类风湿关节炎合并间质性肺疾病的研究进展

类风湿关节炎合并间质性肺疾病的研究进展
李宗英;王俊祥
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】2012(027)015
【总页数】3页(P1367-1369)
【关键词】关节炎,类风湿;肺疾病,间质性;危险因素
【作者】李宗英;王俊祥
【作者单位】河北医科大学第三医院风湿免疫科,河北石家庄050051;河北医科大学第三医院风湿免疫科,河北石家庄050051
【正文语种】中文
【中图分类】R563.9
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以慢性进行性关节病变为主的自身免疫病,病变还可累及皮肤、眼、心脏和肺等多个器官[1]。

肺部病变可表现为间质性肺病、类风湿结节、胸膜肥厚等[2]。

其中,间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)在类风湿患者中发生率约为10％[3],严重影响类风湿患者的预后及生存期。

现就RA合并ILD(RAILD)的研究进展综述如下。

RA-ILD的发病机制尚未完全清楚,可能与遗传因素、免疫损伤、应用抗风湿药物等有关,涉及细胞、细胞因子及细胞外基质(ECM)等因素间的相互作用,是多因素、多环节参与的复杂过程。

既往研究发现肺泡巨噬细胞、肺泡上皮细胞、肥大细胞、内皮细胞、肺间质细胞分泌的细胞因子、炎性介质等均在其中产生直接或间接作用。

有研究发现,细胞因子在纤维化形成的整个过程中起重要作用,多种细胞因子的产生,使肺基底膜破坏,并刺激成纤维细胞使其过度增生,导致炎性反应,形成以肺泡炎为主的病理改变,激发肺纤维组织复制、增殖、合成过多的以胶原为主的ECM成分,导
致大量胶原堆积,形成纤维化[4-5]。

目前研究较多的是肺泡巨噬细胞等分泌的细胞
因子,如白细胞介素(IL)-1β、干扰素(IFN)、转移生长因子(TGF)-β等。

Inghilleri等[6]研究发现抗氧化酶在普通型间质性肺炎表达明显降低。

Vandenbroucke等[7]发现基质金属蛋白酶(MMPs)在RA-ILD发病中起重要的作用。

Otsuki等[8]报道在自身免疫性疾病并发肺间质纤维化发病过程中CD4+25+
和Fox P3阳性的调节性T细胞在机体识别自身和外来抗原时发挥重要的作用,活化的调节性T细胞高度表达Fas/CD95。

Xiangyang等[9]发现IL-33和MMP-3在RA患者与健康人相比明显升高,当抗-环瓜氨酸肽(CCP)阳性或合并有ILD时升高尤为明显,呈正相关;IL-33和类风湿因子(RF)、MMP3亦呈正相关性。

还有报道,在ILD发病过程中,TGF-β下游信号通路、微小RNA23a(miR-23a)和转录因子Zeb1在调控上皮细胞转变为间充质细胞及维持间充质细胞活性过程中发挥重要的作用[10]。

随着研究的逐步深入,将有助于从分子、基因层面进一步揭示RA-ILD的发病机制,从而为治疗该疾病奠定基础。

并非所有的RA患者都会并发ILD,据报道约70％患者在关节炎发作5年后出现肺
部受累,但有15％患者在关节炎出现前即有胸片改变,还有15％的患者在关节炎晚
期出现肺部病变。

既往研究认为类风湿因子(RF)阳性、男性、甲氨喋呤等免疫抑制剂、人类白细胞抗原(HLA)-DR4阳性、病程以及吸烟是导致RA-ILD的危险因素。

最近国外文献报道显示:老年、男性、病情较重的RA患者合并ILD的概率比较大[11]。

Koduri等[12]研究发现年龄、血沉(ESR)、健康评估问卷(HAQ)值与RA-
ILD发病率呈正相关。

目前尚无明确证据显示药物(如甲氨蝶呤)能引起ILD。

Zou
等[13]研究发现老年、吸烟、啰音与ILD密切相关。

Habib等[14]研究发现疾病活
动性评分(DAS28)评分高、RF阳性、接受激素和抗肿瘤坏死因子治疗的患者合并ILD可能性大,在RA病程早期疾病活动度高的更容易合并ILD。

除了RA自身的多关节肿痛,晨僵,关节畸形等表现外,RA-ILD还会出现一系列呼吸
系统的症状,以及肺功能、影像学和特异的血清学的改变。

3.1 呼吸系统症状主要是咳嗽、咳痰、胸闷、气短、胸痛、呼吸音改变、啰音和
呼吸困难[15]。

早期症状往往不明显,病程多呈缓慢进展,出现慢性进行性呼吸困难。

最常见的是静息或活动后出现呼吸困难,部分患者由于关节功能障碍影响活动,也可
能无明显的呼吸困难。

疾病加重时可出现发绀、水肿、肺动脉高压等征象。

病程多呈缓慢进展,逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位,最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺,导致呼吸功能衰竭而死亡。

3.2 肺功能表现 Jian等[15]发现RA-ILD的肺功能检测肺活量、用力肺活量、最大呼气中期流量、一氧化碳弥散能力在RA-ILD比单纯RA患者减低,动脉血氧分压在RA-ILD的患者中比单纯RA患者低。

Leonel等[16]研究发现一秒钟用力呼气量(FEV1)值在肺功能和肺高分辨螺旋CT(HRCT)之间表现出良好的相关性。

3.3 影像学改变 RA-ILD的发生率报道不一,部分患者会出现不同程度影像学改变。

随着HRCT应用,提高了RA-ILD的早期诊断率。

HRCT已经成为一种监测类风湿
患者肺部病变敏感、有效的方法。

ILD在HRCT表现为毛玻璃样改变,蜂窝状改变,
网状和结节样改变;其中网状和蜂窝状改变的患者更容易出现呼吸道的改变。

其他
一些异常改变也很常见如纤维索条状影、肺纹理模糊紊乱、肺结节、肺气肿、支气管扩张、胸膜结节、胸膜增厚。

在应用甲氨蝶呤和(或)来氟米特治疗的病例与未应用者相比,蜂窝状改变和胸膜肥厚更容易出现[13]。

3.4 血清学指标既往报道糖类抗原19-9(CA19-9)及肺表面活性物质(SP)中的SP-
A、SP-D等细胞因子与肺间质纤维化有关。

KL-6目前被认为是一个与肺泡损伤直接相关的血清学指标[17]。

最近对RA-ILD特异的血清学指标研究较多,Jian等[15]
发现与单纯RA患者相比,RA-ILD患者的ESR、C反应蛋白(CRP)、球蛋白、TGF-β1、肿瘤坏死因子α (TNF-α)、胰岛素样生长因子(IGF)-1、血小板衍生生长因子(PDGF)-αβ水平均显著增高。

国内报道发现单核细胞趋化蛋白(MCP)-1在类风湿
发病机制中发挥重要的作用,并且可能加快类风湿关节炎合并肺间质病变时肺纤维
化的速度[18]。

RA-ILD的患者早期呼吸系统症状往往不明显,因此临床医师容易忽略,错过了早期
诊断和治疗的最佳时期。

诊断包括检测自身抗体、肺功能、胸X线和肺断层扫描、支气管镜伴活组织检查和支气管肺泡灌洗。

目前肺活检仍是诊断RA-ILD的金标准,但由于RA-ILD患者在较长时间内保持稳定,且RA-ILD患者多数病理类型为寻常性间质性肺炎,且 HRCT具有典型的改变,目前专家不建议常规行肺活检,认为如有典型的HRCT改变,结合类风湿关节炎病史,排除其他肺部疾病后,即可考虑诊断RAILD。

如何早期诊断RA-ILD,目前研究较多,但观点各异。

FEV1等肺功能检查联合HRCT 肺扫描在类风湿关节炎患者早期发现肺部病变有重要的意义[16]。

支气管肺泡灌洗液在诊断RA-ILD中的作用观点不同,Zrour等[19]的研究未发现其在RA-ILD诊断中的价值,而Biederer等[20]认为其与ILD HRCT有中等相关性,之所以无良好相关性是由于间质性病变在肺内分布差异而致的取样误差所致。

如何早期诊断RA-ILD,尚需要进一步的探讨。

RA-ILD由于其发病机制涉及多个环节和多种因素,因而治疗比较困难。

传统治疗包括激素和免疫抑制剂,糖皮质激素能抑制炎症和免疫过程,免疫抑制剂如环磷酰胺、
硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等也有抑制炎症反应的作用,故糖皮质激素和免疫抑制剂/细胞毒药物等抗炎药物成为ILD治疗的基本药物。

当并发感染时应同时进行抗生素治疗,大环内酯类抗生素,以红霉素为代表药物,具有抗感染和免疫调节作用,有报道显示大环内酯类药物对ILD和肺纤维化的病变修复过程中肺泡再生起重要的作用[21]。

其他一些药物如甲苯吡啶酮、秋水仙碱、N-乙酰半胱氨酸(NAC)及其他抗氧化剂
等均有报道。

也有报道英夫利西单抗、依纳西普等生物制剂应用于RA-ILD治疗。

另外,据报道,吸烟也是导致肺纤维化的重要因素[22],因此建议RA-ILD的患者戒烟。

RA-ILD预后较差,Koduri等[12]报道RA-ILD诊断后中位生存期是3年,Bongart
等[11]调查发现RA患者诊断肺间质病变后的中位生存期只有2.6 年;与正常人相比RA-ILD患者的病死率提高了将近13％。

Takayanagi等[23]研究发现类风湿关节
炎患者并发间质性肺病时增加了其发生肺癌的概率。

Kim等[24]研究发现女性和一氧化碳弥散能力高的RA-ILD患者生存率高、预后相对较好。

ILD是RA常见且严重的并发症,其机制尚不明确,目前尚无特效的治疗手段,尽管
RA整体病死率在降低,但RA-ILD在老年患者中病死率却在升高[3]。

因此,早期诊
断和有效防治RA-ILD尤为重要。

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