二章外源化学物的生物转化2

H3C N
N OH
+ + CH3+
H2O
N2
R-O-CH3[R-O-CH2OH] ROH +HCHO
R-S-CH3[R-S-CH2OH] RSH +HCHO
E、脱氨基反应
伯胺类化合物，在邻近N原子的C原子 上发生氧化：
R-CH3-NH2R-CHO +NH3
F、N-羟化反应
氨基上的一个H与氧结合。
H2N
O NH-C-CH3 HS-CH2-CH-COOH
(G-SH)
Cl Cl
GSH
GS Cl
NO 2
NO 2
环氧化物的解毒
Br
Br
+ GSH
O
Br
OH GSH
！！体内大量亲电子化合物的出现，将使GSH 耗竭，出现严重损害
（四）其他结合反应
1、乙酰结合：在乙酰转移酶的催化下，芳 香胺类，酰肼类、磺胺类化合物与乙酰辅 酶A结合。存在于肝、肠粘膜细胞。
3、水解脱卤反应： 例如：DDT水解脱卤DDE(毒性降低、可继续
转化为易排泄物） 人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。
(Cl-C6H4)2>CH-CCl3 +H2O (ClC6H4)2>C=CCl2+HCl
4、环氧化物的水化反应 水化反应：含双键或三键化合物在酶催化下与水
分子结合。 芳香烃和脂肪族烃类化合物氧化反应产生的环
OH NH2
不致癌
NH2
NH2
OH
OH NHO H
NH2
致癌 NHOH
可使血红蛋白氧 化
G 、烷基金属脱烷基反应
Pb(C2H5)4 Pb(C2H5)3 Pb(C2H5)2
H、S-氧化反应
硫醚类化合物，S原子被氧化，形成亚砜、砜
R-S-R’ R-SO-R’ R-SO2-R’
硫醚 亚砜
砜
杀虫剂内吸磷（1059）、甲拌磷、灭虫威和药 物氯丙嗪等可发生硫氧化反应。内吸磷氧化后 毒性比母体化合物提高8~10倍。
由于生物转化的复杂性，一些化合物经过转化后，毒性增加，称为生物活化。
（一）I相反应过程中的生物活化：
O2N
Br
OC2H5 OP
O2
O2N
S OC2H5
[S]
对硫磷
神经毒性 OC2H5
OP O OC2H5
对氧磷
O Br
肝细胞坏死
CH2=CHCl
H
H
H
Cl
O
肝癌
H2N
HO NH2
可使血红素变性
H3C N
(三) 水解反应
水解酶催化。血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经 组织中菌含有多种水解酶。
1、脂类水解反应：脂酶在体内广泛分布。 RCOOR’+H2ORCOOH+R’OH 许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式：
敌敌畏、对硫磷、马拉硫磷等；拟除虫菊脂类杀虫 剂的降解。
2、酰胺类水解反应： 酰N胺H：2或羧R酸-C中O的-N-OHH-R被’-N。H2所取代。通式：R-COR-CO-NH-R’ +H2O R-COOH+R’NH2
脂肪族烯烃：
H C
Cl
H C
H
氯乙烯
O
H C
Cl C
H
O
H
环氧氯乙烯
芳香环氧化反应
H
OH
O
H
OH
D、脱烷基反应
与N-、O-、S-相结合的烷基在MFO酶的催化下，脱除烷基是药 物、杀虫剂和N-烷基外源化学物的共同反应。
N
烟碱
H3C NN
H3C
N
CH3
N
去甲基烟 碱
O
O
H3C N
NO
-CH2
H
N H
HCN + CH2-CH-COOH
SH NH2
氢氰酸
CH2-CH-COOH SCN NH2
半胱氨酸
COOH S NH
NH
亚 氨 噻 唑 烷 -4-羧 酸
3、甲基结合
由甲基转移酶催化，由S腺苷氮氨酸提供甲基
HO
C OOH
O-甲基转移酶
OH
OH
C OOH
HO
OH OCH 3
可甲基化的化合物：多酚
类、硫醇类、胺类、氮杂
N
N-甲基转移酶
CH3
+
N
环化合物、重金属等
体内生物胺失活的主要方
式，但产物水溶性常降低。
SH
S-甲基转移酶
S CH3
甲基嵌入位置：-O, -N,-S
4、环氧化物水解酶 （Epoxide hydrolase)
Br
Br
环氧化物水解酶?
OH O
四、生物活化
经过I相反应和II相反应的生物，转化作用，污染物分子极性和水溶性增加， 易于从体内排除，大部分化合物毒性降低。
特点： 酶促反应过程； 生物转化的多样性； 转化的连续性。
反应场所：
主要在肝内进行、其次是在肾和肺内。
生物转化的反应类型
氧化
生 物
还原
转 化
水解
结合
第一相反应 外源化学物 第二相反应 排出体外
二、Ⅰ相反应：
Ⅰ相反应(phase Ⅰ biotransformation)
指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学 物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、 -COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反 应的底物。
I、氧化脱卤反应
卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素。 R-CH2X R-CHOH RCHO+ HX DDT DDE DDA
2、非MFOS催化的氧化反应 (1) 醇脱氢酶：存在于胞液中：
RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+ (2) 醛脱氢酶：存在于肝细胞线粒体和胞液中：
RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+ 体内醛脱氢酶活性低酒后乙醛积累酒精中
NADH作为还原剂。
R-NO2 R-NH2 3、偶氮还原反应：
R-N=N-R’ R-NH2+R’NH2 脂溶性偶氮化合物（磺胺类药物、偶氮色素等）：
易被肠道吸收，主要在肝微粒体和肠道中还原；
非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在肠道中 被肠道菌丛还原。
某些偶氮色素还原后具有致癌作用。
4、含硫基团还原反应 二硫化物、亚砜化合物被催化还原。如杀虫剂三硫
Cyt P450（P448) NADPH（辅酶II） Cyt b-5 NADH （辅酶I） 环氧化物水化酶； 黄素蛋白单加氧酶（FAD)
(2) 反应
MFOS
RH +NADPH + H+ + O2
ROH +H2O+NADP+
底物 还原型辅酶Ⅱ
氧化产物
(3)催化的反应类型
A、脂肪族羟化
葡萄糖首先需要经过UTP活化。
G-1-P+UTPU DP G焦磷 酸 化 UDP-G
UDP-G脱氢酶
NAD+
NADH++H+
COOH
O
O UDP
(UDP-GA, 葡萄糖醛酸)
形成O-葡萄糖醛酸化物
形成N-葡萄糖醛酸化物
OH
O C6H9O6
NH2
NH C6H9O6
形成S-葡萄糖醛酸化物
SH
S C6H9O6
某些酶可在有氧条件下催化还原反应，如NADPH-Cyt P450还原酶。
氧化反应的可逆反应：NAD(P)+ NAD(P)H
催化还原反应的酶类主要存在于肝、肾和肺的微粒体和 胞液中。肠道处于还原环境，存在含还原酶的菌丛。
1、羰基还原反应：醛类、酮类还原：
RCHORCH2OH; RCOR’ RCOHR’ 2、硝基还原反应：硝基还原酶，以NADPH或
硫酸结合产物，转化为 具有高度活性的化合物。
五、生物转化的复杂性
(一) 生物转化的多样性 同一污染物在体内可能存在不同的代谢方式,
形成不同的代谢产物,产生不同的毒性. (二) 生物转化的连续性
毒物在体内的转化常由一系列反应构成,当其 转化的连续性受到干扰时,常会引起毒性的变化 (三)代谢转化的两重性 解毒与生物活化(毒性加强)
发生结合反应的功能基团的类型
结合反应 葡萄糖醛酸 硫酸 谷胱甘肽 乙酰基 氨基酸 甲基
功能基团 -OH, -COOH, -NH2, -SH, -CH
Aromatic-OH, aromatic-NH2, alcohols
Epoxides, organic halides -NH2, -SO2NH2, hydrazines
O
RCH3
RCH2OH
H3C
N
CH3H3C N
CH3
H3C
N
CH3 H3C N
CH2OH
[o]
OP O P O
OP O P O
N
N
H3C CH3H3C CH3
N
N
H3C CH3H3C CH3
八甲磷
N-羟甲基八甲
磷
毒性增加10倍
B、芳香族羟化
[O]
C6H5R
RC6H4OH
OH [O ]
苯
苯酚
C：环氧化反应
OH
+ Sulfotransferase PAPS
S SO3H
+ PAP
NH2
+ Sulfotransferase PAPS
NH SO3H
+ PAP
通常，硫酸结合后，亲水性大大加强,毒性降低。 但也存在毒性增加的情况。
（三）谷胱甘肽结合 (Glutathione conjugation)
在谷胱甘肽S-转移酶的催化下进行 存在于肝、肾细胞的微粒体中 可与卤代芳香烃、卤代硝基苯、环氧化物等结合 体内重要解毒机制。 谷胱甘肽的结构：
Aromatic-NH2, -COOH Aromatic-OH, -NH2, -NH, -SH
(一) 葡萄糖醛酸结合反应 （Glucuronic conjugation)
在葡萄糖醛酸基转移酶（Glucuronyl transferase, GT)催化下，将葡萄糖醛酸基 结合到外源化学物的-OH、-COOH等极性 基团上。主要在肝微粒体中进行，肾、肠 粘膜和皮肤中也可进行。在结合反应中占 有最重要的地位。
磷氧化产物三硫磷亚砜可还原为三硫磷：
(C2H5O)2>PS-S-CH2-SO-C6H4Cl (C2H5O)2>PS-SCH2-S-C6H4Cl
5、含卤基团的还原： 与碳原子结合的卤素被氢原子取代。 例1：在NADPH-Cyt P450催化下： CCl4+NADPH CCl3˙+ HCl CC或l3坏˙死自。由基能破坏肝细胞膜脂质结构，引起肝脂肪变形 例2：F3CH-CH2Br F3CH-CH2˙ F3CH-CH3 破坏肝细胞膜结构。 6、无机化合物的还原：AsO42- AsO32-+H2O
酶系
肺癌细胞
细胞组成
皮肤细胞
MFOS
（一）氧化反应 1、MFOS催化的氧化反应
MFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒体混合功能氧化酶 主要存在于肝细胞内质网中； 特异性低：可催化几乎所有环境化学物的氧化反 应；
(1) 组成：由多种酶构成的多酶系 统。
（一）氧化：最重要的1相反应
氧化反应
微粒体混合功能氧化酶 非微粒体混合功能氧化酶
脂 肪 族 羟 化
芳 香 族 羟 化
环 氧 化 反 应
N脱 烷 基 反 应
O脱 烷 基 反 应
S脱 烷 基 反 应
N羟 化 反 应
金 属 脱 烷 基 反 应
S氧 化 反 应
脱 硫 反 应
氧 化 脱 卤 反 应
醇醛胺 脱脱氧 氢氢化 酶酶酶
可掩盖胺类毒物中具有重要生物活性的氨 基，但乙酰化后，水溶性降低。
NH2
CH3CO-SCoA +
HN COCH3
+ CoASH
2、氨基酸结合
带－COOH的外源化合物与氨基酸肽式结合， 以甘氨酸为主．
C6H5COOH+NH2CH2COOH
苯甲酸 甘氨酸
C6H5CONHCH2COOH +H2O
马尿酸
氧化物可在环氧化物催化下可通过水化反应形成相 应的二氢二醇化合物。
BaP BaP-7,8环氧化物 BaP-7,8二氢二醇 BaP7,8二氢二醇-9，10-环氧化物（致癌物）。
水化反应在致癌物活化中有重要作用。
三、第二相反应（结合反应， Conjugation)：从极性到亲水性
经过Phase I反应，使外源物增加了极性基团，易与 具有极性基团的内源性化合物（Endogenous)发生结合 反应进一步增加极性和水溶性排泄消除。也有例外。 Endogenous compounds: 葡萄糖醛酸； 硫酸：含硫氨基酸代谢产物； 谷胱甘肽：G-SH； 乙酰基：乙酰辅酶A； 氨基酸： 甲基：主要由S-腺苷蛋氨酸提供。
（二）、硫酸结合反应
(Sulfate Conjugation)
在磺基转移酶（Sulfotransferase)的作用下，
将内源性硫酸结合到醇类、酚类和胺类化合物 上，形成硫酸酯。
主要在肝、肾、胃和肠中进行。
硫酸首先需要被激活:
SO42-+ATP 酶)
APS+PPi (ATP硫酸化
APS+ATP
PAPS+PAP（ATP激酶）
毒。 (3) 胺氧化酶：主要存在于线粒体 单胺氧化酶（monoamine oxidase):
RCH2NH2+[O]RCHO+NH3+H2O 二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。
（二）还原反应
机体内细胞通常处于有氧状态，以MFOS催化的氧化反 应为主。
但存在局部性还原环境：还原性化学物或代谢物在细 胞内积累；H3C NhomakorabeaNO
CCl4, CHCl3·CCl3
CH3+
致癌
肝、肾细胞坏死
（二）通过II相反应活化
形成的硝离子和羰离子具 有很强的亲核性，能与 RNA，DNA和蛋白质等大 分子结合，导致细胞死亡 或肿瘤．
苯胺葡萄糖醛酸结合产物在酸性条件下分解， 形成羟基苯胺，亲电子化合物，导致膀胱癌。
二溴乙烷，谷胱苷肽结 合产物，转化为高度亲 电子化合物。致畸，致 癌。