一种头孢呋辛酯片及其制备方法[发明专利]

(10)申请公布号 CN 103006604 A
(43)申请公布日 2013.04.03C N 103006604 A
*CN103006604A*
(21)申请号 201310016276.4
(22)申请日 2013.01.16
A61K 9/20(2006.01)
A61K 31/546(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
(71)申请人南京正宽医药科技有限公司
地址211200 江苏省南京市溧水县经济开发
区团山东路1号
(72)发明人
不公告发明人
(54)发明名称
一种头孢呋辛酯片及其制备方法
(57)摘要
本发明公开了一种头孢呋辛酯片，由含头孢
呋辛酯的载药小丸与填充剂、润滑剂混合直接压
片而成；所述的载药小丸按如下方法制备而得：
称取头孢呋辛酯和崩解剂溶解或分散于丙酮，将
形成的溶液或混悬液在流化床中喷雾到乳糖小丸
上包衣并干燥得载药小丸。

本发明将头孢呋辛酯
原料包衣在乳糖小丸外层，将药物均匀分布在小
丸表面，大大提高了药物的比表面积，可以将原料
迅速释放，从而提高了药物溶出度和生物利用度。

(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书5页 附图2页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页
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1.一种头孢呋辛酯片，其特征在于：由含头孢呋辛酯的载药小丸与填充剂、润滑剂混合直接压片而成；所述的载药小丸按如下方法制备而得：称取头孢呋辛酯和崩解剂溶解或分散于丙酮，将形成的溶液或混悬液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药小丸。

2.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯片，其特征在于：头孢呋辛酯、崩解剂及乳糖小丸的重量比为1：0.07-0.12：1-5。

3.根据权利要求2所述的头孢呋辛酯片，其特征在于：头孢呋辛酯、崩解剂及乳糖小丸的重量比为1：0.08-0.10：1.5-2。

4.根据权利要求1-3任一项所述的头孢呋辛酯片，其特征在于：所述的填充剂选自如下的一种或多种：甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉。

5.根据权利要求1-3任一项所述的头孢呋辛酯片，其特征在于：所述的崩解剂选自如下的一种或几种：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠。

6.根据权利要求1-3任一项所述的头孢呋辛酯片，其特征在于：所述的润滑剂选自如下的一种或几种：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。

7.一种根据权利要求1所述头孢呋辛酯片的制备方法，其特征在于包含如下步骤：将头孢呋辛酯和崩解剂溶解或分散于丙酮，将形成的溶液或混悬液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药小丸；将所得载药小丸与填充剂、润滑剂混合均匀，直接压片而成。

权 利 要 求 书CN 103006604 A
一种头孢呋辛酯片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种能在体内外快速溶出的头孢呋辛酯片及其制备方法。

背景技术
[0002] 头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)是半合成的第二代头孢菌素，抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性菌均有较强的抗菌活性。

头孢呋辛酯片的活性成份为头孢呋辛，其口服经胃肠道吸收进入体内，在酯酶作用下迅速水解为头孢呋辛，通过与一个或多个青霉素结合蛋白(PBPs)相结合，抑制细菌分裂细胞的细胞壁合成，从而发挥抗菌作用。

头孢呋辛酯是亲酯性药物，在湿、热环境中不稳定，且味苦，水溶性差，难于吸收，生物利用度低，溶出速率是药物吸收的限制因素。

[0003] 为了提高头孢呋辛酯片的溶出速率，现有技术报道了大量的处方和工艺研究试验和技术。

CN101874791A公开了一种提高头孢呋辛酯片，它以头孢呋辛酯为有效活性成分，以微晶纤维素为填充剂，羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮两者合用为崩解剂，碳酸钙为稳定剂，硬脂酸镁为润滑剂，白炭黑为助流剂，十二烷基硫酸钠为助溶剂，聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂，采用湿法制粒进行制备，其中溶出度为90％(15min)以上、95％(45min)以上。

该技术采用的崩解剂及表面活性及较多，生产成本较高，同时湿法制粒过程中容易出现原料药变色及有关物质增加的风险。

CN101606914A公开了一种适用于直接粉末压片的头孢呋辛酯片，该片剂主要是通过增加辅料的流动性，达到该制剂的粉末直接压片效果，但是要求的辅料的堆密度大，流动性好，其中崩解剂的堆密度大于0.35g/cm3，填充剂的堆密度大于0.38g/cm3，这个对辅料要求太高，增加了辅料成本，同时本品需要在10min内才能分散完毕，未能达到药典中片剂要求。

CN101703448A公开了一种头孢呋辛酯片的直接压片工艺，由头孢呋辛酯、硬脂酸、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和十二烷基硫酸钠过40目筛，然后于混合桶中混合30分钟,混合后的粉料用高速旋转压片机直接压片而成。

该工艺制备的头孢呋辛酯分散片的溶出度在15分钟时低于65%。

[0004] 当前，我国的片剂生产仍以普通制粒压片法最为广泛，全粉末直接压片法应用较少。

全粉末直接压片法不同于普通制粒压片法，其要求用于压片的物料都是粉末状的细粉，物料可压性和流动性的好坏，将决定最终产品的质量。

由于大多数药物粉末的流动性和可压性都不能满足全粉末直接压片的工艺技术要求，而且大多数生产企业的压片机没有良好的饲粉装置、除尘装置和预压装置，难以保证全粉末直接压片过程的顺利进行，因此全粉末直接压片法的工业化生产应用受到许多限制。

与普通制粒压片法相比，全粉末直接压片法具有明显的技术优势和成本优势。

首先，全粉末直接压片法避免了加热和水分对片剂和工艺的影响。

在实际生产中，经常会遇到某些化学性质不稳定的药物，如易水解的酯类、酰胺类药物，易氧化的酚羟基类药物、维生素C等，这些药物在普通湿法制粒压片法中往往会发生水解反应，或在颗粒干燥过程中受热被破坏，或由于工艺复杂造成药物见光分解等。

对于这些问题，全粉末直接压片法可以解决。

全粉末直接压片法无需制粒，无需干燥，从而可
有效地保护药物的质量稳定性，避免其因为湿法制粒造成的各种不稳定因素，从而保证产品的质量。

同时，全粉末直接压片法的生产工艺简单，缩短生产周期，提高生产效率，节能省时，从而可以降低产品的生产成本。

[0005] 综上所述，通过研究开发一种溶出快、稳定性高、成本低的全粉末直接压片法制备的头孢呋辛酯片，这显得尤为必要。

发明内容
[0006] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对全粉末直接压片法制备头孢呋辛酯片的处方和工艺进行研究，提供一种溶出快、稳定性高、成本低的头孢呋辛酯片及其制备方法。

[0007] 为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：[0008] 一种头孢呋辛酯片，由含头孢呋辛酯的载药小丸与填充剂、润滑剂混合直接压片而成；所述的载药小丸按如下方法制备而得：称取头孢呋辛酯和崩解剂溶解或分散于丙酮，将形成的溶液或混悬液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药小丸。

[0009] 优选地，所述的头孢呋辛酯片，其中头孢呋辛酯、崩解剂及乳糖小丸的重量比为1：0.07-0.12：1-5。

[0010] 进一步优选地，所述的头孢呋辛酯片，其中头孢呋辛酯、崩解剂及乳糖小丸的重量比为1：0.08-0.10：1.5-2。

[0011] 所述的填充剂选自如下的一种或多种：甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉。

[0012] 所述的崩解剂选自如下的一种或几种：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠。

[0013] 所述的润滑剂选自如下的一种或几种：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。

[0014] 一种根据上述头孢呋辛酯片的制备方法，包含如下步骤：将头孢呋辛酯和崩解剂溶解或分散于丙酮，将形成的溶液或混悬液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药小丸；将所得载药小丸与填充剂、润滑剂混合均匀，直接压片而成。

[0015] 优选地，所述头孢呋辛酯片的制备方法，其中通过研磨控制步骤（1）所述混悬液中的粒子粒度为D80＜25微米。

[0016] 这里所说的术语“D80”是指所述混悬液中粒径小于25微米的颗粒占80%。

[0017] 与现有技术相比，本发明将头孢呋辛酯原料包衣在乳糖小丸外层，将药物均匀分布在小丸表面，大大提高了药物的比表面积，可以将原料迅速释放，从而提高了药物溶出度和生物利用度。

通过试验研究发现，本发明制备的头孢呋辛酯片按照《中国药典》2010年版头孢呋辛酯片项下方法进行检测溶出度，15分钟药物溶出度大于98%，在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下进行加速试验，放置6个月后非常稳定，显著优于现有技术。

另外，本发明的头孢呋辛酯片剂制备过程比较简单，操作方便，生产成本低，适合工业化大生产。

附图说明
[0018] 图1为实施例1制备的头孢呋辛酯片的累积溶出率曲线图。

[0019] 图2为实施例2制备的头孢呋辛酯片的累积溶出率曲线图。

[0020] 图3为实施例3制备的头孢呋辛酯片的累积溶出率曲线图。

[0021] 图4为对比实施例制备的头孢呋辛酯片的累积溶出率曲线图。

具体实施方式
[0022] 以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

[0023] 实施例1
[0024]
[0025] 制备工艺：
[0026] （1）将头孢呋辛酯溶解于1升丙酮中，加入交联聚维酮，搅拌，球磨机研磨，控制混悬液粒径D80＜25微米，将形成的混悬液在在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣得载药小丸。

[0027] （2）将步骤（1）所得载药小丸与甘露醇和硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得头孢呋辛酯片。

头孢呋辛酯片的溶出度按照《中国药典》2010年版头孢呋辛酯片项下方法进行检测，计算累积溶出百分率，以时间t为横坐标，平均累积溶出百分率为纵坐标作图，结果见图1（加速试验前）。

检测结果显示，本实例制备的头孢呋辛酯片15分钟的溶出度达到99.5％，含量为99.8％，分散均匀度在1分钟均已分散完毕。

在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下进行加速试验，放置6个月，15分钟的溶出度为98.3％，含量为99.4％，分散均匀度1分钟30秒均已分散完毕。

[0028] 实施例2
[0029]
[0030] 制备工艺：
[0031] （1）将头孢呋辛酯溶解于1升丙酮中，加入交联聚维酮，搅拌，球磨机研磨，控制混悬液粒径D80＜25微米，将形成的混悬液在在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣得载药小丸。

[0032] （2）将步骤（1）所得载药小丸与预胶化淀粉和硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得
头孢呋辛酯片。

头孢呋辛酯片的溶出度按照《中国药典》2010年版头孢呋辛酯片项下方法进行检测，计算累积溶出百分率，以时间t为横坐标，平均累积溶出百分率为纵坐标作图，结果见图2（加速试验前）。

检测结果显示，本实例制备的头孢呋辛酯片15分钟的溶出度达到98.6％，含量为99.9％，分散均匀度在1分钟均已分散完毕。

在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下进行加速试验，放置6个月，15分钟的溶出度为98.1％，含量为99.2％，分散均匀度1分钟30秒均已分散完毕。

[0033] 实施例3
[0034]
[0035] 制备工艺：
[0036] （1）将头孢呋辛酯溶解于1升丙酮中，加入交联羧甲基纤维素钠，搅拌，球磨机研磨，控制混悬液粒径D80＜25微米，将形成的混悬液在在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣得载药小丸。

[0037] （2）将步骤（1）所得载药小丸和预胶化淀粉、硬脂酸镁混合均匀，直接压片，即得头孢呋辛酯片。

头孢呋辛酯片的溶出度按照《中国药典》2010年版头孢呋辛酯片项下方法进行检测，计算累积溶出百分率，以时间t为横坐标，平均累积溶出百分率为纵坐标作图，结果见图3（加速试验前）。

检测结果显示，本实例制备的头孢呋辛酯片15分钟的溶出度达到99.4％，含量为99.7％，分散均匀度在1分钟均已分散完毕。

在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下进行加速试验，放置6个月，15分钟的溶出度为98.6％，含量为99.5％，分散均匀度1分钟30秒均已分散完毕。

[0038] 对比实施例
[0039] 以头孢呋辛酯规格为125mg计,生产1000片分散片的原料和辅料组成为: [0040]
[0041] 制备工艺：
[0042] 称取上述处方量的原料和辅料，过40目筛,然后于混合桶中混合30分钟,混合后的粉料用高速旋转压片机直接压片。

头孢呋辛酯片的溶出度按照《中国药典》2010年版头孢呋辛酯片项下方法进行检测，计算累积溶出百分率，以时间t为横坐标，平均累积溶出
百分率为纵坐标作图，结果见图4（加速试验前）。

检测结果显示，本实例制备的头孢呋辛酯片15分钟的溶出度达到62.9％，含量为99.6％，分散均匀度在2分钟均不能分散完毕。

在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下进行加速试验，放置6个月，15分钟的溶出度为54.3％，含量为99.2％。

图1
图2
图3
图4。