盐酸丙哌维林原料与制剂的研制演示文稿
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酸缺乏，白细胞减少，所以其拮抗剂用于缓解急性白血病。主要有甲氨喋呤(Methotrexate)。
O COOH
OH 45
9 10
N
N
N
H
N
COOH
H
H2N N N
18
Folic acid，叶酸
NH2 45
9 10
N
N
N
O COOH
N
COOH
H
H2N
NN 18
Methotrexate，甲氨喋呤
不可拟的和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，从而影响附酶F生成。
O
H2N P N OH toxic Cl
CHO
Cl
N
Cl
H
cancer cell non-enzyme
环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化亚砜或三氯氧磷氯化，再与3-丙醇胺缩合，水化得产品。
1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在脂肪氮芥的生物转化过
N
N
N
N H
6-M ercaptopurine
巯 嘌 呤 (6-M ercaptopurine),6-M P
肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基化合物发生分解，生成硫嘌 呤, 而发挥药效，毒性低。
SH
N
N
SSO3Na
N
N
N
N H
N
N H
Tisupurine
6-Mercaptopurine 磺硫嘌呤钠(Tisupurine)
二溴甘露醇（mitobronitol，DBM），二溴卫矛醇（mitolactol，DBD）等。 脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol，DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能通过血脑屏 障。
2. 金属铂络合物(Platinum Complexes) 主要是铂络合物类。这类药物进入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该化合物与DNA的两个
1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现毒性较小的氮芥可以作为药物。分子结构可以分为载体和
药效团两部分。
Cl
S Cl
载体部分 R
CH2CH2Cl N
烷基化部分
Ch2CH2Cl
载体部分用以改善药物在体内的吸收、分布和提高药物的稳定性，对药物选择性， 活性，降低副作用关系很大。
普通氮芥，选择性差，毒性大。考虑做成甾体药物或插入天然产物分子，如氨基酸，尿嘧啶，激 素(肿瘤细胞存在甾体激素受体)等。所以氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多 肽氮芥和杂环氮芥等。
脂肪氮芥的作用机理：为SN2亲核取代反应，DNA等是亲核试剂，烷化剂的α-碳是亲核中 心。反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。由于N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强， 但选择性也差。
HOOC NH
O
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
Fo rm ylm elp ha la n氮 甲
我国又首创其甲酰化物，又名氮甲，在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红色。
此外，环磷酰胺(Cyclophospha-mide)，在N处接一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿瘤组织中， 磷酰胺酶的活性高于正常组织，可被分解成去甲氮芥，选择性好，毒性小，系前体药物。
O O
P NH
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
Cyclophosphamide
O
O P
N
CH2CH2Cl N H
CH2CH2Cl
Isosfamide
它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。
环磷酰胺的代谢: 因正常组织酶参与代谢解毒，导致其较高的选择性。借助于正常组织酶促反应去毒
第三节. 抗肿瘤抗生素（略） 作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。
第二节. 抗代谢药物 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的生存
和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细胞代谢生长快，理论上讲不影响正 常细胞，但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜有一定毒性。
3.1 嘧啶类(Pyrimidine Antagonists) 首先是尿嘧啶的拮抗物(因掺入较快)，以氟原子代替氢原子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又问
鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构，进而丧失复制能力。
反式铂络合物无生物活性。 代表药物：
顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和卵巢癌有效。 卡铂(Carboplatin)等，腹腔给药。
H3N
Cl Pt
H 3N
Cl
顺 铂 (Cisplatin)
H 3N
OH Pt
H3N
OH
active
O
H3N Pt O
H3N
O
O
卡 铂 (Carboplatin)
SAR（略）: a. 中性络合物比离子型络合物具有更高的活性； b. (环)伯胺取代氨，可以增加治疗指数； c. 双齿配体代替单齿配体后，难以异构化，活性增加
d. 取代配体要有足够快的水解速 度，但也要兼顾药物的稳定性。
e. 中心离子通常采用dsp2(四边形), d2sp3(八面体)杂化形式。
H2N N 2位
鸟嘌呤
N H
腺嘌呤
OH
1
N
N
N
N H
次黄嘌呤
OH
1
N
N
2位
HO
N
N H
黄嘌呤
硫嘌呤(6-Mercaptopurine), 耐药，起效慢，溶解度不好。受合成胰岛素启发，亚 硫酸钠可以使-S-S-断裂形成-S-SO3-而合成了磺硫嘌呤钠(Tisupurine),增加了药物的水 溶性。
SH
巯嘌呤(6-Mercaptopurine),6-MP
生成的R-S-SO3Na可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解。释放出6-MP。
HS
1
N
N
H2N 2位
N
N H
巯 鸟嘌呤
3.3 叶酸类(Folic acid Antagonists) 叶酸为核酸生物合成的重要代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，用于抗贫血。叶
瘤。但本品出现骨髓抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核 中心与DNA烷基化。
O
Cl
Cl
N
N H
ON
Carm ustine
卡莫司汀
O
Cl
N
N H
ON
R=Cyclohexyl, Lomustine
O
Cl
N
N H
ON
司莫司汀
合成：
NH2 H2N +
O
HO 1
CHCH2 Cl RN
quick
Ch2CH2Cl
Cl-
R N+
slow
CH2CH2Cl X-
CHCH2 Cl RN
CH2CH2X
Байду номын сангаас
quick Cl-
R N+
slow
X-
CH2CH2X
CH2CH2X RN
CH2CH2X
芳香氮芥的作用机理：氮原子的碱性减弱，导致第一步反应速度变慢，为SN1亲 核取代反应，反应速度取决于亲核试剂的浓度。
O
S OO
OO S
O
Busulfan, Myleran,
白消安，马利兰
O S
O O
S
OO S O
O
OH NH2
O
HS
OH
NH2
HO
O SO
O
SH
OH
NH2
O
OH O
使S原子双烷基化，生成环状硫化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯酸，进而分解成 3-羟基四氢噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。
白消安在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃。口服效果好， 对慢性白血病效果较好。
程中是通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团。
S NP N
N
O
NP N N
Thio-TEPA
Tepa
赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰氨基（为降低反应性）。赛替哌用于多种肿瘤，副 作用小。可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选药物。代谢成替哌后起作用。
1.4 亚硝基脲类 具有β-氯乙基亚硝基脲，代表药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血脑屏障，用于脑肿
作用而实现。
liver
O
O
O
CH2CH2Cl enzym e
O
C H 2C H 2C l
PN
PN
HO
NH
CH2CH2Cl Norm al O NH
C H 2C H 2C l
O
O O
CH2CH2Cl enzyme
HO
O
CH2CH2Cl
PN
PN
O
NH2
CH2CH2Cl Norm al
O NH2
Cl
CH2CH2Cl
RHN
N
NO
HO
O
HO
OH
R=H, 阿 糖 胞 苷 (Cytarabine)
3.2 嘌呤类(Purine Antagonists) 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体。嘌呤类主
要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。干扰代谢。
6位
OH
NH2
1
N
N
N N
N N H
作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能毒性大。
作用：大多数是通过和DNA上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA链内，链间相联或交联，或者DNA与 蛋白质交联而抑制DNA合成，阻止细胞分裂。
烷化剂的种类： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类等。
50年代 烷化剂和抗代谢物； 60-70年代 抗生素， 生物碱，金属络合物 80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联，干扰DNA合成或转录。所以又叫生物烷化剂(Bioalkylating
agents)。它除对DNA外，对酶系统及糖代谢也有影响。导致细胞因复制受阻而死亡。
CHCH2 Cl slow Ar N
CH2CH2Cl Cl-
CH2CH2+ Ar N
CH2CH2Cl
quick
CH2CH2 Cl
Ar N
X-
CH2CH2X
slow Cl-
CH2CH2+ Ar N
CH2CH2X
quick
CH2CH2X
Ar N
X-
CH2CH2X
发展：最早应用于临床的叫氮芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱性水溶液中水解失活 （P208）。只对淋巴瘤有效，不能口服。结构修饰的方向是减少N原子上的电子云密度，降低 活性来提高其选择性，减少毒性。
世了一些衍生物，如卡莫氟(Carmofur)。是5-FU的前体药物。
O
HN
F
ON H
5 -F lu o ro u ra c il
O
HN
F
ON
ON H
卡 莫 氟 (C arm ofur)
嘧啶的拮抗物成为胸腺嘧啶合成酶的抑制剂
胞嘧啶(Cytosine)衍生物有：盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖的部分发生改变，以阿拉伯 糖代替正常的核糖或去氧核糖。本品口服吸收差，通常静注连续给药。此外，还有环胞苷 (Cyclocytidine), 氮杂胞苷(Azacitidine)等。
还有一种卤代多元醇类。必需在机体内脱HX，转化成活性很强的环氧化物之后再 起作用，可以想象，其作用相对比较柔和。
C H 2B r OH OH
HO HO
C H 2B r
D ib ro m o m a nn itol
CH2Br HO
OH OH
HO CH2Br
CH2 O
OH OH
O CH2
Dibrom odulcilol
CH2CH2Cl
HOOC 3
N CH2CH2Cl
Chlorambucil 苯丁酸氮芥
在芳酸侧链上可引入天然载体，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期提高肿瘤部位的浓度和 亲和性。开发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美法仑，溶肉瘤素)。
HOOC NH2
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
Melphalan美法仑
盐酸丙哌维林原料与 制剂的研制演示文稿
抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有手术，放疗和化疗。
全世界癌症总人数约超过600万。我国，每年新增120万，死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺癌等。
目前对肿瘤的病因和发病机制尚未完全阐明，也无特效药物，但上述三种方法联合使用，有 些肿瘤可以治愈。
H2N
DMF heated
1
SOCl2
NaNO2 HCl
H N
O O
氨基乙醇与脲反应，生成α-恶唑烷酮，用氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化。
1.3 甲磺酸酯类和卤代多元醇类 在有机合成的烷化反应中发现，甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白消安（busulfan）具有4
个次甲基，是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，可使DNA中的N交联，也可与蛋白质 或氨基酸的-SH反应。
CH2CH2Cl Me N
CH2CH2Cl
双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙撑亚胺离子。
O CH2CH2Cl Me N
CH2CH2Cl
Mechlorethamine Hydrochloride Mechlorethaminoxide,氧氮芥
氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
另一种修饰法是对R进行变换。 R与N上的电子形成共轭，减弱N的碱性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与苯相差3个碳为好，因此开发了苯丁酸氮芥，对淋巴细胞白 血病，卵巢癌有疗效。
O COOH
OH 45
9 10
N
N
N
H
N
COOH
H
H2N N N
18
Folic acid，叶酸
NH2 45
9 10
N
N
N
O COOH
N
COOH
H
H2N
NN 18
Methotrexate，甲氨喋呤
不可拟的和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，从而影响附酶F生成。
O
H2N P N OH toxic Cl
CHO
Cl
N
Cl
H
cancer cell non-enzyme
环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化亚砜或三氯氧磷氯化，再与3-丙醇胺缩合，水化得产品。
1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在脂肪氮芥的生物转化过
N
N
N
N H
6-M ercaptopurine
巯 嘌 呤 (6-M ercaptopurine),6-M P
肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基化合物发生分解，生成硫嘌 呤, 而发挥药效，毒性低。
SH
N
N
SSO3Na
N
N
N
N H
N
N H
Tisupurine
6-Mercaptopurine 磺硫嘌呤钠(Tisupurine)
二溴甘露醇（mitobronitol，DBM），二溴卫矛醇（mitolactol，DBD）等。 脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol，DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能通过血脑屏 障。
2. 金属铂络合物(Platinum Complexes) 主要是铂络合物类。这类药物进入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该化合物与DNA的两个
1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现毒性较小的氮芥可以作为药物。分子结构可以分为载体和
药效团两部分。
Cl
S Cl
载体部分 R
CH2CH2Cl N
烷基化部分
Ch2CH2Cl
载体部分用以改善药物在体内的吸收、分布和提高药物的稳定性，对药物选择性， 活性，降低副作用关系很大。
普通氮芥，选择性差，毒性大。考虑做成甾体药物或插入天然产物分子，如氨基酸，尿嘧啶，激 素(肿瘤细胞存在甾体激素受体)等。所以氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮芥，氨基酸氮芥，多 肽氮芥和杂环氮芥等。
脂肪氮芥的作用机理：为SN2亲核取代反应，DNA等是亲核试剂，烷化剂的α-碳是亲核中 心。反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。由于N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强， 但选择性也差。
HOOC NH
O
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
Fo rm ylm elp ha la n氮 甲
我国又首创其甲酰化物，又名氮甲，在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红色。
此外，环磷酰胺(Cyclophospha-mide)，在N处接一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿瘤组织中， 磷酰胺酶的活性高于正常组织，可被分解成去甲氮芥，选择性好，毒性小，系前体药物。
O O
P NH
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
Cyclophosphamide
O
O P
N
CH2CH2Cl N H
CH2CH2Cl
Isosfamide
它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。
环磷酰胺的代谢: 因正常组织酶参与代谢解毒，导致其较高的选择性。借助于正常组织酶促反应去毒
第三节. 抗肿瘤抗生素（略） 作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。
第二节. 抗代谢药物 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的生存
和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细胞代谢生长快，理论上讲不影响正 常细胞，但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜有一定毒性。
3.1 嘧啶类(Pyrimidine Antagonists) 首先是尿嘧啶的拮抗物(因掺入较快)，以氟原子代替氢原子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又问
鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构，进而丧失复制能力。
反式铂络合物无生物活性。 代表药物：
顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和卵巢癌有效。 卡铂(Carboplatin)等，腹腔给药。
H3N
Cl Pt
H 3N
Cl
顺 铂 (Cisplatin)
H 3N
OH Pt
H3N
OH
active
O
H3N Pt O
H3N
O
O
卡 铂 (Carboplatin)
SAR（略）: a. 中性络合物比离子型络合物具有更高的活性； b. (环)伯胺取代氨，可以增加治疗指数； c. 双齿配体代替单齿配体后，难以异构化，活性增加
d. 取代配体要有足够快的水解速 度，但也要兼顾药物的稳定性。
e. 中心离子通常采用dsp2(四边形), d2sp3(八面体)杂化形式。
H2N N 2位
鸟嘌呤
N H
腺嘌呤
OH
1
N
N
N
N H
次黄嘌呤
OH
1
N
N
2位
HO
N
N H
黄嘌呤
硫嘌呤(6-Mercaptopurine), 耐药，起效慢，溶解度不好。受合成胰岛素启发，亚 硫酸钠可以使-S-S-断裂形成-S-SO3-而合成了磺硫嘌呤钠(Tisupurine),增加了药物的水 溶性。
SH
巯嘌呤(6-Mercaptopurine),6-MP
生成的R-S-SO3Na可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解。释放出6-MP。
HS
1
N
N
H2N 2位
N
N H
巯 鸟嘌呤
3.3 叶酸类(Folic acid Antagonists) 叶酸为核酸生物合成的重要代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，用于抗贫血。叶
瘤。但本品出现骨髓抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核 中心与DNA烷基化。
O
Cl
Cl
N
N H
ON
Carm ustine
卡莫司汀
O
Cl
N
N H
ON
R=Cyclohexyl, Lomustine
O
Cl
N
N H
ON
司莫司汀
合成：
NH2 H2N +
O
HO 1
CHCH2 Cl RN
quick
Ch2CH2Cl
Cl-
R N+
slow
CH2CH2Cl X-
CHCH2 Cl RN
CH2CH2X
Байду номын сангаас
quick Cl-
R N+
slow
X-
CH2CH2X
CH2CH2X RN
CH2CH2X
芳香氮芥的作用机理：氮原子的碱性减弱，导致第一步反应速度变慢，为SN1亲 核取代反应，反应速度取决于亲核试剂的浓度。
O
S OO
OO S
O
Busulfan, Myleran,
白消安，马利兰
O S
O O
S
OO S O
O
OH NH2
O
HS
OH
NH2
HO
O SO
O
SH
OH
NH2
O
OH O
使S原子双烷基化，生成环状硫化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯酸，进而分解成 3-羟基四氢噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。
白消安在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃。口服效果好， 对慢性白血病效果较好。
程中是通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团。
S NP N
N
O
NP N N
Thio-TEPA
Tepa
赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰氨基（为降低反应性）。赛替哌用于多种肿瘤，副 作用小。可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选药物。代谢成替哌后起作用。
1.4 亚硝基脲类 具有β-氯乙基亚硝基脲，代表药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血脑屏障，用于脑肿
作用而实现。
liver
O
O
O
CH2CH2Cl enzym e
O
C H 2C H 2C l
PN
PN
HO
NH
CH2CH2Cl Norm al O NH
C H 2C H 2C l
O
O O
CH2CH2Cl enzyme
HO
O
CH2CH2Cl
PN
PN
O
NH2
CH2CH2Cl Norm al
O NH2
Cl
CH2CH2Cl
RHN
N
NO
HO
O
HO
OH
R=H, 阿 糖 胞 苷 (Cytarabine)
3.2 嘌呤类(Purine Antagonists) 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体。嘌呤类主
要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。干扰代谢。
6位
OH
NH2
1
N
N
N N
N N H
作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能毒性大。
作用：大多数是通过和DNA上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA链内，链间相联或交联，或者DNA与 蛋白质交联而抑制DNA合成，阻止细胞分裂。
烷化剂的种类： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类等。
50年代 烷化剂和抗代谢物； 60-70年代 抗生素， 生物碱，金属络合物 80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联，干扰DNA合成或转录。所以又叫生物烷化剂(Bioalkylating
agents)。它除对DNA外，对酶系统及糖代谢也有影响。导致细胞因复制受阻而死亡。
CHCH2 Cl slow Ar N
CH2CH2Cl Cl-
CH2CH2+ Ar N
CH2CH2Cl
quick
CH2CH2 Cl
Ar N
X-
CH2CH2X
slow Cl-
CH2CH2+ Ar N
CH2CH2X
quick
CH2CH2X
Ar N
X-
CH2CH2X
发展：最早应用于临床的叫氮芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱性水溶液中水解失活 （P208）。只对淋巴瘤有效，不能口服。结构修饰的方向是减少N原子上的电子云密度，降低 活性来提高其选择性，减少毒性。
世了一些衍生物，如卡莫氟(Carmofur)。是5-FU的前体药物。
O
HN
F
ON H
5 -F lu o ro u ra c il
O
HN
F
ON
ON H
卡 莫 氟 (C arm ofur)
嘧啶的拮抗物成为胸腺嘧啶合成酶的抑制剂
胞嘧啶(Cytosine)衍生物有：盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖的部分发生改变，以阿拉伯 糖代替正常的核糖或去氧核糖。本品口服吸收差，通常静注连续给药。此外，还有环胞苷 (Cyclocytidine), 氮杂胞苷(Azacitidine)等。
还有一种卤代多元醇类。必需在机体内脱HX，转化成活性很强的环氧化物之后再 起作用，可以想象，其作用相对比较柔和。
C H 2B r OH OH
HO HO
C H 2B r
D ib ro m o m a nn itol
CH2Br HO
OH OH
HO CH2Br
CH2 O
OH OH
O CH2
Dibrom odulcilol
CH2CH2Cl
HOOC 3
N CH2CH2Cl
Chlorambucil 苯丁酸氮芥
在芳酸侧链上可引入天然载体，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期提高肿瘤部位的浓度和 亲和性。开发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美法仑，溶肉瘤素)。
HOOC NH2
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
Melphalan美法仑
盐酸丙哌维林原料与 制剂的研制演示文稿
抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有手术，放疗和化疗。
全世界癌症总人数约超过600万。我国，每年新增120万，死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺癌等。
目前对肿瘤的病因和发病机制尚未完全阐明，也无特效药物，但上述三种方法联合使用，有 些肿瘤可以治愈。
H2N
DMF heated
1
SOCl2
NaNO2 HCl
H N
O O
氨基乙醇与脲反应，生成α-恶唑烷酮，用氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化。
1.3 甲磺酸酯类和卤代多元醇类 在有机合成的烷化反应中发现，甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白消安（busulfan）具有4
个次甲基，是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，可使DNA中的N交联，也可与蛋白质 或氨基酸的-SH反应。
CH2CH2Cl Me N
CH2CH2Cl
双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙撑亚胺离子。
O CH2CH2Cl Me N
CH2CH2Cl
Mechlorethamine Hydrochloride Mechlorethaminoxide,氧氮芥
氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
另一种修饰法是对R进行变换。 R与N上的电子形成共轭，减弱N的碱性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与苯相差3个碳为好，因此开发了苯丁酸氮芥，对淋巴细胞白 血病，卵巢癌有疗效。