创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求ppt课件

PHASE I恳求
初次用于人体实验，目的是研讨药物的药代动
力学/药效学特征、药物耐受等，根据研讨结
果再确定详细的研发方案
药学审评重点关注和平安性相关的问题，包括
杂质、稳定性、无菌制剂的消费条件和灭菌/
除菌方法等
不需求提供完好的CMC信息
因对平安性问题产生担忧或数据缺乏以进展平
安性评价，延缓临床实验的情况
创新药不同研发阶段 的思索及技术要求
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目录
前言 创新药药学研讨与评价的思索 创新药不同研发阶段药学研讨技术要求 相关配套措施 结语
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前言
创新药研发有其本身规律和研发思绪，研讨任务应 按照其规律有序开展，审评应遵照其规律采取不同战略
研发者 未按照创新药不同研发时期 开展研讨，研发早期过分强
原料药CMCMA混悬液 VS 片剂颗粒 相对生物 利用对比 30%
长毒实验 VS 受试者暴露？
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创新药药学研讨与评价的思索(3)
创新药各研发阶段应提交充足的药学研讨信息， 其数量和深度因以下要素存在差别，重点集中 在风险控制和临床实验用药品的质量
临床研讨阶段 临床实验类型和继续时间 受试者〔志愿者/患者，人群，数量〕 疾病的性质和严重性 产品的性质〔药物构造/作用机制的新颖性/剂
之间的相关性
——结合临床实验制剂的制剂特点和药物特性
恳求III期 熔点、沸点、旋光点、立体化学、
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IND恳求〔II、III期临床〕药学研 讨
制剂处方及制备工艺
提交I期或II期临床期间处方、制剂、工艺的变化及 相关研讨资料，特别留意具有潜在临床相关性的质 量参数〔如溶出行为〕制备过程的变化，评价早期 临床实验制剂和拟运用制剂的相关性
NDA恳求
临床/药学专业是评价的中心
药学审评要基于历史批次的消费数据和批分析数据对所 建立的药质量量控制体系进展全面评价
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创新药药学研讨与评价的思索(2)
根据药物开发总体研发战略制定相应药学研讨方 案，协调开展相关任务，防止药学研讨与其他研 讨割裂进展
分别委托不同单位进展研讨
PHASE II/III恳求
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IND恳求〔I期临床〕药学研讨
PHASE I恳求不需求提供完好的CMC信息？
这一阶段重点关注平安性问题——临床前毒理
实验
I期临床实验受试者数量通常较少
I期临床实验受试者暴露时间通常较短
CMC方面的不确定性。剂型和/或处方尚未确定，
原料药消费工艺，制剂消费工艺均能够随研讨进
NDA恳求
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IND恳求〔II、III期临床〕药学 研讨
原料药的制备 提交制备过程的变化及相关研讨资料，评价变卦对药品
平安性和质量的影响，如导致杂质谱发生变化的原料药 合成工艺变卦 对于合成关键步骤/独特步骤，对于保证平安性的消费 步骤的过程控制应有明晰描画〔如发酵产物的纯化步骤〕 提供起始原料质量控制信息〔来源、分析方法和可检测 结果〕，关键/复杂起始原料应提供详细消费工艺和可 接受规范 提供关键步骤和中间体的控制资料，确保消费过程得到 控制〔包括晶型的控制〕申报II期时尽能够提供 列出已进展临床实验批数据
Safety,efficacy&consistency
cmc
CMC and Drug Development Cycle
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创新药药学研讨与评价的思索(1)
创新药的药学研讨的深度和广度是随着药物开发进 程不断延伸的，不同阶段药学研讨目的不同。药学 审评要充分思索创新药研发的渐进性和不确定性， 审评所把握的技术要求应与研发阶段相顺应
型/给药途径/给药剂量等〕 已暴露的和潜在的风险
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创新药药学研讨与评价的思索(4)
创新药药学研讨中应留意实验数据的继续、翔
实记录，特别留意关键数据的记录和积累〔如
批分析报告/图谱，批消费记录等〕
——用于评价各研讨阶段获得数据之间的相关
性，及研讨阶段数据和拟上市药品之间的相关
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创新药药学研讨与评价的思索(6)
其他方面的思索
对于运用新技术或复杂技术的IND，药学方面能
够需求更详细的研讨和控制
IND I期临床实验制剂？
IND阶段的稳定性研讨
稳定性研讨平行开展且继续至整个临床实验阶段
各项调查目的在方案进展的临床研讨期间应符合
要求
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IND恳求〔I期临床〕药学研讨
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IND恳求〔II、III期临床〕药学研 讨
PHASE I恳求
PHASE II&III恳求
Phase2：Limited well controlled clinical studies
Phase3：Expanded well controlled and uncontrolled
已完成研讨〔如平安性评价、稳定性实验等〕和拟 进展临床实验样品〔如有〕的批分析数据
API 试制 试制 试制 采用 用途 批号 时间 地点 规模 工艺
关键质量数据〔如有关物质含 量、粒度、晶型等〕
杂质A-1 0.23% RRT0.67 0.08%
制剂 试制 试制 试制 采用/ 批号 时间 地点 规模 处方
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IND恳求〔II、III期临床〕药学研 讨
原料药特性鉴定
提供合理支持药物化学构造的证据〔手性/立
体化学〕
恳求III期
单晶X线衍射数据，构象分析
影响药理学或毒理学平安性的理化性质
恳求II期 溶解性、晶型、粒度、浸透性〔*〕
等
——目的是建立药物开发早期、后期得到数据
性
——用于支持产品上市时建立完善的质量控制
体系〔如过程控制，质量规范的论证〕
临床研讨批次产品的杂质控制，应得到动物平
安性评价实验用样品的杂质数据支持
用于临床前动物实验、临床实验等不同实验的
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创新药药学研讨与评价的思索(5)
其他方面的思索
临床实验用药物该当在符合GMP的车间制备，制 备过程该当严厉执行GMP的要求
I期临床恳求 药理毒理专业是评价的中心 药学审评重点关注和平安性相关的问题，包括杂质、中国医药注册技术联盟
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创新药药学研讨与评价的思索(1)
II/III期临床恳求
临床专业是评价的中心
药学审评依然是关注与平安性相关的问题，包括继续更 新的与平安性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及 能够影响药物平安性的各类变卦，例如导致杂质谱发生 变化的原料药合成工艺变卦、能够影响生物利用度的制 剂处方工艺变卦、无菌制剂灭菌方法的变卦等
termination, or withdrawal of the IND application.
—之—间—用的g于相u评关id价性a各nc研e讨f阶or段i获nd得u数s据tr之y:间c的G相M关P性f，o及r p研h讨a阶se段1数据和拟上市药品
investigational drugs. FDA/july/2021 中国医药注册技术联盟
clinical trials
必需思索与I其临床研讨相比，患者对药物更大范围和
更长时间的暴露
依然是关注与平安性相关的问题，包括继续更新的与平
安性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及能够影响
药物平安性的各类变卦
I期临床实验恳求药学研讨和评价中平安性方面的关注
内容同样适用于II期和III期临床研讨
阐明临床实验拟用制剂和毒理学实验所用制剂在消费、 特性方面的差别，讨论这些差别对平安性能够的影响程 度
→→保证用于临床前动物实验、临床实验中等国医不药注同册技实术联盟验的 17
IND恳求〔I期临床〕药学研讨
原料药和制剂质量控制及规范
描画分析方法，阐明所用分析方法的适用性
杂质谱〔如无机杂质、有机杂质、残留溶剂〕
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IND恳求〔I期临床〕药学研讨
制剂处方及制备工艺
阐明处方组成，辅料功能
提供制备工艺的简要描画和工艺流程图，阐明每一工艺 步骤运用的组分及工艺控制操作
——早期实验剂型
无菌制剂→应保证其无菌性
口服制剂→混悬液/溶液？
——辅料应符合药用要求，各给药途径下合理用量范围， 与药物的相容性
调药学方面研讨 委托式研讨，缺乏系统研发 战略和方案，研发目的不明 确；研讨者风险识别才干和
控制才干缺乏
审评部门 未按照创新药研发不同时期 区分关注的重点，早期临床 阶段对药学部分的技术资料
要求过多 创新药技术管理和风险控制
阅历
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Discovery/screen
创新药药学研讨与评价的思索
及评价其潜在的毒性 在方案实施的整个实验工程期间，产品不能坚持化学稳定 ——guidance for industry: content and format of
investigational new drug applications(INDs) for phase I studies of drugs, including well-characterized, biotechnology derived products. FDA/November/1995
展而发生变化
消费批次有限
I期临床实验受试者给药在严厉监护下进展
I期临床实验样品消费在符合GMP的车间制备
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IND恳求〔I期临床〕药学研讨
CMC方面能够由于以下对平安性问题产生担忧或数据缺乏 以进展平安性评价，延缓临床实验〔CLINICAL HOLD〕
由未知或不纯组分制造的产品 产品化学构造具有知毒性或极能够具有毒性 产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征
的初步界定，结合构造和工艺阐明能否存在潜
在的遗传毒性杂质
列出质量规范工程、检验方法和可接受限制
〔能够较宽〕
设定杂质上限——根据毒理学实验总结
经过分析研讨证明临床研讨批次产品的杂质程
度不得超出动物平安性实验数据所支持的相应
杂质的程度
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IND恳求〔I期临床〕药学研讨
原料药和制剂检验与批分析
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IND恳求〔I期临床〕药学研讨
原料药的制备工艺
合成工艺简要总结、延续步骤的流程图〔包括所用的起 始原料、中间体、溶剂、催化剂等〕
——粗品纯化/精制方法应有明晰描画
阐明制备过程能否显示出能够呵斥人体危害的信号，如 有，应对这些潜在的危险信号进展分析，论述检测方案
原料药特性鉴定 支持化学构造的初步研讨数据 ——能够是有限的 影响药理学或毒理学平安性的理化性质 溶解性、粒度等，阐明运用的晶型
工艺
用途
关键质量数据〔如有关物质*、 含量、溶出度等〕
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IND恳求〔I期临床〕药学研讨
原料药和制剂的稳定性实验
提交支持毒理学研讨期间和方案进展的临床研 讨期间〔周期〕的稳定性实验结果
——需求时应研讨临床运用中的稳定性/运用 时限
建议进展影响要素实验，可以为稳定性分析方 法的选择提供重要信息，了解药物的内在稳定 性，了解药物潜在的降解途径
研讨之间没有沟通
药理毒理各项研讨之间，临床各期研讨之间脱节； 同时，药理毒理和临床研讨之间脱节
——人体首剂最大平安起始剂量MRSD的估
算.FDA/JULY/2021
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A队 原料药合成工艺研讨
B队 质量分析方法研讨 委托 长毒实验—原料药混悬液
C队 制剂处方工艺研讨
委托 药代研讨—片剂颗粒
临床前研讨
SYNTHESIS PURIFICATION
ANIMAL TESTING Short Long
临床实验
phaseⅠ
Ⅱ Ⅲ
NDA
上市后
ADVERSE REACTION
REPORT Ⅳ
POST-APPROVAL CHANGES
IND
Safety
NDA
APPROVAL
Safety&efficacy
——<药品注册管理方法>第三十五条
临床实验样品的保管—一切样品
Phase samples :both API and phase 1 IND drug
We recommend appropriately store and retain the
samples for at least two years following clinical trial
如：能够影响生物利用度的制剂处方工艺变卦，无 菌制剂灭菌方法的变卦等
提交代表性的批处方