疗期间，A组不良反应发生率为11.11%，低于B组的15.56%，但两组比较差异无统计学意义（χ2=0.385，P=0.535），见表4。

表1　两组治疗前、治疗3个月后贫血血清指标比较（x-±s）
组别
Hb（g/L）HCT（%）
治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后
A组（n=45）88.26±4.25106.43±5.11*28.10±2.4130.65±3.06* B组（n=45）87.90±5.11115.96±4.68*28.96±2.1634.33±3.18* t值0.363 9.226 1.783 5.594
P值0.717<0.0010.078<0.001 *表示与本组治疗前比较，P<0.05。

表2　两组治疗前、治疗3个月后铁代谢情况比较（x-±s）
组别
SI（µmol/L）TIBC（µmol/L）TSAT（%）SF（ng/mL）
治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后
A组（n=45）8.15±0.328.46±0.46*43.20±5.2850.31±7.46*25.31±1.2021.44±1.68*296.40±26.33226.80±16.45* B组（n=45）8.05±0.419.12±0.48*44.16±4.3768.44±6.30*24.68±1.5419.02±1.70*294.70±25.87156.38±14.22* t值 1.290 6.6590.94012.456 2.165 6.7920.30921.725 P值0.201<0.0010.350<0.0010.033<0.0010.758<0.001
*表示与本组治疗前比较，P<0.05。

表3　两组治疗前、治疗3个月后炎症水平比较（x-±s）
组别
hs-CRP（mg/L）IL-6（ng/L）
治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后
A组（n=45） 6.80±1.21 6.24±1.32*86.59±10.2572.56±7.98* B组（n=45） 6.93±1.32 5.71±1.12*84.36±12.6966.44±8.34* t值0.487 2.0540.917 3.557
P值0.6270.0430.3620.001
*表示与本组治疗前比较，P<0.05。

表4　两组不良反应发生率比较[例（%）]
组别消化道反应电解质紊乱肝功能损害过敏反应合计A组（n=45）4（8.89）0（0）0（0）1（2.22）5（11.11）B组（n=45）3（6.67） 1（2.22） 1（2.22）2（4.44）7（15.56）χ2值0.385 P值0.535
3　讨论
由于CKD患者机体肾脏所产生的促红细胞生成素量难以维持红细胞的正常生成和功能，因此贫血是CKD的常见并发症，以及微炎症是CKD患者发生贫血的重要因素，而贫血会进一步加重CKD 患者的疾病进展，因此纠正贫血的治疗非常重要。

重组人促红细胞生成素是临床治疗肾性贫血的常用药物，然而有研究表示机体微炎症状态可引起肝脏合成铁调素增多，导致铁代谢紊乱，不利于贫血的治疗，而重组人促红细胞生成素对机体微炎症状态无改善作用，因此治疗贫血的效果有限[6]。

罗沙司他为临床治疗贫血的新药，其或能在不受机体炎症状态影响下改善贫血，治疗肾性贫血伴微炎症的效果值得探讨。

本研究结果发现：B组hs-CRP、IL-6水平低于A组，说明罗沙司他有助于降低肾性贫血伴微炎症血透患者的炎症水平。

目前已有报道的数据显示经罗沙司他治疗3个月后的肾性贫血患者机体炎症水平下降，但均未阐明其中的机制[7]。

由于CKD患者机体的hs-CRP、IL-6等多种炎症因子被激活来
继发细胞的防御反应，而低氧诱导因子-1（HIF-1）参与了机体的炎症反应，罗沙司他通过稳定机体HIF亚基拮抗HIF-1介导的炎症反应，从而降低hs-CRP、IL-6水平，改善微炎症状态。

但上述机制仅为猜想，更为详细的机制需进一步探讨。

SF是反映患者体内铁负荷情况的主要指标；TIBC是血清转铁蛋白能结合的最大铁量，反映的是转铁蛋白的实际水平；TSAT指血液循环中蛋白结合铁的百分比，反映体内可利用的铁数量；SI即血液中与运铁蛋白结合的铁量即为血清铁[8]。

CKD患者的Hb、SI、TIBC与机体微炎症状态呈负相关，SF 与机体的微炎症呈正相关[9]。

本研究结果显示：治疗3个月后，B组Hb、HCT、SI、TIBC水平高于A 组，TSAT、SF低于A组，说明罗沙司他能调节肾性贫血患者的铁代谢，并能显著改善贫血，也有助于调节微炎症状态，这一发现与刘加强等[10]的报道相似。

CKD发生贫血的机制与铁代谢紊乱外，还可能是因为微炎症状态可活化机体的免疫细胞有关，各种炎症因子产生增多，可作用于红细胞分化的多个阶段，影响骨髓微环境，骨髓红系细胞增生减少，同时红细胞凋亡加快；并影响红系细胞的存活和分化和抑制内源性促红细胞生成素（EPO）的生成，同时干扰拮抗EPO抗细胞凋亡的能力[11-12]；另外，炎症细胞因子可与TRF竞争性结合SI，使机体的铁调素增多，导致SI减少，SF和储存铁增加，造成机体处于铁储备不足的假象，加重贫血[13]。

经罗沙司他治疗3个月后，其能在常氧情况下模拟细胞内缺氧状态稳定机体HIF亚基，并与低氧诱导因子-1β（HIF-1β）形成异二聚体，启动HIF下游基因的表达，这些下游基因中包括了编码EPO的基因、编码TF及转铁蛋白的基因等，可促进EPO生成、提高EPO受体表达，从而促进红细胞生成，并降低SF，增加TIBC，增加机体对铁的吸收和转运，提高铁的生物利用度，来改善患者贫血状态[14]。

同时罗沙司他通过减少肝脏铁调素（在机体内铁平衡的调节中起到负性调节作用）的生成调节铁稳态，从而促进铁的吸收、转运与利用，改善铁代谢，并减少功能性缺铁（储存铁不低于正常水平，但循环铁浓度低于正常水平）引起的炎症反应。

综上所述，相较于重组人促红细胞生成素，罗沙司他能通过调节铁代谢显著纠正肾性贫血伴微炎症血透患者的贫血，且有助于减轻机体炎症，安全性高。

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（收稿日期：2022-10-31）　（本文编辑：马娇）。