免疫系统的发育PPT课件
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• 3．成熟B细胞 随着进一步分化，此时B细胞胞质中可同时出现IgM和 IgD，表面可同时表达两类BCR--mlgM和mlgD。
• 4．活化B细胞 如无抗原刺激，成熟B细胞在外周免疫器官中寿命一 般仅7～10d。在抗原刺激下，B细胞的ig基因（V区)发生体细胞突变 ，进一步丰富了BCR的多样性。
• 5．浆细胞 又称抗体形成细胞(AFC)，是B细胞分化的终末细胞。出 现大量糙面内质网，能合成和分泌特异性抗体，介导体液免疫，同 时表面BCR的表达减少。
• 在Th细胞的辅助下，B2细胞才能被完全激活并介导对T细胞依赖抗 原的免疫应答，产生特异性抗体。
• B2细胞介导的免疫应答特点为：可发生体细胞突变，有亲和力成 熟，产生高亲和力抗体，可产生免疫记忆细胞。
27
5.作为B细胞成熟部位的生发中心
• 生发中心：二级淋巴组织内的独特的结构，记忆细胞 的形成和抗体亲和力的成熟均发生在该处。
• 其可提供淋巴细胞分化、发育所需的可溶性信号和膜 表面信号。
转化灶( transforming focus ) 定义：
转化体或转化细胞所形成的细胞集落。
不同的转化灶含有发育中的粒细胞、单核细胞或B细胞。
8
转化灶的产生： 体外培养的细胞，在诱变剂（致癌物）处理后 的细胞群中，并非所有的细胞都受到损害、受到打击发生启动， 进入转化发展阶段的细胞仅是一小部分（大约5%），这些细胞称 为癌前细胞，均散在于未受损伤的细胞中，随着细胞的继续培养， 那些未受损失的正常细胞由于接触抑制的限制而停止运动，细胞 分裂消失，但那些散在的癌前细胞由于失去了接触抑制，加上生 长繁殖速度变快，而进行持续不断分分裂增殖，由于在局部癌前 细胞的数量增多而堆积，呈厚度的多层排列，最后形成了明显可 见的转化灶，转化后的细胞形态变成多角形，类似于上皮细胞， 接触抑制消失,有向三维空间生长的趋势，易形成堆积，转化灶 进行克隆分离和纯化后,继续扩大培养，即可形成稳定的传代细 胞系，供进一步研究和应用。
1.新生儿中的淋巴细胞
• 对特异性免疫的有顺序出现有许多解释：
①对每个抗原受体的编码基因有顺序的表达 ②B细胞或辅助性T细胞群体的未成熟 ③抗原呈递细胞（如巨噬细胞）需进一步成熟
• 新生儿的缺陷很可能是在Th细胞群体方面
31
2.新生儿中的抗体
32
补充话题
• 来自霍德华休斯医学院，加州理工学院，新加坡国立大学等处的 研究人员利用电子断层扫描方法观测新生儿Fc受体（FcRn）的转 胞吞过程，在细胞内细胞器中识别出了单个的FcRn配体，进一步 了解了新生儿接受母亲抗体的过程。这一研究结果公布在9月23日 的《Nature》杂志上。
9
2.基质细胞（Stromal cells ）
•细胞因子必不可少 •黏附分子可能也起重 要作用
10
3.细胞因子的作用（The role of cytokines ）
细胞因子（G章）
干细胞与基质细 胞一起与M-CSF 或G-CSF相互作 用，分别导致单 核细胞与粒细胞 的发育。
11
不同的细胞因子对HSC的更新和它们分化成功能上不同的成熟的血细胞类型 是重要的
19
Overview/Outline
重组活化基因的表达
Th cell
20
E3 B细胞在骨髓中产生
21
总揽
• 骨髓作为一级淋巴器官的两种主要功能
a 产生大量的B细胞，每个带有独特的抗原受体（多样性的形
成）
b 消除带有与自身分子有高亲和力的抗原受体的B细胞（阴性
选择：中枢耐受性）
• 探讨 B细胞是否只有阴性选择？？
• (3)单阳性期：双阳性期T细胞在胸腺中经历了二次选择过程，分 化为CD4+T和CD8+T细胞，即单阳性T细胞。
在T细胞的分化、成熟中，MHC分子起了极其重要的作用，实验证
实，用单克隆抗体封阻MHCI类分子或Ⅱ类分子，则无法产生成熟
的CD8T细胞和(或)CD4T细胞。
17
3.胸腺中T细胞的选择
阳性选择的生物学意义在于：赋 予成熟的T细胞具有识别、结合 MHC的能力，使T细胞在识别抗原 时显示MHC约束性 (MHC restriction)。这是成熟T 细胞的一个重要生物学特性。
• FcRn有着独特的免疫学功能：人胎盘合胞体滋养层细胞高
表达FcRn，可介导母体血中IgG进入胎儿血循环；通过肠上皮的 FcRn，可将母体初乳中IgG转运到新生儿血循环。
33
补充话题
胚胎组织的免疫系统发育尚不充分，对外界刺激反应较慢，如果将 胚胎组织注射到受外伤的成年人体内，可有效防止伤口疤痕的形成 。成年人血小板中的一种生长因子可加快伤口愈合，研制具有抑制 这种生长因子作用的药物，在伤口出现12小时内，将该药物敷于伤 口部位，伤口愈合后亦无疤痕。
•早期胚胎生命期 间，在卵黄囊及其 后在胎肝、脾和骨 髓；出生后，骨髓 含有HSC。
•从HSC分化的细胞 谱系由HSC的微环 境决定，并且需要 与基质细胞接触以 及与特定的细胞因 子相互作用。
7
2.基质细胞（Stromal cells ）
• 包括上皮细胞和巨噬细胞，是干细胞分化成特定谱系 的细胞所必需的。
• 新生儿Fc受体（Neonatal Fc receptor, FcRn）是负责上皮细胞 主动转运免疫球蛋白IgG的受体。IgG是初乳中含量最丰富的免疫 球蛋白成分，哺乳动物新生儿的免疫力主要依赖于从母体获得IgG ，而母源IgG向乳汁中的分泌以及被新生儿摄取均需要穿越上皮屏 障，这一过程就是FcRn的胞转作用。
28
6.B细胞成熟过程中的阴性和阳性选择
• 与T细胞一样，B细胞在分化成熟过程中也须经历选择。不同的是，B 细胞先在骨髓中进行阴性选择，成熟后在外周再进行阳性 选择。
• 前B细胞在骨髓中分化为未成熟B细胞后，表面表达mlgM，此时能识别 自身抗原的B克隆以其BCR(mlgM)与骨髓中出现的自身抗原发生相互作 用，产生负信号，诱使未成熟B细胞发生细胞凋亡。
• 造血干细胞（ Stem cell ，SC）是指骨髓中的干细胞，它具有自我 更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞，最终生成各种血细胞 成分，包括红细胞、白细胞和血小板，它们也可以分化成各种其 他细胞。
• 造血干细胞包括三级分化水平，即多能干细胞（pleuripotent stem cell），定向干细胞（Committed stem cell）及成熟的子代细 胞。
生的同样的结构区。（参见H3 ）
直接进入外周
16
2.T细胞的分化成熟
• T细胞的分化成熟过程分为双阴性、双阳性和单阳性三个时期。
• (1)双阴性期：T细胞既不表达CD4分子，也不表达CD8分子，称为 双阴性T细胞。双阴性期的T细胞不表达TCR和CD3分子，不能识别 抗原也不具有任何功能。
• (2)双阳性期：随着在胸腺内的分化成熟，双阴性T细胞首先表达 TCR的p链(p链基因首先重排)，尔后表达TCR的。T细胞首先表达 CD8分子，CD8分子的出现促进CD4分子的表达，CD4分子和CD8分子 同时表达形成双阳性T细胞。双阳性T细胞仍不能识别抗原也不具 有任何功能。实验证实，CD4或CD8基因敲除的动物，无法产生成 熟的CD4－和(或)CD8-的T细胞。
25
3.免疫球蛋白种类多样性的发育
刚成熟的B细胞
胎儿循环中和 在出生时产生 和发现的第一 个抗体是IgM 抗体，出生后 继之为IgG和 IgA抗体
26
4.B细胞亚群
• B细胞也是一异质性群体，显示不同的功能和表面标志。CD5表达 与否，将B细胞分为B1和B2两个亚群。
• B1细胞为CD5+B细胞，主要识别非蛋白质抗原，属于固有类淋巴细 胞；B2即通常指的B细胞，为CD5-B细胞，主要识别蛋白质抗原。
24
3.免疫球蛋白种类多样性的发育
• 1．前B细胞 在分化早期，Ig的重链--bt链的V区基因首先开始重排 ，胞质中出现u链，但还不能合成完整的Ig分子，不表达BCR，也不 具有任何功能。
• 2．未成熟B细胞 mlgM是B细胞分化成熟中首先出现的BCR，也是未成 熟B细胞的表面标志。此时未成熟B细胞还处于一种对抗原的“易感 ”状态，如受抗原刺激，非但不能活化、增殖，产生特异性免疫应 答，反而会引起未成熟B细胞发生细胞凋亡而导致克隆流产。
Contents
E1 血细胞的生成—血细胞的发育 E2 T细胞在胸腺中产生 E3 B细胞在骨髓中产生 E4 新生儿的免疫
1
几种先天免疫细胞
2
Development of the immune system
3
Development of the Immune System
4
造血干细胞与骨衬细胞
• 其生物学意义类似于T细胞的阴性选择，引发自身反应性B细胞克隆清 除，产生自身耐受。随后，在外周，成熟的B细胞受抗原刺激后，免 疫球蛋白基因可发生体细胞高频突变，再加上抗原的选择，保留表达 高亲和力BCR的细胞克隆。此现象称为亲和力成熟，有学者也称此为B 细胞的阳性选择
29
E4 新生儿的免疫
30
12
E2 T细胞在胸腺中产生
13
总揽
胸腺作为一级淋巴器官的主要功能：
a 产生足够数量不同的T细胞（多样性的产生） b 进行选择，与自身MHC分子结合较弱的T细胞经选择存活下来
（阳性选择），而消除那些与同样的自身MHC分子结合太强或不结 合的T细胞（阴性选择）[H和M将详述]
• 每天在胸腺中产生的大部分胸腺细胞因细胞凋亡而死亡，只有不
• 造血干细胞的两个重要特征是，可分化成所有类型的血细胞和高 度的自我更新或自我复制能力。
• 骨衬细胞 (lining cell)：当成骨细胞完成了成骨功能后，其形状由
立方体变成扁平并覆盖在静止的骨表面上，因而称为骨衬细胞。
5
E1 血细胞的生成—血细胞的发育
6
1.共同的干细胞 (A common stem cell)
阴性选择的生物学意义在于：清除 自身反应性T细胞克隆。这是成熟T 细胞的又一重要生物学特性，称中 枢耐受，是机体免疫系统不致于和 自身组织和自身抗原起反应的一个 保护性机制。
18
4.阳性和阴性选择
• T细胞在胸腺中的选择过程，取决于其TCR的识别能力， 但最终决定T细胞命运的则在于TCR和相应配体(MHC分 子、自身抗原肽)的亲和力（参见H3和M2 ）
22
1.抗原受体多样性的产生
图E3.1 B细胞发育过程
23
2.B细胞在骨髓中的分化成熟
经历了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、转录表达等过程，最 终出现特有的表面标志—B细胞抗原受体[BCR，也称膜表面免疫球 蛋白(mlg) ]
B细胞的分化过程主要可分为前B细胞、未成熟B细胞、成熟B细胞、活 化B细胞和浆细胞五个阶段。
足5%存活下来。
骨髓
胸腺
14
二次选择
辅助T细胞 细胞毒性T细胞
15
1.T细胞多样性的产生
T细胞仅有一种按其抗原受体编码的特异性。每个均带有对不同 抗原特异的受休，均是由多胚系基因的基因重排而产生。 T细胞受体由两条多肽链，α和β，或γ和δ组成。 每条链都是免疫球蛋白超家族的成员，并因而有由链内二硫键产
关于上述两种医疗措施的表述，最准确的是（ ）。 A.其共同作用是使伤口对外界刺激反应较慢 B.其共同作用是使伤口改变自然愈合的状态 C.其共同作用是使伤口处血凝速度明显降低 D.其共同作用是使伤口的愈合过程相对缓慢
34TBiblioteka E END35
• 4．活化B细胞 如无抗原刺激，成熟B细胞在外周免疫器官中寿命一 般仅7～10d。在抗原刺激下，B细胞的ig基因（V区)发生体细胞突变 ，进一步丰富了BCR的多样性。
• 5．浆细胞 又称抗体形成细胞(AFC)，是B细胞分化的终末细胞。出 现大量糙面内质网，能合成和分泌特异性抗体，介导体液免疫，同 时表面BCR的表达减少。
• 在Th细胞的辅助下，B2细胞才能被完全激活并介导对T细胞依赖抗 原的免疫应答，产生特异性抗体。
• B2细胞介导的免疫应答特点为：可发生体细胞突变，有亲和力成 熟，产生高亲和力抗体，可产生免疫记忆细胞。
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5.作为B细胞成熟部位的生发中心
• 生发中心：二级淋巴组织内的独特的结构，记忆细胞 的形成和抗体亲和力的成熟均发生在该处。
• 其可提供淋巴细胞分化、发育所需的可溶性信号和膜 表面信号。
转化灶( transforming focus ) 定义：
转化体或转化细胞所形成的细胞集落。
不同的转化灶含有发育中的粒细胞、单核细胞或B细胞。
8
转化灶的产生： 体外培养的细胞，在诱变剂（致癌物）处理后 的细胞群中，并非所有的细胞都受到损害、受到打击发生启动， 进入转化发展阶段的细胞仅是一小部分（大约5%），这些细胞称 为癌前细胞，均散在于未受损伤的细胞中，随着细胞的继续培养， 那些未受损失的正常细胞由于接触抑制的限制而停止运动，细胞 分裂消失，但那些散在的癌前细胞由于失去了接触抑制，加上生 长繁殖速度变快，而进行持续不断分分裂增殖，由于在局部癌前 细胞的数量增多而堆积，呈厚度的多层排列，最后形成了明显可 见的转化灶，转化后的细胞形态变成多角形，类似于上皮细胞， 接触抑制消失,有向三维空间生长的趋势，易形成堆积，转化灶 进行克隆分离和纯化后,继续扩大培养，即可形成稳定的传代细 胞系，供进一步研究和应用。
1.新生儿中的淋巴细胞
• 对特异性免疫的有顺序出现有许多解释：
①对每个抗原受体的编码基因有顺序的表达 ②B细胞或辅助性T细胞群体的未成熟 ③抗原呈递细胞（如巨噬细胞）需进一步成熟
• 新生儿的缺陷很可能是在Th细胞群体方面
31
2.新生儿中的抗体
32
补充话题
• 来自霍德华休斯医学院，加州理工学院，新加坡国立大学等处的 研究人员利用电子断层扫描方法观测新生儿Fc受体（FcRn）的转 胞吞过程，在细胞内细胞器中识别出了单个的FcRn配体，进一步 了解了新生儿接受母亲抗体的过程。这一研究结果公布在9月23日 的《Nature》杂志上。
9
2.基质细胞（Stromal cells ）
•细胞因子必不可少 •黏附分子可能也起重 要作用
10
3.细胞因子的作用（The role of cytokines ）
细胞因子（G章）
干细胞与基质细 胞一起与M-CSF 或G-CSF相互作 用，分别导致单 核细胞与粒细胞 的发育。
11
不同的细胞因子对HSC的更新和它们分化成功能上不同的成熟的血细胞类型 是重要的
19
Overview/Outline
重组活化基因的表达
Th cell
20
E3 B细胞在骨髓中产生
21
总揽
• 骨髓作为一级淋巴器官的两种主要功能
a 产生大量的B细胞，每个带有独特的抗原受体（多样性的形
成）
b 消除带有与自身分子有高亲和力的抗原受体的B细胞（阴性
选择：中枢耐受性）
• 探讨 B细胞是否只有阴性选择？？
• (3)单阳性期：双阳性期T细胞在胸腺中经历了二次选择过程，分 化为CD4+T和CD8+T细胞，即单阳性T细胞。
在T细胞的分化、成熟中，MHC分子起了极其重要的作用，实验证
实，用单克隆抗体封阻MHCI类分子或Ⅱ类分子，则无法产生成熟
的CD8T细胞和(或)CD4T细胞。
17
3.胸腺中T细胞的选择
阳性选择的生物学意义在于：赋 予成熟的T细胞具有识别、结合 MHC的能力，使T细胞在识别抗原 时显示MHC约束性 (MHC restriction)。这是成熟T 细胞的一个重要生物学特性。
• FcRn有着独特的免疫学功能：人胎盘合胞体滋养层细胞高
表达FcRn，可介导母体血中IgG进入胎儿血循环；通过肠上皮的 FcRn，可将母体初乳中IgG转运到新生儿血循环。
33
补充话题
胚胎组织的免疫系统发育尚不充分，对外界刺激反应较慢，如果将 胚胎组织注射到受外伤的成年人体内，可有效防止伤口疤痕的形成 。成年人血小板中的一种生长因子可加快伤口愈合，研制具有抑制 这种生长因子作用的药物，在伤口出现12小时内，将该药物敷于伤 口部位，伤口愈合后亦无疤痕。
•早期胚胎生命期 间，在卵黄囊及其 后在胎肝、脾和骨 髓；出生后，骨髓 含有HSC。
•从HSC分化的细胞 谱系由HSC的微环 境决定，并且需要 与基质细胞接触以 及与特定的细胞因 子相互作用。
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2.基质细胞（Stromal cells ）
• 包括上皮细胞和巨噬细胞，是干细胞分化成特定谱系 的细胞所必需的。
• 新生儿Fc受体（Neonatal Fc receptor, FcRn）是负责上皮细胞 主动转运免疫球蛋白IgG的受体。IgG是初乳中含量最丰富的免疫 球蛋白成分，哺乳动物新生儿的免疫力主要依赖于从母体获得IgG ，而母源IgG向乳汁中的分泌以及被新生儿摄取均需要穿越上皮屏 障，这一过程就是FcRn的胞转作用。
28
6.B细胞成熟过程中的阴性和阳性选择
• 与T细胞一样，B细胞在分化成熟过程中也须经历选择。不同的是，B 细胞先在骨髓中进行阴性选择，成熟后在外周再进行阳性 选择。
• 前B细胞在骨髓中分化为未成熟B细胞后，表面表达mlgM，此时能识别 自身抗原的B克隆以其BCR(mlgM)与骨髓中出现的自身抗原发生相互作 用，产生负信号，诱使未成熟B细胞发生细胞凋亡。
• 造血干细胞（ Stem cell ，SC）是指骨髓中的干细胞，它具有自我 更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞，最终生成各种血细胞 成分，包括红细胞、白细胞和血小板，它们也可以分化成各种其 他细胞。
• 造血干细胞包括三级分化水平，即多能干细胞（pleuripotent stem cell），定向干细胞（Committed stem cell）及成熟的子代细 胞。
生的同样的结构区。（参见H3 ）
直接进入外周
16
2.T细胞的分化成熟
• T细胞的分化成熟过程分为双阴性、双阳性和单阳性三个时期。
• (1)双阴性期：T细胞既不表达CD4分子，也不表达CD8分子，称为 双阴性T细胞。双阴性期的T细胞不表达TCR和CD3分子，不能识别 抗原也不具有任何功能。
• (2)双阳性期：随着在胸腺内的分化成熟，双阴性T细胞首先表达 TCR的p链(p链基因首先重排)，尔后表达TCR的。T细胞首先表达 CD8分子，CD8分子的出现促进CD4分子的表达，CD4分子和CD8分子 同时表达形成双阳性T细胞。双阳性T细胞仍不能识别抗原也不具 有任何功能。实验证实，CD4或CD8基因敲除的动物，无法产生成 熟的CD4－和(或)CD8-的T细胞。
25
3.免疫球蛋白种类多样性的发育
刚成熟的B细胞
胎儿循环中和 在出生时产生 和发现的第一 个抗体是IgM 抗体，出生后 继之为IgG和 IgA抗体
26
4.B细胞亚群
• B细胞也是一异质性群体，显示不同的功能和表面标志。CD5表达 与否，将B细胞分为B1和B2两个亚群。
• B1细胞为CD5+B细胞，主要识别非蛋白质抗原，属于固有类淋巴细 胞；B2即通常指的B细胞，为CD5-B细胞，主要识别蛋白质抗原。
24
3.免疫球蛋白种类多样性的发育
• 1．前B细胞 在分化早期，Ig的重链--bt链的V区基因首先开始重排 ，胞质中出现u链，但还不能合成完整的Ig分子，不表达BCR，也不 具有任何功能。
• 2．未成熟B细胞 mlgM是B细胞分化成熟中首先出现的BCR，也是未成 熟B细胞的表面标志。此时未成熟B细胞还处于一种对抗原的“易感 ”状态，如受抗原刺激，非但不能活化、增殖，产生特异性免疫应 答，反而会引起未成熟B细胞发生细胞凋亡而导致克隆流产。
Contents
E1 血细胞的生成—血细胞的发育 E2 T细胞在胸腺中产生 E3 B细胞在骨髓中产生 E4 新生儿的免疫
1
几种先天免疫细胞
2
Development of the immune system
3
Development of the Immune System
4
造血干细胞与骨衬细胞
• 其生物学意义类似于T细胞的阴性选择，引发自身反应性B细胞克隆清 除，产生自身耐受。随后，在外周，成熟的B细胞受抗原刺激后，免 疫球蛋白基因可发生体细胞高频突变，再加上抗原的选择，保留表达 高亲和力BCR的细胞克隆。此现象称为亲和力成熟，有学者也称此为B 细胞的阳性选择
29
E4 新生儿的免疫
30
12
E2 T细胞在胸腺中产生
13
总揽
胸腺作为一级淋巴器官的主要功能：
a 产生足够数量不同的T细胞（多样性的产生） b 进行选择，与自身MHC分子结合较弱的T细胞经选择存活下来
（阳性选择），而消除那些与同样的自身MHC分子结合太强或不结 合的T细胞（阴性选择）[H和M将详述]
• 每天在胸腺中产生的大部分胸腺细胞因细胞凋亡而死亡，只有不
• 造血干细胞的两个重要特征是，可分化成所有类型的血细胞和高 度的自我更新或自我复制能力。
• 骨衬细胞 (lining cell)：当成骨细胞完成了成骨功能后，其形状由
立方体变成扁平并覆盖在静止的骨表面上，因而称为骨衬细胞。
5
E1 血细胞的生成—血细胞的发育
6
1.共同的干细胞 (A common stem cell)
阴性选择的生物学意义在于：清除 自身反应性T细胞克隆。这是成熟T 细胞的又一重要生物学特性，称中 枢耐受，是机体免疫系统不致于和 自身组织和自身抗原起反应的一个 保护性机制。
18
4.阳性和阴性选择
• T细胞在胸腺中的选择过程，取决于其TCR的识别能力， 但最终决定T细胞命运的则在于TCR和相应配体(MHC分 子、自身抗原肽)的亲和力（参见H3和M2 ）
22
1.抗原受体多样性的产生
图E3.1 B细胞发育过程
23
2.B细胞在骨髓中的分化成熟
经历了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、转录表达等过程，最 终出现特有的表面标志—B细胞抗原受体[BCR，也称膜表面免疫球 蛋白(mlg) ]
B细胞的分化过程主要可分为前B细胞、未成熟B细胞、成熟B细胞、活 化B细胞和浆细胞五个阶段。
足5%存活下来。
骨髓
胸腺
14
二次选择
辅助T细胞 细胞毒性T细胞
15
1.T细胞多样性的产生
T细胞仅有一种按其抗原受体编码的特异性。每个均带有对不同 抗原特异的受休，均是由多胚系基因的基因重排而产生。 T细胞受体由两条多肽链，α和β，或γ和δ组成。 每条链都是免疫球蛋白超家族的成员，并因而有由链内二硫键产
关于上述两种医疗措施的表述，最准确的是（ ）。 A.其共同作用是使伤口对外界刺激反应较慢 B.其共同作用是使伤口改变自然愈合的状态 C.其共同作用是使伤口处血凝速度明显降低 D.其共同作用是使伤口的愈合过程相对缓慢
34TBiblioteka E END35