中西医结合疗法治疗初治继发性肺结核病的临床疗效及安全性评价

中西医结合疗法治疗初治继发性肺结核病的临床疗效及安全性评价
目的评价中西医结合疗法治疗初治继发性肺结核的临床疗效及安全性。

方法临床选择1404例符合西医初治继发性肺结核和中医肺痨（肺阴亏虚、气阴两虚、阴虚火旺证候）诊断标准的患者，进行随机、对照、单盲、多中心临床试验。

试验组口服西药+中药，对照组单纯口服西药，疗程6个月。

观察2组不良反应发生率和临床症状改善情况，评价其临床疗效及安全性。

结果试验组可减少治疗中因药物引起的肝损伤及其他不良反应，不良反应发生率组间比较差异有统计学意义（P＜0.001）。

肺阴虚证治疗2、4、6个月后，阴虚火旺证治疗6个月后，气阴两虚证治疗4、6个月后症状总积分组间比较差异有统计学意义（P＜0.001）。

中医证候疗效组间比较差异有统计学意义（P＜0.001）。

安全性评价分层分析组间比较差异有统计学意义（P＜0.001）。

结论采用中西医结合方法治疗初治继发性肺结核可减少单纯西药治疗引起的不良反应，减轻临床症状，提高临床疗效和安全性。

Abstract：Objective To observe the effect of integrated therapy of Chinese medicine and chemical drugs on adverse reaction and curative effect of initial treatment of secondary pulmonary tuberculosis. Methods Totally 1404 patients with secondary pulmonary tuberculosis and TCM lung consumption diagnostic criteria （syndrome of lung yin deficiency，qi-yin deficiency，yin-deficiency caused excessive fire）were chosen for single blind，randomized，controlled，multicenter clinical trials. Trial group was given 2HRZE/4HR， 1 time/day with Chinese medicine 2 or 3 times/day，and control group was given 2HRZE/4HR only for six months. The adverse reactions and clinical symptoms were observed to evaluate clinical efficacy and safety. Results In terms of reducing liver damage and other adverse reactions，the ratio of trial group had statistical difference with that of control group （P＜0.001）. In symptom scores of lung yin deficiency syndrome treated for 2，4，6 months，yin-deficiency caused excessive fire syndrome treated for 6 months，qi-yin deficiency syndrome treated for 4，6 months，the differences between the two groups were significant （P＜0.001）. TCM syndrome curative effect between the two groups was statistical different （P＜0.001）. Safety evaluation result between the two groups was statistical different by tratified analysis （P＜0.001）. Conclusion Integrated therapy of Chinese medicine and chemical drugs can improve the symptoms and reduce adverse reactions caused by chemical drugs. It can enhance the curative effect and safety.
Key words：integrated therapy of Chinese medicine and chemical drugs；initial treatment of pulmonary tuberculosis；therapeutic effect；safety中医学认为，肺痨（肺结核）是由体质虚弱、气血不足，感染痨虫，侵蚀肺脏所致，具有较强的传染性。

近年我国将此病归为
三大传染病之一，且基本采用西药治疗方法。

随着发病人群的不断扩大，由二联用药发展到四联用药。

然而，西药的不良反应使多数患者不能按规定用药，
造成间断用药或停止用药，临床治愈患者较少。

根据国家“十一五”科技重大专项的要求，我们采用中西医结合的治疗方法，对1404例患有初治继发性肺结核病患者进行临床疗效及安全性观察。

现报道如下。

1 资料与方法
1.1 研究对象
2009年5月-2010年10月，在全国14家医院（吉林省中医药科学院、成都中医药大学附属医院、长春市传染病医院、四川大学华西医院、成都市结核病防治院、中国人民解放军第309医院、上海中医药大学附属曙光医院曹路分院、深圳市第三人民医院、浙江省中西医结合医院、西安市结核病胸部肿瘤医院、浙江省丽水市中医院、绍兴市第六人民医院、台州市立医院、吉林省结核病医院）门诊入选西医确诊为初治继发性肺结核病、中医肺痨（肺阴亏虚、气阴两虚、阴虚火旺）患者1404例。

每中心分配108例，试验组54例，对照组54例，脱落率控制在20%以内。

全分析集（FAS）1402例，符合方案集（PPS）1188例，安全数据集（SS）1402例。

研究方案经有关单位伦理委员会审查通过，并获患者知情同意。

试验组：年龄18～65岁，平均FAS集（33.47±13.05）岁、PPS集（33.34±12.78）岁；男性FAS集485例（69.19%）、PPS集411例（68.27%），女性FAS集216例（30.81%）、PPS集191例（31.73%）；病程0.5～72个月，平均FAS集（50.56±60.52）月、PPS集（51.14±62.46）月。

对照组：年龄18～65岁，平均FAS集（34.08±13.42）岁、PPS集（33.81±13.17）岁；男性FAS集473例（67.48%）、PPS集394例（67.24%），女性FAS集228例（32.52%）、PPS集192例（32.76%）；病程0.5～72个月，平均FAS集（46.25±56.55）月、PPS集（44.89±50.40）月。

2组年龄、性别、病程基线资料比较：年龄FAS集秩和检验0.759，P=0.448；PPS 集秩和检验0.477，P=0.634。

性别FAS集χ2=0.475，P=0.491；PPS集χ2=0.146，P=0.702。

病程FAS集秩和检验2.161，P=0.031；PPS集秩和检验-2.567，P=0.010。

除病程外差异均无统计学意义，说明2组病例一般情况接近，具有可比性。

1.2 病例选择标准
1.2.1 西医诊断标准参照《中国结核病防治规划实施工作指南》[1]制定的初治继发性肺结核诊断标准。

1.2.2 中医证候诊断标准参照《内科常见病诊疗指南中医病证部分》[2]、《中国现代百名中医临床家丛书》[3]、《中医临床诊疗术语证候部分》[4]制定。

1.2.2.1 肺阴虚证主症：干咳、盗汗、手足心热；次症：痰中带血丝或血点、胸部隐隐作痛、口燥咽干、咳声短促、咯少量黏痰、颧红、皮肤干灼；舌脉：舌红少津、脉细或细数。

1.2.2.2 阴虚火旺证主症：呛咳气急、午后潮热、盗汗；次症：时时咯血色
鲜红、骨蒸、五心烦热、形体消瘦、颧红、口渴、心烦、失眠、胸胁掣痛、痰少质黏或痰黄稠量多、口燥咽干；舌脉：舌红而干、苔薄黄或兼见剥苔、脉细数。

1.2.2.3 气阴两虚证主症：气短声低、午后潮热、自汗与盗汗并见；次症：咳痰清稀或痰中夹血血色淡红、咳嗽无力、畏风怕冷、神疲乏力、颧红、纳呆、面色?白；舌脉：舌光淡边有齿痕、脉细弱而数。

以上主症必备，次症兼具2项以上，结合舌象、脉象即可诊断。

1.2.3 纳入标准①符合西医初治继发性肺结核诊断标准（涂阴∶涂阳=1∶1）；②符合肺痨肺阴亏虚、气阴两虚、阴虚火旺证辨证标准；③胸片证实肺内有活动性结核病变；④年龄18～65岁；⑤肝、肾功能正常，空腹血糖<6.0 mmol/L；
⑥了解参加本课题的意义及临床试验中可能出现的不良反应，同意参加试验并签署知情同意书。

1.2.4 排除标准①不符合上述纳入标准者；②过敏体质或对方案中任何一种药有过敏史者；③合并肝、肾、代谢、自身免疫性疾病，内分泌、血液、神经系统疾病，恶性肿瘤、长期服用免疫抑制剂等患者；④妊娠或哺乳期妇女、精神病患者；⑤慢性纤维空洞性改变者；⑥正在进行标准化疗方案规律用药疗程大于1个月者；⑦同时参加其他临床研究者。

1.3 研究方法
采用随机、对照、单盲、多中心临床试验方法。

随机化方案设计和实施由中国中医科学院临床医学研究所临床评价中心负责，采用分层区组随机化设计方法，随机化使用中央随机系统，通过网络申请随机号码，实现随机分配。

1.3.1 治疗方法对照组：采用西药治疗方案，给予口服2HRZE/4HR（沈阳红旗制药有限公司生产。

H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇），1次/d。

试验组：采用中西医结合方案，即中药+西药治疗。

①肺阴亏虚：服用滋阴润肺免煎颗粒（广东一方制药有限公司生产，批号Q0910005）10 g/次，2次/d；2HRZE/4HR，1次/d。

②气阴两虚：服用肺泰胶囊（安徽天康药业有限公司，国药准字Z20040134）
2.5 g/次，3次/d；2HRZE/4HR，1次/d。

③阴虚火旺：服用双百口服液（吉林一正药业集团有限公司，国药准字B20020363）20 mL/次，3次/d；2HRZE/4HR，1次/d。

疗程均为6个月。

1.
3.2 疗效性指标监测①有效性指标：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、气促等局部症状和潮热、盗汗、发热、食欲不振、倦怠乏力等全身症状，治疗前及治疗后第2、4、6月各记录1次。

②一般项目（体温、脉搏、血压、呼吸、体质量）：治疗前及治疗后第2、4、6月各记录1次。

③痰菌涂片：治疗前及治疗后每月各查1次，每次3份标本，分别为即时痰、夜间痰、清晨痰，采用痰直接涂片检查法。

④结核菌培养加菌型鉴定：用药前对入组患者痰标本用罗氏培养方法进行结核菌培养，培养阳性者进行菌型鉴定。

⑤DR胸部正位片：治疗前及治疗后1、2、5、6个月各检查1次。

1.3.3 安全性指标监测①血、尿常规及尿酸、肝功能、肾功能、空腹血糖于治疗前及治疗后每月检查1次。

②心电图、乙肝两对半治疗前检查1次。

③红细
胞沉降率于治疗前、治疗结束各检查1次。

④观察可能出现的不良反应，包括症状、体征、实验室检查等方面的不良反应，分析其原因并作出判断。

1.3.4 中医症状计分标准各中医证候的各项主症和次症分别计分[2]。

主症按无、轻、中、重分别计0、2、4、6分，次症按无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。

1.3.5 评价标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]。

①中医证候评价。

改善率=（治疗前总积分-治疗后总积分）÷治疗前总积分×100%。

治愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候改善率≥90%。

显效：临床症状、体征明显改善，证候改善率70%～89%。

有效：临床症状、体征均有好转，证候改善率30%～69%。

无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候改善率不足30%。

②不良反应评价。

轻度：有症状出现，但能很好耐受，不需对症处理及停药；中度：症状影响正常生活，患者难以耐受，需要停药或对症处理；重度：症状严重，危及患者生命，致死或致残，需立即停药或紧急处理。

③安全性评价。

1级：安全，无任何不良反应，安全性指标检查无异常。

2级：比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续给药。

3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。

4级：因严重不良反应终止试验。

1.4 统计学方法
采用分层区组随机化设计方法，用SAS9.1.3统计软件完成。

采用成组t检验/秩和检验、卡方检验/Fisher进行组间比较，均采用双侧检验。

P≤0.05表示差异有统计学意义。

2 结果
2.1 不同证型肺结核患者中医症状总积分比较（见表1～表6）
表1 肺阴虚证肺结核患者不同治疗时点2组中医症状总积分比较（分）
项目FAS PPS
试验组对照组试验组对照组
治疗前
例数/脱落例数340/84 355/82 293/80 298/80
均值（标准差）16.59（5.27）16.63（5.17）16.61（5.29）16.87（5.32）
中位数 16.00 16.00 16.00 16.00
最大值/最小值8.00/32.00 8.00/33.00 8.00/32.00 8.00/33.00
治疗后2月
例数/脱落例数307/117 341/96 293/80 326/52
均值（标准差）8.43（5.26）10.11（5.75）8.37（5.29）10.11（5.76）
中位数 8.00 9.00 8.00 9.00
最大值/最小值0.00/27.00 0.00/25.00 0.00/27.00 0.00/25.00
治疗后4月
例数/脱落例数331/93 349/88 326/47 345/33
均值（标准差） 5.42（3.91）7.21（4.70） 5.41（3.92）7.21（4.71）
中位数 5.00 7.00 5.00 7.00
最大值/最小值0.00/15.00 0.00/22.00 0.00/15.00 0.00/22.00
治疗后6月
例数/脱落例数330/94 349/88 327/46 346/32
均值（标准差） 1.06（1.94） 1.85（3.21） 1.06（1.95） 1.86（3.23）
中位数 0.00 1.00 0.00 1.00
最大值/最小值0.00/13.00 0.00/22.00 0.00/13.00 0.00/22.00
表2 肺阴虚证肺结核患者不同治疗时点中医症状总积分检验（秩和检验）
时间FAS PPS
统计量 P值统计量P值
治疗前 -0.367 0.714 -0.762 0.446
治疗后2月-3.805 <0.001 -3.840 <0.001
治疗后4月-4.807 <0.001 -4.782 <0.001
治疗后6月-3.312 <0.001 -3.327 <0.001
表3 阴虚火旺证肺结核患者不同治疗时点2组中医症状总积分比较（分）
项目FAS PPS
试验组对照组试验组对照组
治疗前
例数/脱落例数189/22 193/15 162/21 164/14
均值（标准差）21.94（7.45）20.45（6.29）21.98（7.75）20.26（6.46）
中位数 21.00 20.00 21.00 19.50
最大值/最小值9.00/47.00 8.00/43.00 9.00/47.00 8.00/43.00治疗后2月
例数/脱落例数161/50 151/57 153/30 141/37
均值（标准差）12.04（7.14）11.85（6.76）11.99（7.15）11.82（6.83）
中位数 11.00 11.00 11.00 11.00
最大值/最小值0.00/33.00 0.00/31.00 0.00/33.00 0.00/31.00
治疗后4月
例数/脱落例数123/88 125/83 120/63 122/56
均值（标准差）7.33（5.08）7.92（5.23）7.27（5.09）7.88（5.25）
中位数 7.00 8.00 7.00 8.00
最大值/最小值0.00/22.00 0.00/28.00 0.00/22.00 0.00/28.00
治疗后6月
例数/脱落例数117/94 121/87 117/66 120/58
均值（标准差） 1.73（3.41） 4.10（5.22） 1.73（3.41） 4.08（5.24）
中位数 1.00 2.00 1.00 2.00
最大值/最小值0.00/22.00 0.00/23.00 0.00/22.00 0.00/23.00
表4 阴虚火旺证肺结核患者不同治疗时点中医症状总积分检验
时间检验方法FAS PPS
统计量 P值统计量P值
治疗前秩和检验 1.681 0.093 1.773 0.076
治疗后2月秩和检验-0.200 0.841 -0.216 0.829
治疗后4月t检验-0.908 0.365 -0.918 0.360
治疗后6月秩和检验-3.846 <0.001 -3.769 <0.001
表5 气阴两虚证肺结核患者不同治疗时点2组中医症状总积分比较（分）
项目FAS PPS
试验组对照组试验组对照组
治疗前
例数/脱落例数172/38 153/24 147/38 124/24
均值（标准差）20.24（5.56）19.63（4.50）20.37（5.62）19.61（4.58）
中位数 19.50 19.00 19.00 19.00
最大值/最小值8.00/36.00 8.00/32.00 8.00/36.00 8.00/31.00
治疗后2月
例数/脱落例数148/62 113/64 142/43 107/41
均值（标准差）11.32（6.23）11.62（6.08）11.30（6.29）11.53（6.13）
中位数 11.00 11.00 11.00 11.00
最大值/最小值0.00/30.00 0.00/25.00 0.00/30.00 0.00/25.00
治疗后4月
例数/脱落例数141/69 109/68 138/47 107/41
均值（标准差） 6.77（5.14）8.65（5.97） 6.70（5.16）8.64（5.91）
中位数 7.00 8.00 7.00 8.00
最大值/最小值0.00/24.00 0.00/22.00 0.00/24.00 0.00/22.00
续表5
项目FAS PPS
试验组对照组试验组对照组
治疗后6月
例数/脱落例数137/73 109/68 137/48 108/40
均值（标准差） 1.46（2.94） 2.78（4.48） 1.46（2.94） 2.81（4.49）
中位数 1.00 1.00 1.00 1.00
最大值/最小值0.00/28.00 0.00/21.00 0.00/28.00 0.00/21.00
表6 气阴两虚证肺结核患者不同治疗时点中医症状总积分检验
时间检验方法FAS PPS
统计量 P值统计量P值
治疗前秩和检验-0.812 0.417 -0.820 0.412
治疗后2月秩和检验-0.383 0.702 -0.297 0.766
治疗后4月t检验-2.668 0.008 -2.737 0.007
治疗后6月秩和检验 2.097 0.036 2.187 0.029
2.2 不同证型肺结核患者中医证候疗效比较（见表7、表8）
表7 不同证型肺结核患者中医证候疗效2组比较[例（%）]
项目FAS PPS
试验组对照组试验组对照组
肺阴虚证
例数/脱落例数294/46 300/54 291/0 297/0
治愈271（92.17）226（75.33）268（92.10）224（75.42）显效15（5.10）42（14.00）15（ 5.15）41（13.80）
有效4（ 1.36）23（7.67）4（ 1.37）23（7.74）
无效4（ 1.36）9（ 3.00）4（ 1.37）9（ 3.03）阴虚火旺证
例数/脱落例数163/26 167/28 162/0 166/0
治愈144（88.34）101（60.48）143（88.27）101（60.84）显效9（ 5.52）28（16.77）9（ 5.56）27（16.27）
有效6（ 3.68）18（10.78）6（ 3.70）18（10.84）
无效4（ 2.45）20（11.98）4（ 2.47）20（12.05）
气阴两虚证
例数/脱落例数147/25 124/28 146/1 123/0
治愈131（89.12）81（65.32）130（89.04）80（65.04）显效11（7.48）28（22.58）11（7.53）28（22.76）
有效4（ 2.72）9（7.26）4（ 2.74）9（7.32）
无效1（0.68）6（ 4.84）1（0.68）6（ 4.88）
表8 不同证型肺结核患者中医证候疗效评价比较（秩和检验）
证型FAS PPS
统计量 P值统计量P值
肺阴虚证-5.523 <0.001 -5.479 <0.001
阴虚火旺证-5.787 <0.001 -5.700 <0.001
气阴两虚证 4.723 <0.001 4.739 <0.001
2.3 安全性评价
2组安全性评价经秩和检验，统计量为9.653，差异有统计学意义（P＜0.001）。

见表9。

2.4 2组不良事件发生情况比较
试验过程中，出现胃肠道不良反应、肝功能异常、轻度肝损伤、中度肝损伤、重度肝损伤、血常规异常、高尿酸血症、上呼吸道感染、皮疹、白细胞减少、泌尿系感染等不良事件，2组比较（SS集），χ2=140.329，P＜0.001，见表10。

2组共有8例受试者因不良事件退出试验。

详见表11～表15。

表9 2组肺结核患者FAS集安全性评价及比较[例（%）]
组别例数/脱落例数1级2级3级4级
试验组 605/ 96 383（63.41）136（22.52）85（14.07）1（0.17）
对照组 591/110 222（37.50）169（28.55）200（33.78）0
表10 2组肺结核患者不良事件发生情况比较[例（%）]
组别例数无有
试验组 701 523（74.60）178（25.39）
对照组 701 318（45.36）383（54.63）
表11 不良事件2组比较[例（%）]
项目试验组对照组
例数例次发生率（%）例数例次发生率（%）
全部不良事件178 226 25.36 383 554 54.56
相关不良事件160 197 22.79 356 516 50.71
导致脱落的不良事件14 100 2.00 20 119 2.85
注：“相关”指与研究药物关系为“肯定有关”、“可能有关”无法判定表12 不良事件严重程度2组比较[例（%）]
项目试验组对照组
例数/退出例数174/4 379/4
轻度141（81.0）298（78.2）
中度29（16.7）79（20.7）
重度4（ 2.3）4（ 1.0）
统计量（秩和检验）-0.675
P值0.500
表13 ALT不良反应2组比较[例（%）]
项目试验组（701例）对照组（701例）
正常684（97.57）666（95.01）
异常17（2.42）35（ 4.99）
统计量（秩和检验） 2.546
P值0.011
表14 AST不良反应2组比较[例（%）]
项目试验组（701例）对照组（701例）
正常689（98.29）668（95.29）
异常12（1.71）33（ 4.70）
统计量（秩和检验） 3.188
P值0.001
表15 2组其他不良事件发生情况比较[例（%）]
组别例数白细胞减少胃肠道反应
正常异常正常异常
试验组 701 675（96.3）26（3.7）670（95.6）31（ 4.4）
对照组 701 651（92.9）50（7.0）544（77.6）157（22.4）χ2值7.937 97.524
P值0.005 0.001
（下转第12页）。